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10.2:

Regulação da Expressão Ocorre em Múltiplas Etapas

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Molecular Biology
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Regulation of Expression Occurs at Multiple Steps

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As células podem regular precisamente a expressão gênica em cada passo, do DNA até a proteína. Esta regulação ocorre durante a transcrição, durante o processamento do RNA, localização, e degradação, e durante e após a tradução. A regulação transcricional é mediada por proteínas que ligam às sequências regulatórias no DNA.Estes fatores da transcrição são uma das maneiras mais comuns para controlar a expressão do gene e podem iniciar a transcrição ou evitá-la. A transcrição gera um pré-mRNA que deve ser processado para mRNA maduro através de vários processos regulados. A junção de mRNA, que remove as regiões não codificadoras no mRNA precursor e une as codificadoras, controla a expressão genómica através de padrões de emenda diferenciais e proteínas de ligação de RNA.A adição de um poli(A)cauda e uma tampa 5-prime para produzir o mRNA maduro também é controlada. Em seguida, o mRNA deve associar-se a proteínas de ligação RNA para formar um complexo conhecido como partícula ribonucleica. Este processo é altamente regulado, e somente um mRNA que existe em uma partícula ribonucleica pode ser transportado do núcleo ao citoplasma para ser traduzido.O controle translacional é outro ponto crucial para a regulação da expressão gênica. A regulação pode ser específica, onde um único ou um subconjunto de mRNAs estão envolvidos, ou geral, onde a maioria das transcrições do mRNA são afetadas. Na regulação específica, a inibição da tradução é controlada através das interações com elementos de transmutação tais como proteínas e certos tipos de RNA, incluindo microRNAs e RNAs de interferência curta.Na regulação geral, as várias proteínas envolvidas na máquina de tradução são ativados ou inibidos, o que afeta todas as transcrições. Finalmente, as modificações pós-translacionais tais como a fosforilação podem ativar ou desativar proteínas enquanto outros como a ubiquitinação, podem conduzir a sua degradação.

10.2:

Regulação da Expressão Ocorre em Múltiplas Etapas

A expressão genética pode ser regulada em quase todos os passos entre o gene e a proteína. A transcrição é a etapa que é mais comumente regulada. Isto envolve a ligação de proteínas a sequências de regulação curtas no DNA. Esta associação pode promover ou inibir a transcrição de um gene associado à respectiva sequência.

A transcrição resulta na formação de um precursor (pré-mRNA) que consiste em exões e intrões, que precisam de processamento adicional antes de serem traduzidos para uma proteína. Isto acontece através do splicing de mRNA, que envolve a remoção de regiões não codificantes e a junção das codificantes. O processamento de mRNA também pode ser usado como um mecanismo de regulação através da variação nos padrões de splicing, como saltar certos exões, splicing alternativo, e inclusão de intrões. 

A adição de uma cauda poli-A na extremidade 3’ e de uma 5’-cap para produzir o mRNA maduro também são pontos de regulação durante o processamento do RNA. A regulação ocorre através da variação no sinal de poliadenilação, que determina onde a cauda poli-A será adicionada no mRNA.  Em alguns casos, mais de um sinal poli-A está presente na extremidade 3’, o que irá alterar o comprimento da região 3’ não traduzida, mas o produto proteico final será o mesmo. No entanto, a estabilidade e o potencial de tradução das variantes de mRNA podem diferir, o que pode alterar a quantidade de proteína produzida. Em outros casos, um sinal poli-A adicional está presente em intrões ou exões dentro da sequência do gene, o que pode levar a variações nos locais de splicing para poliadenilação e resultar em proteínas diferentes a partir da mesma cadeia de pré-mRNA. A adição da 5’-cap, que é composta por guanosina metilada, é regulada por dois mecanismos.  Um envolve a regulação das metiltransferases que adicionam o grupo metilo à guanosina, e o outro é através da regulação das vias de sinalização celular que levam à metilação.

Em seguida, o mRNA maduro precisa ser transportado do núcleo para o citoplasma através de complexos de poros nucleares (NPCs) para ser traduzido. Isto é regulado pelo mRNA formando um complexo, conhecido como ribonucleopartícula, com proteínas de ligação ao RNA. Os NPCs só permitem que mRNAs que estejam no complexo passem para o citoplasma. Uma vez que um mRNA entra no citoplasma para ser traduzido, ele pode ser tratado individualmente ou como parte de um grupo através de regulações específicas, ou pode ser submetido a uma regulação comum com todos os outros mRNAs no citoplasma. Na regulação específica, elementos de ação trans particulares, como proteínas e diferentes tipos de RNAs, regulam a transcrição. Na regulação geral, as proteínas envolvidas na maquinaria de tradução são ativadas ou inibidas, o que por sua vez afecta a tradução de todos os transcriptos. O mecanismo de regulação traducional mais comum é a modificação do factor de iniciação da tradução.

A expressão genética também pode ser regulada através de modificações pós-traducionais, onde uma modificação reversível catalisada por enzimas pode alterar a função de uma proteína. Uma modificação pós-traducional comum é a fosforilação, que é realizada por enzimas conhecidas como quinases. A desfosforilação de proteínas, por outro lado, é realizada por proteínas conhecidas como fosfatases. A fosforilação de uma proteína pode resultar na sua ativação ou desativação e alterar a sua função.

Suggested Reading

  1. Alberts et al., 6th edition; page 372
  2. Lodish H, Berk A, Zipursky SL, et al. Molecular Cell Biology. 4th edition. New York: W. H. Freeman; 2000. Section 11.3, Regulation of mRNA Processing.
  3. Valencia-Sanchez, M. A., Liu, J., Hannon, G. J., & Parker, R. (2006). Control of translation and mRNA degradation by miRNAs and siRNAs. Genes & development, 20(5), 515-524.
  4. Lei, E. P., & Silver, P. A. (2002). Protein and RNA export from the nucleus. Developmental cell, 2(3), 261-272.
  5. Hershey, John W B et al. “Principles of translational control: an overview.” Cold Spring Harbor perspectives in biology vol. 4,12 a011528. 1 Dec. 2012, doi:10.1101/cshperspect.a011528