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10.10:

Inhibiteurs transcriptionnels eucaryotes

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Molecular Biology
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Eukaryotic Transcription Inhibitors

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Les inhibiteurs de transcription sont capables de réprimer la transcription d’un gène. Ils ont un domaine distinct qui se lie aux séquences régulatrices à l’ADN et à un autre domaine qui réprime la transcription. Ces protéines peuvent inhiber la transcription par divers mécanismes.Le plus simple est de bloquer la liaison d’un activateur à sa séquence cis-régulatrice nombreux mécanismes différents. Dans certains cas, l’inhibiteur se lie de façon compétitive à la séquence de régulation, empêchant ainsi la liaison de l’activateur. Dans d’autres, l’inhibiteur se lie à un site près du site de liaison, de l’activateur et son domaine répresseur interagit avec l’activateur pour l’empêcher de se lier à la séquence régulatrice.Un inhibiteur peut également se lier de façon compétitive aux sites de liaison des facteurs généraux de transcription sur l’ADN et bloquer l’assemblage de la machinerie transcriptionnelle. Les inhibiteurs peuvent également se lier à leurs propres séquences inhibitrices cis-régulatrices, empêchant ainsi l’initiation de la transcription même en présence d’un activateur sur la région de régulation. L’un des mécanismes les plus couramment utilisés par les inhibiteurs de transcription est d’utiliser son domaine répresseur pour recruter des protéines appelées co-répresseurs.Les co-répresseurs ont souvent des activités enzymatiques qui peuvent inhiber la transcription. De nombreux co-répresseurs fonctionnent comme des histones désacétylases, des histones méthyltransférases et d’autres agents de remodélisation de la chromatine. Ces modifications entraînent un compactage serré de l’ADN dans le nucléosome et restreignent l’accès des facteurs de transcription et de la polymérase à leurs sites régulateurs, inhibant ainsi la transcription.tivateur.

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Inhibiteurs transcriptionnels eucaryotes

Certains processus biochimiques, tels que le développement embryonnaire et la régulation de la croissance cellulaire, dépendent de la répression de gènes spécifiques. Les protéines de liaison à l’ADN connues sous le nom d’inhibiteurs de transcription eucaryotes régulent la répression de l’expression des gènes chez les eucaryotes. La présence de ces derniers Les inhibiteurs à l’endroit et au moment requis dans la cellule sont déclenchés par la présence d’hormones et de signaux supplémentaires provenant d’autres cellules.

Les inhibiteurs de transcription eucaryotes contiennent généralement deux domaines distincts, un domaine de liaison à l’ADN et un domaine répresseur. Les domaines répresseurs des inhibiteurs de transcription peuvent se lier à d’autres protéines, telles que les régulateurs transcriptionnels basaux, les activateurs, les co-activateurs et les co-répresseurs.  Les domaines de répression peuvent être vaguement classés sur la base de leurs acides aminés constitutifs, tels que les domaines riches en alanine, les domaines riches en glutamine et les domaines riches en proline. Ils peuvent également être classés en domaines acides ou basiques, et en domaines hydrophiles ou hydrophobes. Ces domaines sont souvent interchangeables et différents domaines répresseurs peuvent s’associer au même domaine de liaison à l’ADN.

Les inhibiteurs de transcription eucaryotes peuvent remplir leur fonction par le biais de trois mécanismes principaux – inhibant la liaison à l’ADN, bloquant l’activation et le silençage génique. 

L’inhibition de la liaison à l’ADN empêche soit l’activateur de se lier au site promoteur ou amplificateur, soit elle peut empêcher le complexe d’initiation de la transcription de se lier au site de démarrage de la transcription ou à la boîte TATA. Cela pourrait se produire soit par la liaison de l’inhibiteur au site de régulation ou de démarrage, soit par l’association du domaine inhibiteur avec des activateurs, des co-activateurs ou des protéines impliquées dans la machinerie de transcription.  Par exemple chez l’homme, l’inhibiteur de transcription NF-E se lie à la boîte CCAAT du gène de la globine fœtale et inhibe la liaison de l’activateur CP1.

Le blocage de l’activation empêche le signal d’un activateur de transcription lié à un promoteur ou à un amplificateur d’atteindre le site de démarrage de la transcription. Cela peut se produire lorsqu’un inhibiteur se lie à un site adjacent au promoteur ou à l’amplificateur, comme dans la régulation de c-myc où l’inhibiteur myc-PRF se lie à côté du promoteur. Cela peut également se produire par la liaison de l’inhibiteur à un activateur lié à l’ADN.  Ce type de répression se produit lorsque l’inhibiteur GAL80 dans la levure se lie à l’activateur GAL4 lorsqu’il est lié au promoteur.

Le silençage génique se produit lorsque l’inhibiteur verrouille ou désorganise le complexe d’initiation de la transcription en se liant simultanément à l’une des protéines qui constituent la machinerie et à un site de l’ADN proche du site de démarrage de la transcription, ancrant ainsi la machinerie de la transcription. Par exemple, chez les levures, l’inhibiteur α-2  inactive les gènes spécifiques du type d’accouplement a en se liant sous forme de dimère à l’activateur GRM et aux séquences d’ADN bordant le site de liaison de GRM.

Suggested Reading

  1. Lodish H, Berk A, Zipursky SL, et al. Molecular Cell Biology. 4th edition. New York: W. H. Freeman; 2000. Section 10.7, Molecular Mechanisms of Eukaryotic Transcriptional Control. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21677/
  2. Hanna-Rose, W., & Hansen, U. (1996). Active repression mechanisms of eukaryotic transcription repressors. Trends in Genetics, 12(6), 229–234. doi:10.1016/0168-9525(96)10022-6
  3. Renkawitz, R. (1990). Transcriptional repression in eukaryotes. Trends in Genetics, 6, 192–196. doi:10.1016/0168-9525(90)90176-7