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10.8:

Co-ativadores e Co-repressores

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Molecular Biology
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Co-activators and Co-repressors

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Transcription is regulated by activators and repressors, proteins that bind to DNA. In eukaryotes, these regulatory proteins often need additional proteins, called co-regulators, to function properly. These co-regulators bind to activator or repressor complexes; however, they do not recognize cis-regulatory sequences, as they cannot bind directly to DNA.  A transcriptional regulator binds to a cis-regulatory sequence before the co-regulator associates; regulators and co-regulators often cannot form stable complexes unless the regulator is bound to DNA. In certain cases, RNA molecules also serve as scaffolds to hold all the proteins in a complex together. Some of these co-regulators are enzymes that can regulate gene expression, such as histone acetyltransferases and deacetylases. Acetyltransferases are co-activators that transfer an acetyl group to the histone leading to the loosening up of the DNA and promoting transcription. Deacetylases are co-repressors that remove acetyl groups resulting in the tight packing of DNA around the histones and preventing transcription. For example, the co-regulator SMRT associates with the thyroid hormone receptor at the positive hormone response element and acts as a co-repressor to inhibit basal transcription. When a hormone binds to the receptor, the SMRT dissociates, and a co-activator binds to activate transcription.  However, when bound to the same receptor on a negative hormone response element, SMRT activates transcription in the absence of the hormone. Thereby acting as a co-activator. 

10.8:

Co-ativadores e Co-repressores

A transcrição genética é regulada pela ação sinérgica de várias proteínas que formam um complexo em um local de regulação de genes. Isto é observado em eucariotas, onde a regulação da expressão genética é um processo complexo. As proteínas reguladoras em eucariotas podem ser amplamente classificadas em dois tipos – reguladores que se ligam diretamente a sequências de DNA específicas e correguladores que se associam a proteínas reguladoras, mas não se podem ligar diretamente ao DNA. Estes correguladores são ainda divididos em coativadores ou correpressores com base na sua função.

Um corregulador individual pode funcionar como um coativador ou um correpressor, dependendo do seu papel no complexo associado. Por exemplo, o correpressor transcricional G9a participa da ativação da expressão genética para um receptor de hormona esteróide juntamente com outros coativadores, como GRIP1 e CARM1. Domínios distintos da proteína realizam estas funções variadas. Além do papel no complexo, estes reguladores têm atividades enzimáticas que podem ajudar a regular a expressão genética através da remodelação da estrutura cromatina.

As acetiltransferases de histonas e as demetilases de histonas funcionam como coativadores; no entanto, elas precisam ser primeiro localizadas no local de regulação por um ativador de transcrição para serem capazes de desempenhar essas funções. As acetiltransferases de histonas podem acetilar os resíduos de lisina nas caudas de histonas. A acetilação desenrola a cromatina e promove a expressão genética. Por outro lado, as deacetilases de histonas e as metiltransferases de histonas funcionam como correpressores. Ambas estas modificações levam a compactação da estrutura da cromatina, impedindo assim a expressão de genes.  

Suggested Reading

  1. Lee, J. W., Cheong, J., Lee, Y. C., Na, S. Y., & Lee, S. K. (2000). Dissecting the molecular mechanism of nuclear receptor action: transcription coactivators and corepressors. Experimental & molecular medicine, 32(2), 53-60.
  2. Gao, Z., Chiao, P., Zhang, X., Zhang, X., Lazar, M. A., Seto, E., … & Ye, J. (2005). Coactivators and corepressors of NF-κB in IκBα gene promoter. Journal of Biological Chemistry, 280(22), 21091-21098.
  3. Purcell, D. J., Jeong, K. W., Bittencourt, D., Gerke, D. S., & Stallcup, M. R. (2011). A distinct mechanism for coactivator versus corepressor function by histone methyltransferase G9a in transcriptional regulation. Journal of Biological Chemistry, 286(49), 41963-41971.