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11.12:

lncRNA - RNAs Longos não Codificantes

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lncRNA – Long Non-coding RNAs

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RNAs longos e não-codificantes, ou lncRNAs, podem regular a expressão gênica e outros processos celulares. Eles são generalizados e são encontrados em plantas, animais, bactérias e vírus. No entanto, eles mostram baixa conservação de sequência entre espécies diferentes.Os lncRNAs são transcrições de RNA com mais de 200 nucleotídeos que não são traduzidos em proteínas. No entanto, a maioria é processada da mesma forma que o mRNA precursor através da junção e da adição de uma tampa prime de 5 uma cauda poli-A de 3 prime. Em comparação com a síntese de proteínas, a síntese de RNA consome menos energia e ocorre mais rapidamente.Como o RNA é produzido no núcleo, pode ser imediatamente utilizado para a regulação gênica e pode fornecer uma resposta mais rápida do que as proteínas, que precisam ser importadas do citoplasma. Os IncRNAs podem executar suas funções através de vários mecanismos diferentes. Quando presente perto do DNA, o lncRNA ode atuar como um suporte para proteínas, formando várias estruturas de loop de haste onde as proteínas podem se ligar e realizar suas funções, como proteínas modificadoras de cromatina ou ativadores e repressores transcricionais.Tal como o microRNA, o lncRNA pode agir como RNA-guia onde a sua parte se liga a vários complexos proteicos, enquanto outra parte pode seletivamente combinar com a região alvo do DNA e, assim, ajudar na localização dos complexos proteicos. O IncRNA pode atuar como locais alternativos de ligação ou esponjas, sequestrando algumas moléculas para longe da sua localização alvo. Por exemplo, os lncRNAs ligam-se ao microRNA e evitam e evitam a sua interação com o seu mRNA alvo.O LncRNA pode fazer um par de bases com uma região complementar no mRNA. Este emparelhamento de base pode inibir a junção pré-mRNA ocultando locais de ligação específicos ou pode bloquear a tradução de mRNA maduro. Alguns lncRNAs também são portadores de exões e produzem pequenos peptídeos de função desconhecida.Os lncRNAs estão a emergir como um interveniente significativo em processos celulares adicionais, tais como modificações cromatográficas e regulação epigenética, bem como bem como várias doenças como o cancro e as doenças neurológicas.

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lncRNA - RNAs Longos não Codificantes

Em humanos, mais de 80% do genoma é transcrito. No entanto, apenas cerca de 2% do genoma codifica para proteínas. A parte restante produz RNAs não codificantes que incluem RNAs ribossómicos, RNAs de transferência, RNAs de telomerase, e RNAs regulatórios, entre outros tipos. Um grande número de RNAs regulatórios não codificantes foram classificados em dois grupos dependendo do seu comprimento – RNAs não codificantes pequenos, tais como microRNAs, que têm menos de 200 nucleótidos de comprimento, e RNAs não codificantes longos (lncRNA), que têm mais de 200 nucleótidos de comprimento. Os lncRNAs desempenham um papel vital na modificação da cromatina, na regulação da expressão genética, na diferenciação celular, e na resposta imunitária. Embora denominados RNAs não codificantes, alguns lncRNAs podem produzir peptídeos curtos. Os lncRNAs estão presentes em muitos tecidos, mas são particularmente abundantes no cérebro e em outras partes do sistema nervoso central.

Os lncRNAs podem ser classificados com base na sua localização genómica. Alguns lncRNAs são sintetizados a partir de regiões entre dois genes e são conhecidos como RNAs não codificantes intergénicos grandes (lincRNAs). lncRNAs também são produzidos a partir das regiões dentro dos genes e incluem o lncRNA de sentido, sintetizado a partir da cadeia de DNA de sentido, e o lncRNA anti-sentido, produzido a partir da cadeia de DNA anti-sentido. lncRNAs intrónicos são outra classe de lncRNAs que são produzidos a partir dos intrões presentes em um gene.

Os lncRNAs também podem ser classificados pela sua função. Os lncRNAs guia direcionam complexos de proteínas específicas para os seus genes alvo para executarem diferentes funções, tais como modificação da cromatina e a regulação transcricional. Um exemplo bem estudado de RNA guia é o RNA intergénico anti-sentido do transcripto Hox (HOTAIR)  que guia o Complexo Repressor Polycomb 2, um complexo repressor transcricional, para o lócus HOXD. Alguns lncRNAs agem como um apoio para a ligação específica de proteínas, como visto no componente de telomerase de RNA (TERC) que atua como um apoio para ligação do complexo de telomerase. lncRNAs também podem atuar como esponjas moleculares ou armadilhas e sequestrar moléculas reguladoras, como proteínas e microRNAs, dos seus genes alvo. Por exemplo, o lncRNA PANDA sequestra a subunidade alfa do factor de transcrição nuclear Y para longe dos seus genes alvo para impedir a apoptose mediada por p53.

Os lncRNAs desempenham um papel importante no desenvolvimento do cancro e podem agir como supressores ou promotores tumorais. A expressão anormal de vários lncRNAs foi observada de forma específica de tumores. Por exemplo,  os lncRNAs MALAT1 e XIST estão associados ao cancro do cérebro, enquanto que os lncRNAs HOTTIP e HOTAIR estão associados ao cancro do pulmão. Estes lncRNAs associados a cancro podem ser usados como biomarcadores de diagnóstico assim como novos alvos terapêuticos para o tratamento de cancro.

Suggested Reading

  1. Kung, Johnny TY, David Colognori, and Jeannie T. Lee. "Long noncoding RNAs: past, present, and future." Genetics 193, no. 3 (2013): 651-669.  
  2. Rinn, John L., and Howard Y. Chang. "Genome regulation by long noncoding RNAs." Annual Review of Biochemistry 81 (2012): 145-166.
  3. Balas, Maggie M., and Aaron M. Johnson. "Exploring the mechanisms behind long noncoding RNAs and cancer." Non-coding RNA Research 3, no. 3 (2018): 108-117.
  4. Ma, Lina, Vladimir B. Bajic, and Zhang Zhang. "On the classification of long non-coding RNAs." RNA Biology 10, no. 6 (2013): 924-933.
  5. Marchese, Francesco P., Ivan Raimondi, and Maite Huarte. "The multidimensional mechanisms of long noncoding RNA function." Genome Biology 18, no. 1 (2017): 206.