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10.10:

Inibidores da Transcrição Eucariótica

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Molecular Biology
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Eukaryotic Transcription Inhibitors

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Os inibidores da transcrição são capazes de reprimir a transcrição de um gene. Eles têm um domínio distinto que liga às sequências regulatórias no DNA e a um outro domínio que reprime a transcrição. Estas proteínas podem inibir a transcrição através de vários mecanismos.O mais simples é bloqueando um ativador da ligação a sua sequência reguladora cis através de vários mecanismos diferentes. Em alguns casos, o inibidor competitivamente se liga à sequência reguladora, assim impedindo a ligação do ativador. Em outros, o inibidor se liga a um local perto do local de ligação do ativador, e seu domínio do repressor interage com o ativador para impedir que se vincule à sequência regulatória.Um inibidor pode também ligar competitivamente aos locais de ligação de fatores gerais de transcrição no DNA e bloquear a montagem da maquinaria transcricional. Os inibidores podem também ligar a seu próprio cis inibitório sequências regulatórias, impedindo o início da transcrição mesmo na presença de um ativador na região regulatória. Um dos mecanismos mais comuns usado pelos inibidores da transcrição é usar seu domínio do repressor para recrutar proteínas conhecidas como corepressoras.As Corepressoras têm frequentemente atividades enzimáticas que podem inibir a transcrição. Muitas corepressoras funcionam como diacetilasses histonas, metiltransferases histonas, e outros demovedores de cromatina. Estas modificações resultam na embalagem condensada do DNA no nucleossoma e restringem o acesso dos fatores da transcrição e da polimerase a seus locais regulatórios, assim inibindo a transcrição.

10.10:

Inibidores da Transcrição Eucariótica

Certos processos bioquímicos, como o desenvolvimento embrionário e a regulação do crescimento celular, dependem da repressão de genes específicos. Proteínas de ligação ao DNA conhecidas como inibidores de transcrição eucarióticos, regulam a repressão da expressão de genes em eucariotas. A presença destes inibidores no local e tempo adequados na célula é desencadeada pela presença de hormonas e sinais adicionais de outras células.

Os inibidores da transcrição eucarióticos geralmente contêm dois domínios distintos, um domínio de ligação ao DNA e um domínio repressor. Os domínios repressores dos inibidores da transcrição podem ligar-se a outras proteínas, tais como reguladores transcricionais basais, ativadores, coactivadores, e correpressores.  Os domínios repressores podem ser vagamente categorizados com base nos seus aminoácidos constituintes, tais como domínios ricos em alanina, domínios ricos em glutamina, e domínios ricos em prolina. Eles também podem ser categorizados como domínios ácidos ou básicos, e como hidrofílicos ou hidrofóbicos. Estes domínios são frequentemente permutáveis e diferentes domínios repressores podem associar-se ao mesmo domínio de ligação ao DNA.

Os inibidores de transcrição eucarióticos podem desempenhar a sua função através de três mecanismos principais – inibindo a ligação ao DNA, bloqueando a ativação, e silenciando o gene. 

A inibição da ligação ao DNA impede que o ativador se ligue ao promotor ou ao local potenciador, ou pode impedir que o complexo de iniciação da transcrição se ligue ao local de início da transcrição ou à caixa TATA. Isto pode ocorrer através da ligação do inibidor ao local de regulação ou de iniciação ou através da associação do domínio inibitório com ativadores, coactivadores, ou proteínas envolvidas na maquinaria de transcrição.  Por exemplo, em humanos, o inibidor de transcrição NF-E liga-se à caixa CCAAT do gene de γ-globina fetal e inibe a ligação do ativador CP1.

O bloqueio da ativação impede que o sinal de um ativador de transcrição ligado a um promotor ou potenciador chegue ao local de início da transcrição. Isto pode ocorrer quando um inibidor se liga a um local adjacente ao promotor ou potenciador, como na regulação de c-myc onde o inibidor myc-PRF se liga ao lado do promotor. Também pode ocorrer através da ligação do inibidor a um ativador ligado ao DNA.  Este tipo de repressão ocorre quando o inibidor GAL80 em levedura se liga ao ativador GAL4 quando este está ligado ao promotor.

O silenciamento de genes ocorre quando o inibidor bloqueia ou desorganiza o complexo de iniciação da transcrição, ligando-se simultaneamente a uma das proteínas que constituem a maquinaria e a um local no DNA próximo ao local de início da transcrição, ancorando assim a maquinaria de transcrição. Por exemplo, em leveduras, o inibidor α-2  inativa os genes de acasalamento específicos do tipo a ligando-os como um dímero ao ativador GRM e a sequências de DNA que fazem fronteira com o local de ligação do GRM.

Suggested Reading

  1. Lodish H, Berk A, Zipursky SL, et al. Molecular Cell Biology. 4th edition. New York: W. H. Freeman; 2000. Section 10.7, Molecular Mechanisms of Eukaryotic Transcriptional Control. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21677/
  2. Hanna-Rose, W., & Hansen, U. (1996). Active repression mechanisms of eukaryotic transcription repressors. Trends in Genetics, 12(6), 229–234. doi:10.1016/0168-9525(96)10022-6
  3. Renkawitz, R. (1990). Transcriptional repression in eukaryotes. Trends in Genetics, 6, 192–196. doi:10.1016/0168-9525(90)90176-7