Estabilidade de mRNA e Expressão Gênica

A estrutura e a estabilidade das moléculas de mRNA regulam a expressão genética, uma vez que os mRNAs são um passo-chave na via do gene para proteína. Em eucariotas, a meia-vida do mRNA varia de poucos minutos a vários dias. A estabilidade do mRNA é essencial no crescimento e desenvolvimento. A ausência das proteínas que regulam a sua estabilidade, como a tristetraprolina em murganhos, pode causar problemas sistémicos, incluindo crescimento excessivo da medula óssea, inflamação, e auto-imunidade.

Elementos de ação cis envolvidos na estabilidade do mRNA

Uma sequência mRNA não só codifica proteínas, mas também contém várias regiões de ação cis, que, isoladamente ou com a ajuda de proteínas de ação trans, regulam a estabilidade do mRNA. A extremidade de 5' de um mRNA tem uma cap de 7-metilguanilato (m⁷G), e a extremidade 3' tem uma cauda poli-A, ambas protegendo o mRNA de exonucleases. Uma cauda poli-A com menos de 15-20 nucleótidos pode levar a decapagem e subsequente degradação do mRNA; portanto, o comprimento da cauda poli-A é importante para a estabilidade do mRNA. As regiões 5' e 3' não traduzidas (UTR) do mRNA contêm várias sequências que funcionam como locais de ligação para proteínas envolvidas na degradação e estabilidade do mRNA. A 5' UTR contém regiões de ligação para proteínas que promovem a decapagem ou a remoção da 5'-cap m⁷G. A 3' UTR em alguns mRNAs, especialmente aqueles com meia-vida inferior a 30 minutos, contém múltiplas repetições “AUUUA”, conhecidas como sequências ricas em AU. Quando proteínas desestabilizadoras de mRNA se ligam a estas sequências ricas em AU, elas promovem rápida desadenilação e degradação do mRNA. Por outro lado, quando proteínas estabilizadoras de mRNA estão presentes, elas competem com as proteínas desestabilizadoras pela ligação às sequências ricas em AU e diminuem a taxa de degradação do mRNA. Alguns outros mRNAs também possuem sequências de reconhecimento específicas para endonucleases.

Principais vias de dedegradação do mRNA

Os mecanismos mais comuns de degradação do mRNA envolvem a remoção da cauda poli-A da extremidade 3' e da 5'-cap m⁷G. A desadenilação, remoção de adeninas da cauda poli-A, pode levar à degradação do mRNA por dois mecanismos diferentes. O primeiro mecanismo envolve o encurtamento da cauda poli-A para menos de 15-20 nucleótidos, o que desestabiliza a associação entre o mRNA e as suas proteínas de ligação.  Isto expõe a 5'-cap m⁷G às enzimas de decapagem, DCP1 e DCP2. A extremidade 5' decapada e desprotegida do mRNA pode então ser degradada com a ajuda da exonuclease 5' a 3', XRN1. Outro mecanismo de degradação envolve a remoção completa da cauda 3' poli-A por desadenilases e a subsequente degradação da extremidade 3' desprotegida pelo complexo do exossoma citoplasmático na direção 3' a 5'. A degradação do mRNA de 5' a 3' é uma via importante na levedura, enquanto que a degradação do mRNA de 3' a 5' é uma das principais em células de mamíferos; no entanto, o mRNA também pode ser degradado por ambos os mecanismos ao mesmo tempo. Em alguns mRNAs, a desadenilação não é um pré-requisito para a degradação.  Um mecanismo envolve a decapagem da extremidade 5' seguida de degradação de mRNA de 5' a 3' usando exonuclease XRN1. A outra via de degradação menos observada envolve uma clivagem interna do mRNA usando endonucleases. As extremidades nascentes desprotegidas do mRNA clivado podem então ser facilmente degradadas na direção de 5' a 3' e de 3' a 5&#39 com a ajuda da XRN1 e do complexo do exossoma, respectivamente.