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9.10:

Régulation de la dégradation des protéines

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Molecular Biology
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Regulated Protein Degradation

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Cells need to regulate their levels of intracellular proteins according to the alterations in their state, such as environmental stimuli, or other metabolic or developmental changes.  This regulation or control of protein concentrations inside a cell depends on their rate of synthesis as well as their degradation.  In eukaryotes, intracellular protein degradation is mostly mediated by the ubiquitin-proteasome system. This system serves two primary functions inside the cells – the quality control of misfolded or damaged proteins, and the control of the levels of important cellular proteins.  The specificity of the proteasomal degradation in the cell is regulated through various mechanisms.  Eukaryotic cells have a class of proteins called E3 ligases – the main catalytic unit of ubiquitin ligase. Each of these unique E3 molecules can ubiquitinate only a specific target protein upon activation.  Each E3 protein ligase can also only be activated through a specific signal such as phosphorylation, allosteric transition due to ligand binding, or protein subunit addition. This regulates the ubiquitination of the target protein leading to its degradation by the proteasome.  For example, APC, or anaphase-promoting complex, is a multi-subunit E3 ligase responsible for the degradation of important cell cycle regulators. However, it is only activated at specific time points during the cell cycle by the addition of co-activator subunits. These subunits play an important role in the selective binding of the APC to its target proteins.  Alternatively, a conformational change in the target protein itself upon phosphorylation of a specific site, or dissociation of a protein subunit, or cleavage of a peptide bond, can unmask a normally hidden degradation signal. This signal can then be recognized by a ubiquitin ligase, resulting in the protein’s ubiquitination.  For example, cyclin proteins contain an internal degradation signal which can only be recognized by APC. However, this signal is only exposed when a cyclin kinase phosphorylates a specific site in the cyclin protein. This brings about a conformational change in the protein that unmasks its degradation signal – leading to its polyubiquitinylation, and degradation in the proteasome.

9.10:

Régulation de la dégradation des protéines

Il est essentiel de réguler l’activité des protéines enzymatiques et non enzymatiques à l’intérieur de la cellule. Cela peut être réalisé soit en créant un équilibre entre leur taux de synthèse et de dégradation, soit en régulant l’activité intrinsèque de la protéine. Les deux ces mécanismes de régulation jouent un rôle essentiel dans le fonctionnement normal des cellules.

La dégradation des protéines joue deux rôles importants dans les cellules. Il aide à protéger les cellules contre les protéines mal repliées ou endommagées avant qu’elles ne conduisent à un état pathologique. Il aide également à contrôler les niveaux de protéines par ailleurs saines, qui n’ont qu’une fonction de courte durée à l’intérieur de la cellule dans certaines conditions.

L’une des principales voies de dégradation des protéines actives dans les cellules eucaryotes est la voie ubiquitine-protéasome. Cependant, même cette voie est étroitement régulée pour ne permettre la dégradation de protéines cibles spécifiques que dans certaines conditions. Deux des mécanismes de régulation les plus courants sont le contrôle strict de l’activité de l’ubiquitine ligase E3 et le démasquage des signaux de dégradation dans les protéines cibles.

Les humains possèdent environ 600 gènes d’ubiquitine ligase E3 ou plus, chacun pouvant médier ses propres protéines cibles' ubiquitination. Cependant, l’activité de la ligase E3 est régulée via différents mécanismes d’action tels que la phosphorylation ou la liaison de ligand. De même, le démasquage des signaux de dégradation dans les protéines intracellulaires est contrôlé par plusieurs mécanismes différents tels que la phosphorylation, le clivage des liaisons peptidiques ou la dissociation des sous-unités protéiques. Ce n’est que lorsque les ligases E3 reconnaissent ces signaux de dégradation normalement cachés que la protéine cible peut être ubiquitinée et dégradée par le protéasome.

Suggested Reading

  1. Regulated Protein Degradation. Trends in Biochemical Sciences. Vol 30, Issue 6, 283-286, 2005.
  2. Protein Degradation and the Pathologic Basis of Disease. The American Journal of Pathology. Vol 189, Issue 1, 2019, 94-103