Back to chapter

8.19:

Alternatif RNA Eklenmesi

JoVE Core
Molecular Biology
A subscription to JoVE is required to view this content.  Sign in or start your free trial.
JoVE Core Molecular Biology
Alternative RNA Splicing

Languages

Share

RNA splicing öncü mRNA’nın intronları çıkarılarak ve eksonları yeniden birleştirilerek olgun mRNA’ya dönüştürüldüğü, transkripsiyon sonrası bir mekanizmadır. Konstitütif RNA Splicing’de, her ekson, gendeki sıralarına göre birleştirilerek, tek bir tip olgun mRNA üretilir. Örneğin, 1’den 5’e kadar numaralandırılmış beş eksonlu bir ökaryotik gende, pre-mRNA’nın konstitütif splicing’i, beş eksonlu bir olgun mRNA ile sonuçlanacaktır.Buna karşılık, Alternatif RNA Splicing’de, ekson ve intronların farklı kombinasyonları birleştirilip veya çıkarılıp birçok protein tipi üretmek ve farklı olgun mRNA’lar üretmek için tek bir gen kullanılır. Beş ekson içeren bir gen, ekson 1 ve 5 ile, ekson 2, 3 ve 5 ile veya ekson 1, 3 ve 4 ile olgun bir mRNA’ya birleştirilebilir. Bazı durumlarda, olgun mRNA, çıkarılmamış bir intron bile içerebilir.Bu varyasyonlar, ökaryotik hücrelerin, kendi DNA’larında bulunan genlerin sayısından daha geniş bir protein çeşitliliğini üretmesine olanak sağlar. Alternatif mRNA Splicing, aynı genin, olgun mRNA’nın dokuya özgü farklı formlarını üretmesine imkan verir. Örneğin, alfa-tropomiyosin’in farklı varyantları;düz kas hücrelerinde, çizgili kas hücrelerinde ve beyin hücrelerinde eksprese edilir.Alternatif RNA Splicing sıkı bir şekilde kontrol edilir ve aktivatörler ve represörler olarak bilinen bir dizi protein tarafından regüle edilir. Aktivatörler;pre-mRNA’daki eksonlar ve intronlar üzerindeki, eksonik veya intronik splicing hızlandırıcıları olarak adlandırılan spesifik dizilere bağlanır. Bu bağlanma, spliceozomun konstitütif splicing’de tanınmayan zayıf splice bölgelerini tanımasına izin verir.Bunun aksine, represörler, eksonik ve intronik splicing susturucularına bağlanır. Bu, spliceozomun birleşmesini engeller ve belirli splice bölgelerini atlamasına neden olur.

8.19:

Alternatif RNA Eklenmesi

Alternatif RNA ekleme, tek bir pre-mRNA'dan farklı olgun mRNA'lar üretmek için ekzonların ve intronların düzenlenmiş eklemesidir. Tek bir genin tek bir mRNA türü ürettiği kurucu eklemeden farklı olarak, alternatif ekleme bir organizmanın tek bir genden birden fazla protein üretmesine izin verir ve protein çeşitliliğinde önemli bir rol oynar.

Pre-mRNA segmentlerinin olgun mRNA'da çıkarılma veya tutulma şekillerine göre değişen beş tip alternatif RNA ekleme vardır. İlk tip, bazı ekzonların, tüm intronlarla birlikte seçici olarak çıkarıldığı ekson atlamasıdır. Bu, insanlarda görülen en belirgin alternatif ekleme türüdür. İkinci tip, intron retansiyonu, olgun mRNA'da spesifik bir intron tutulduğunda ve diğerleri çıkarıldığında ortaya çıkar. Bu tür bir ekleme, bitkilerde insanlardan daha yaygındır. Alternatif ekleme üçüncü ve dördüncü tiplerinde, alternatif 5 ' veya 3’ ekleme yerleri sırasıyla belirli ekzonlarda seçilir. 5' ve 3' ekleme bölgelerindeki bu değişiklik, farklı olgun mRNA'larla sonuçlanan ekzonu kısaltır veya uzatır. Alternatif yapıştırma bu tür hem insanlar hem de bitkiler oluşur. Son ve en nadir alternatif RNA ekleme türü, iki ekzondan sadece birinin tutulduğu ve diğerinin çıkarıldığı birbirini dışlayan ekzonlardır.

Alternatif birleştirme, farklı Cis-etkili elemanlar ve trans-etkili faktörler tarafından düzenlenir. Cis-etkili elementler, yapısal genlerin yakınında bulunan DNA dizileridir, oysa trans-etkili faktörler DNA'ya bağlanan diğer moleküllerdir. Alternatif RNA eklemede, Cis-etkili elemanlar esas olarak ekson ve introna özgü ekleme arttırıcılar ve susturuculardan oluşur.  SR proteinleri (serin/arginin bakımından zengin ekleme faktörleri) gibi Trans-etkili faktörler, ekleme makinelerinin zayıf ekleme bölgelerini tanımasına yardımcı olmak için ekson veya intron ekleme arttırıcılarına bağlanabilir. Öte yandan, heterojen nükleer ribo­ nükleoproteinler gibi proteinler, ekleme bölgelerini spliceosomdan maskeleyerek eklemeyi önlemek için ekson veya intron ekleme susturucularına bağlanır.

Alternatif RNA ekleme, daha yüksek ökaryotlarda yaygındır. İnsan genlerinin neredeyse %95'i alternatif olarak birleştirilir; bu nedenle, makinedeki kusurlar organ fonksiyonunu önemli ölçüde bozabilir ve kansere ve nörolojik ve kalp rahatsızlıkları da dahil olmak üzere diğer hastalıklara neden olabilir. İnsanlarda,  doğrudan mRNA öncesi ekleme hesabını etkileyen mutasyonlar genetik hastalıkların %15'inden sorumludur: Hutchinson-Gilford progeria ve beta-talasemi gibi.

Suggested Reading

  1. Chaudhary, Saurabh, Waqas Khokhar, Ibtissam Jabre, Anireddy SN Reddy, Lee J. Byrne, Cornelia M. Wilson, and Naeem H. Syed. "Alternative splicing and protein diversity: Plants versus animals." Frontiers in Plant Science 10 (2019).
  2. Wang, Yan, Jing Liu, B. O. Huang, Yan‑Mei Xu, Jing Li, Lin‑Feng Huang, Jin Lin et al. "Mechanism of alternative splicing and its regulation." Biomedical Reports 3, no. 2 (2015): 152-158.
  3. Singh, Babita, and Eduardo Eyras. "The role of alternative splicing in cancer." Transcription 8, no. 2 (2017): 91-98.