Back to chapter

9.10:

Регулируемая деградация белка

JoVE Core
Molecular Biology
A subscription to JoVE is required to view this content.  Sign in or start your free trial.
JoVE Core Molecular Biology
Regulated Protein Degradation

Languages

Share

Клетки должны регулировать уровни внутриклеточных белков согласно изменениям в их состоянии, таким, как стимуляция со стороны окружающей среды или другие метаболические изменения в развитии. Это регулирование или контроль концентрации белка внутри клетка зависит от темпов обобщения, их деградации. В эукариотах внутриклеточная деградация белков в основном опосредована системой убиквитин-протеасомы.Эта система обслуживает две основных функции внутри клеток, контроль качества неправильно ссвёрнутых или поврежденных белков и контроль над уровнями важных клеточных белков. Специфика протеасомы или деградации в клетке регулируется различными механизмами. У эукариотических клеток есть класс белков, лигазы E3, главный каталитический нейтрализатор убиквитин-лигазы.Каждый из этих уникальные молекул E3 может убиквитировать только определенный целевой белок при активации. Каждый белок E3-лигаза может быть активирован только через определенный сигнал, такой, как фосфорилирование, аллостерический переход из-за связывания лиганда, или добавление белковых подъединиц. Это регулирует убиквитинирование целевого белка, приводя к его деградации протеасомой.Например, APC, или комплекс промотор анафазы, является мультисубъединицей лигазы E3, отвечающей за деградацию важных регуляторов цикла клетки. Однако она активируется только в определенные моменты времени во время клеточного цикла за счет добавления суб-активатора. Эти субъединицы в играют важную роль избирательном связывании APC со своими целевыми белками.Или, изменение конформации в целевых белках после фосфорилирования конкретного сайта, или диссоциации белковой субъединицы, или расслоение пептидной связи может дезавуировать обычно скрытый сигнал деградации. Этот сигнал затем можно будет распознать при помощи убиквитин-лигазы, что ведёт к убиквитинированию белка. Например, цициклиновые белки содержат внутренний сигнал о деградации, который может быть распознан только APC.Однако этот сигнал виден только когда циклин киназа фосфорилирует определенный участок в белке циклина. Это приводит к конформационным изменениям в белке, который дезавуирует его сигнал деградации, ведущий к его полиубиквитинированию и деградации в протеасоме.

9.10:

Регулируемая деградация белка

Жизненно важно регулировать активность ферментативных, а также неферментативных белков внутри клетки. Это может быть достигнуто либо путем создания баланса между скоростью их синтеза и разложения, либо путем регулирования свойственной белку активности. Оба эти механизма регуляции играют важную роль в нормальном функционировании клеток.

Распад белка играет в клетках две важные роли. Он помогает защитить клетки от неправильно свернутых или поврежденных белков до того, как они приведут к болезненному состоянию. Он также помогает контролировать уровни в остальном здоровых белков, которые выполняют лишь кратковременную функцию в определенных условиях внутри клетки.

Одним из основных путей деградации белков, активных в эукариотических клетках, является убиквитин-протеасомный путь. Однако даже этот путь жестко регулируется, чтобы допустить деградацию только конкретных белков-мишеней при определенных условиях. Двумя наиболее распространенными регуляторными механизмами являются жесткий контроль активности убиквитинлигазы E3 и демаскировка сигналов деградации в целевых белках.

У людей примерно 600 или более генов убиквитинлигазы E3, каждый из которых может опосредовать убиквитинирование своих собственных белков-мишеней. Однако активность лигазы E3 регулируется с помощью различных механизмов действия, таких как фосфорилирование или связывание лиганда. Точно так же демаскировка сигналов деградации во внутриклеточных белках контролируется несколькими различными механизмами, такими как фосфорилирование, расщепление пептидной связи или диссоциация белковых субъединиц. Только когда лигазы E3 распознают эти обычно скрытые сигналы деградации, целевой белок может быть убиквитинирован и расщеплен протеасомой.

Suggested Reading

  1. Regulated Protein Degradation. Trends in Biochemical Sciences. Vol 30, Issue 6, 283-286, 2005.
  2. Protein Degradation and the Pathologic Basis of Disease. The American Journal of Pathology. Vol 189, Issue 1, 2019, 94-103