Back to chapter

10.10:

Ökaryotik Transkripsiyon Represörleri

JoVE Core
Molecular Biology
A subscription to JoVE is required to view this content.  Sign in or start your free trial.
JoVE Core Molecular Biology
Eukaryotic Transcription Inhibitors

Languages

Share

Transkripsiyon inhibitörleri bir genin transkripsiyonunu baskılayabilir. Bu inhibitörler, DNA üzerindeki düzenleyici dizilere bağlanan özel bir bölgeye ve transkripsiyonu baskılayan başka bir bölgeye sahiptirler. Bu proteinler çeşitli mekanizmalarla transkripsiyonu inhibe edebilir.Bu mekanizmalardan en basit olanı, birkaç farklı mekanizmadan biri aracılığıyla bir aktivatörün, eşyanlı düzenleyici dizisine bağlanmasını engellemektir. Bazı durumlarda, inhibitör düzenleyici diziye bağlanmakta aktivatöre rakip olarak aktivatörün bağlanmasını önler. Diğer durumlarda, inhibitör, aktivatör bağlanma yerinin yakınındaki bir yere bağlanır ve represör bölgesi, aktivatörle etkileşime girerek düzenleyici diziye bağlanmasını önler.Bir inhibitör ayrıca, DNA üzerindeki genel transkripsiyon faktörlerinin bağlanma yerlerine bağlanmada da rakip olabilir ve transkripsiyon mekanizmasının birleşmesini bloke edebilir. İnhibitörler ayrıca kendi inhibitör eşyanlı düzenleyici dizilerine bağlanarak, düzenleyici bölgede bir aktivatör olsa bile transkripsiyonun başlatılmasını önleyebilir. Transkripsiyon inhibitörleri tarafından kullanılan en yaygın mekanizmalardan biri, ko-represör olarak bilinen proteinleri bağlamak için kendi represör bölgesini kullanmaktır.Ko-represörler genellikle transkripsiyonu inhibe edebilecek enzimatik aktivitelere sahiptir. Birçok ko-represör;histon deasetilazlar, histon metiltransferazlar ve diğer kromatin yeniden modelleyicileri olarak işlev görür. Bu modifikasyonlar, DNA’nın nükleozomda sıkı bir şekilde paketlenmesini sağlar ve transkripsiyon faktörlerinin ve polimerazın kendi düzenleyici bölgelerine erişimini kısıtlayarak, transkripsiyonu inhibe eder.

10.10:

Ökaryotik Transkripsiyon Represörleri

Embriyonik gelişim ve hücre büyümesinin düzenlenmesi gibi bazı biyokimyasal süreçler, spesifik genlerin baskılanmasına bağlıdır.  Ökaryotik transkripsiyon inhibitörleri olarak bilinen DNA bağlayıcı proteinler ökaryotlarda gen ekspresyonunun baskılanmasını düzenler. Bu inhibitörlerin hücrede gerekli yer ve zamanda varlığı, hormonların varlığı ve diğer hücrelerden gelen ek sinyaller tarafından tetiklenir.

Ökaryotik transkripsiyon inhibitörleri genellikle iki farklı alan, bir DNA bağlayıcı alan ve bir baskılayıcı alan içerir. Transkripsiyon inhibitörlerinin baskılayıcı alanları, bazal transkripsiyonel düzenleyiciler, aktivatörler, ko-aktivatörler ve ko-baskılayıcılar gibi diğer proteinlere bağlanabilir.  Baskı alanları belli belirsiz kurucu amino asitler temelinde kategorize edilebilir, alanin açısından zengin alanlar gibi, glutamin açısından zengin alanlar, ve prolin açısından zengin alanlar. Ayrıca asidik veya bazik alanlar ve hidrofilik veya hidrofobik olarak kategorize edilebilirler. Bu alanlar genellikle değiştirilebilir ve farklı baskılayıcı alanlar aynı DNA bağlama alanıyla ilişkilendirilebilir.

Ökaryotik transkripsiyon inhibitörleri üç ana mekanizma ile işlevlerini yerine getirebilir – DNA bağlanmasını inhibe, aktivasyonu engelleme, ve gen susturma. 

DNA bağlanmasının inhibisyonu, aktivatörün promotör veya arttırıcı bölgeye bağlanmasını önler veya transkripsiyon başlatma kompleksinin transkripsiyon başlangıç bölgesini veya TATA kutusunu bağlamasını önleyebilir. Bu, inhibitörün düzenleyici veya başlangıç bölgesine bağlanması veya inhibitör alanın transkripsiyon makinesinde yer alan aktivatörler, ko-aktivatörler veya proteinlerle ilişkilendirilmesi yoluyla ortaya çıkabilir.  Örneğin, insanlarda, transkripsiyon inhibitörü NF-E, fetal γ-globin geninin CCAAT kutusuna bağlanır ve aktivatör CP1'in bağlanmasını inhibe eder.

Aktivasyonun engellenmesi, bir promotöre veya arttırıcıya bağlı bir transkripsiyon aktivatöründen gelen sinyalin transkripsiyon başlangıç bölgesine ulaşmasını önler. Bu, bir inhibitör, inhibitör myc-PRF'nin promotörün yanına bağlandığı c-myc düzenlemesinde olduğu gibi, promotöre veya arttırıcıya bitişik bir bölgeye bağlandığında ortaya çıkabilir. Ayrıca, inhibitörün DNA'ya bağlı bir aktivatöre bağlanmasıyla da ortaya çıkabilir.  Bu tür bir baskı, mayadaki GAL80 inhibitörü, promotöre bağlandığında GAL4 aktivatörüne bağlandığında ortaya çıkar.

Gen susturma, inhibitör, transkripsiyon başlatma kompleksini kilitlediğinde veya düzensizleştirdiğinde, aynı anda makineyi oluşturan proteinlerden birine ve transkripsiyon başlangıç bölgesinin yakınındaki DNA üzerindeki bir bölgeye bağlanarak, böylece transkripsiyon makinesini sabitlediğinde ortaya çıkar. Örneğin, mayalarda inhibitör α -2  aktivatör GRM'ye ve GRM'nin bağlanma bölgesini sınırlayan DNA dizilerine bir dimer olarak bağlanarak çiftleşme tip A'ya özgü genleri inaktive eder.

Suggested Reading

  1. Lodish H, Berk A, Zipursky SL, et al. Molecular Cell Biology. 4th edition. New York: W. H. Freeman; 2000. Section 10.7, Molecular Mechanisms of Eukaryotic Transcriptional Control. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21677/
  2. Hanna-Rose, W., & Hansen, U. (1996). Active repression mechanisms of eukaryotic transcription repressors. Trends in Genetics, 12(6), 229–234. doi:10.1016/0168-9525(96)10022-6
  3. Renkawitz, R. (1990). Transcriptional repression in eukaryotes. Trends in Genetics, 6, 192–196. doi:10.1016/0168-9525(90)90176-7