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8.19:

Épissage alternatif de l’ARN

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Alternative RNA Splicing

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RNA splicing is a post-transcriptional mechanism where precursor mRNA, or pre-mRNA, is converted into mature mRNA by removing the introns and re-joining the exons.  Constitutive RNA splicing joins each exon in their order in the gene to produce a single type of mature mRNA. For example, in a eukaryotic gene with five exons, numbered 1 to 5, constitutive splicing of pre-mRNA will result in a mature mRNA with five exons. In contrast, alternative RNA splicing uses a single gene to produce multiple types of proteins by joining or removing different combinations of exons and introns to produce distinct mature mRNAs.  A gene containing five exons might be spliced into a mature mRNA with exons 1 and 5; exons 2, 3 and 5; or exons 1, 3 and 4.  In some cases, the mature mRNA may even contain a retained intron. These variations allow eukaryotic cells to produce a larger assortment of proteins than the number of genes present in their DNA. Alternative mRNA splicing allows the same gene to produce different tissue-specific forms of the mature mRNA. For example, different variants of alpha tropomyosin are expressed in smooth muscle cells, striated muscle cells, and brain cells. Alternative RNA splicing is tightly controlled and is regulated by a set of proteins known as activators and repressors.  Activators bind to specific sequences on the pre-mRNA exons and introns called exonic or intronic splicing enhancers. This binding allows the spliceosome to recognize weak splice sites that are not recognized in constitutive splicing.  In contrast, repressors bind to exonic and intronic splicing silencers.  This prevents the spliceosome from assembling, causing it to skip over specific splice sites. 

8.19:

Épissage alternatif de l’ARN

L’épissage alternatif d’ARN est l’épissage régulé d’exons et d’introns pour produire différents ARNm matures à partir d’un seul pré-ARNm. Contrairement à l’épissage constitutif où un seul gène produit un seul type d’ARNm, l’épissage alternatif permet à un organisme de produire plusieurs protéines d’un seul gène et joue un rôle important dans la diversité des protéines.

Il existe cinq types d’épissage d’ARN alternatif qui varient dans la manière dont les segments de pré-ARNm sont retirés ou retenus dans l’ARNm mature. Le premier type est le saut d’exon où certains exons, ainsi que tous les introns, sont sélectivement supprimés. C’est le type le plus important d’épissage alternatif observé chez l’homme. Le deuxième type, la rétention d’intron, se produit lorsqu’un intron spécifique est retenu dans l’ARNm mature tandis que les autres sont retirés. Ce type d’épissage est plus répandu chez les plantes que chez les humains. Dans les troisième et quatrième types d’épissage alternatif, les extrémités 5' ou 3’ alternatives sont sélectionnés dans des exons spécifiques, respectivement. Ce changement en 5' et 3' des sites d’épissage raccourcissent ou allongent l’exon, ce qui donne différents types d’ARNm matures. Ce type d’épissage alternatif se produit à la fois chez les humains et les plantes. Le dernier et le plus rare type d’épissage alternatif d’ARN est celui des exons mutuellement exclusifs où sur deux exons, un seul est conservé tandis qu’un autre a été supprimé.

L’épissage alternatif est régulé par différents éléments cis et facteurs trans. Les éléments agissant en cis sont des séquences d’ADN présentes à proximité des gènes structuraux, tandis que les facteurs agissant en trans sont d’autres molécules qui se lient à l’ADN. Dans l’épissage alternatif de l’ARN, les éléments agissant en cis se composent principalement d’amplificateurs d’épissage et de silencieux spécifiques aux exons et aux introns.  Les facteurs agissant en trans, comme les protéines SR (facteurs d’épissage riches en sérine/arginine), peuvent se lier aux amplificateurs d’épissage d’exons ou d’introns pour aider la machinerie d’épissage à reconnaître les sites d’épissage faibles. D’autre part, des protéines telles que les ribonucléoprotéines nucléaires hétérogènes se lient aux silencieux d’épissage d’exon ou d’intron pour empêcher l’épissage en masquant les sites d’épissage du spliceosome.

L’épissage alternatif de l’ARN est courant chez les eucaryotes supérieurs. Près de 95 % des gènes humains sont épissés alternativement ; par conséquent, les défauts de la machinerie peuvent altérer considérablement le fonctionnement des organes et entraîner le cancer et d’autres maladies, notamment des troubles neurologiques et cardiaques. Chez l’homme,  les mutations qui affectent directement l’épissage pré-ARNm représentent plus de 15 % des maladies génétiques, telles que la progéria de Hutchinson-Gilford et la bêta-thalassémie.

Suggested Reading

  1. Chaudhary, Saurabh, Waqas Khokhar, Ibtissam Jabre, Anireddy SN Reddy, Lee J. Byrne, Cornelia M. Wilson, and Naeem H. Syed. "Alternative splicing and protein diversity: Plants versus animals." Frontiers in Plant Science 10 (2019).
  2. Wang, Yan, Jing Liu, B. O. Huang, Yan‑Mei Xu, Jing Li, Lin‑Feng Huang, Jin Lin et al. "Mechanism of alternative splicing and its regulation." Biomedical Reports 3, no. 2 (2015): 152-158.
  3. Singh, Babita, and Eduardo Eyras. "The role of alternative splicing in cancer." Transcription 8, no. 2 (2017): 91-98.