Magnetisk og Termisk-følsom Poly (<em> N</em> -isopropylacrylamid) -baserede mikrogeler til magnetisk udløselig styret frigivelse
Summary
Dette manuskript beskriver fremstillingen af magnetiske og termisk følsomme mikrogeler via en temperaturinduceret emulsion uden kemisk reaktion. Disse følsomme mikrogeler blev syntetiseret ved at blande poly ( N- isopropylacrylamid) (PNIPAAm), polyethylenimin (PEI) og Fe304 -NH2 nanopartikler til den potentielle anvendelse i magnetisk og termisk udløst medikamentfrigivelse.
Abstract
Magnetisk og termisk følsom poly ( N- isopropylacrylamid) (PNIPAAm) / Fe304 -NH2 mikrogeler med det indkapslede anti-cancer lægemiddel curcumin (Cur) blev designet og fremstillet til magnetisk udløst frigivelse. PNIPAAm-baserede magnetiske mikrogeler med en sfærisk struktur blev fremstillet via en temperaturinduceret emulsion efterfulgt af fysisk tværbinding ved blanding af PNIPAAm, polyethylenimin (PEI) og Fe304 -NH2 magnetiske nanopartikler. På grund af deres dispergering blev Fe3O4-NH2 nanopartiklerne indlejret inde i polymermatrixen. Amingrupperne eksponeret på Fe3O4-NH2- og PEI-overfladen understøttede den sfæriske struktur ved fysisk tværbinding med amidgrupperne af PNIPAAm. Det hydrofobe anti-cancermedicinsk curcumin kan dispergeres i vand efter indkapsling i mikrogelerne. Mikrogelerne blev karakteriseretVed transmissionselektronmikroskopi (TEM), Fourier transform-infrarødspektroskopi (FT-IR) og UV-Vis spektralanalyse. Desuden blev magnetisk udløst frigivelse undersøgt under et eksternt højfrekvent magnetfelt (HFMF). En signifikant "burst-frigivelse" af curcumin blev observeret efter påføring af HFMF'et til mikrogelerne på grund af den magnetiske induktive opvarmning (hypertermi) effekt. Dette manuskript beskriver den magnetisk udløste kontrollerede frigivelse af Cur-PNIPAAm / Fe3O4 -NH2 indkapslet curcumin, som potentielt kan anvendes til tumorterapi.
Introduction
Hydrogeller er tredimensionelle (3D) polymere netværk, som ikke kan opløses, men kan svulme i vandige opløsninger 1 . De polymere netværk har hydrofile domæner (som kan hydreres for at tilvejebringe hydrogelstrukturen) og en tværbundet konformation (som kan forhindre sammenbrud i netværket). Forskellige fremgangsmåder er blevet undersøgt til fremstilling af hydrogeler, såsom emulsionspolymerisation, anionisk copolymerisation, tværbinding af nabokomplekskæder og invers mikroemulsionspolymerisering 2 . Fysisk og kemisk tværbinding indføres ved hjælp af disse metoder til opnåelse af strukturelt stabile hydrogeler 1 , 3 . Kemisk tværbinding kræver normalt deltagelse af tværbindingsmidlet, som forbinder rygraden eller sidekæden af polymererne. Sammenlignet med kemisk tværbinding er fysisk tværbinding et bedre valg til fabr Icate hydrogeler på grund af undgåelsen af et tværbindingsmiddel, da disse midler ofte er toksiske til praktiske anvendelser 4 . Flere fremgangsmåder er blevet undersøgt for syntetisering af fysisk tværbundne hydrogeler, som tværbinding med ionisk interaktion, krystallisation, binding mellem amfifile blokke eller podning på polymerkæderne og hydrogenbinding 4 , 5 , 6 , 7 .
Stimuli-følsomme polymerer, som kan gennemgå konformationelle, kemiske eller fysiske egenskabsændringer som reaktion på forskellige miljøforhold ( dvs. temperatur, pH, lys, ionstyrke og magnetfelt) har for nylig tiltrukket opmærksomhed som en potentiel platform for systemer med styret frigivelse , Lægemiddellevering og anti-kræftbehandling 8 , 9 ,Xref "> 10 , 11 , 12. Forskere fokuserer på termisk følsomme polymerer, hvor intrinsisk temperatur let kan styres. PNIPAAm er en termisk følsom polymer, som indeholder både hydrofile amidgrupper og hydrofobe isopropylgrupper og har en lavere kritisk opløsningstemperatur (LCST) 13. Hydrogenbinding mellem amidgrupper og vandmolekyler giver dispergeringen af PNIPAAm i vandig opløsning ved lave temperaturer (under LCST), mens hydrogenbindingen mellem polymerkæder sker ved høje temperaturer (over LCST) og udelukker vand Molekyler, således at polymernettet falder sammen. Med hensyn til denne unikke egenskab er der blevet offentliggjort mange rapporter til fremstilling af temperaturudløst, selvmonterede hydrogeler ved at justere det hydrofobe og hydrofile forhold af polymerkædelængden, såsom copolymerisering, podning eller side- Kæde modifikation for farmaceutikCal platforme 14 , 15 , 16 , 17 .
Magnetiske materialer som jern, kobolt og nikkel har også fået øget opmærksomhed i de sidste årtier for biokemiske applikationer 18 . Blandt disse kandidater er jernoxid den mest udbredte på grund af dets stabilitet og lave toksicitet. Nano-størrelse jernoxider reagerer øjeblikkeligt på magnetfeltet og opfører sig som superparamagnetiske atomer. Imidlertid aggregerer sådanne små partikler let; Dette reducerer overfladeenergien, og derfor mister de deres dispergering. For at forbedre vanddispergeringen anvendes podning eller belægning til beskyttelse af laget almindeligvis ikke kun for at adskille hver enkelt partikel til stabilitet, men også for yderligere at funktionalisere reaktionsstedet 19 .
Her fremstillede vi magnetisk PNIPAAm-baseret mikroGeler til at tjene som lægemiddelbærere til systemer med styret frigivelse. Synteseprocessen er beskrevet og vist i figur 1 . I stedet for kompliceret copolymerisation og kemisk tværbinding blev den hidtil ukendte temperaturinducerede emulsion af PNIPAAm efterfulgt af fysisk tværbinding anvendt til opnåelse af mikrogelerne uden yderligere overfladeaktive midler eller tværbindingsmidler. Dette forenklede syntesen og forhindrede uønsket toksicitet. Inden for en sådan simpel fremstillingsprotokol tilbød de asyntetiserede mikrogeler vanddispersibilitet for både magnetiske jernoxid nanopartikler og det hydrofobe, anti-cancer-lægemiddel, curcumin. FT-IR, TEM og billeddannelse frembragte bevis for dispersion og indkapsling. På grund af den indlejrede Fe304 -NH2 viste de magnetiske mikrogeler potentiale til at tjene som mikroapparater til styret frigivelse under HFMF.
Protocol
Representative Results
Discussion
De vigtigste trin i præparatet er i protokolafsnit 2 til syntese af magnetiske mikrogeler ved termo-induceret emulsion. Som vist i figur 2 (TEM-billeder) kunne den sfæriske struktur af mikrogeler opretholdes ved RT (lavere end LCST) på grund af den fysiske tværbinding, der er resultatet af den stærke H-binding mellem PNIPAAm (amidgrupper), PEI (aminogrupper) Og Fe304 -NH2 (aminogrupper). Baseret på sammenligningen i figur 4 er de magnetiske mikrogeler god…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Dette arbejde blev finansielt støttet af Taiwans ministerium for videnskab og teknologi (MOST 104-2221-E-131-010, MOST 105-2622-E-131-001-CC2) og delvist støttet af Institut for Atomiske og Molekylære Fag, Academia Sinica.
Materials
| Poly(N-isopropylacrylamide) | Polyscience, Inc | 21458-10 | Mw~40000 |
| (3-aminopropyl)trimethoxysilane | Sigma-Aldrich | 440140 | > 99 % |
| Iron(II) chloride tetrahydrate | Sigma-Aldrich | 44939 | 99% |
| Iron(III) chloride | Sigma-Aldrich | 157740 | 97% |
| Curcumin | Sigma-Aldrich | 00280590 | |
| Ammonia hydroxide | Fisher Chemical | A/3240/PB15 | 35% |
| Phosphate Buffered Saline | Sigma-Aldrich | 806552 | pH 7.4, liquid, sterile-filtered |
| Polyethylenimine (PEI) | Sigma-Aldrich | P3143 | 50 % (w/v) in water |
| High-frequency magnetic field (HFMF) | Lantech Industrial Co., Ltd.,Taiwan | LT-15-80 | 15 kV, 50–100 kHz |
| Ultraviolet-Visible Spectrophotometry | Thermo Scientific Co. | Genesys | |
| Transmission electron microscopy (TEM) | JEM-2100 | JEOL | |
| Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR) | PerkinElmer | Spectrum 100 | |
| Thermogravimetric analyzer | PerkinElmer | Pyris 1 | |
| Ultrasonic cell disruptor | Hielscher Ultrasonics | UP50H |
References
- Hennink, W. E., van Nostrum, C. F. Novel crosslinking methods to design hydrogels. Adv Drug Deliv Rev. 64, 223-236 (2012).
- Ma, L., Liu, M., Liu, H., Chen, J., Cui, D. In vitro cytotoxicity and drug release properties of pH- and temperature-sensitive core-shell hydrogel microspheres. Int J Pharm. 385 (1-2), 86-91 (2010).
- Dong, Y., et al. Incorporation of Gold Nanoparticles Within Thermoresponsive Microgel Particles: Effect of Crosslinking Density. J Nanosci Nanotechnol. 8 (12), 6283-6289 (2008).
- Sun, G., Zhang, X. Z., Chu, C. C. Effect of the molecular weight of polyethylene glycol (PEG) on the properties of chitosan-PEG-poly(N-isopropylacrylamide) hydrogels. J Mater Sci Mater Med. 19 (8), 2865-2872 (2008).
- Sun, Y. -. M., Yu, C. -. W., Liang, H. -. C., Chen, J. -. P. Temperature-Sensitive Latex Particles for Immobilization of α-Amylase. Journal of Dispersion Science and Technology. 20 (3), 907-920 (1999).
- Chiang, P. R., et al. Thermosensitive hydrogel from oligopeptide-containing amphiphilic block copolymer: effect of peptide functional group on self-assembly and gelation behavior. Langmuir. 29 (51), 15981-15991 (2013).
- Okuzaki, H., Kobayashi, K., Yan, H. Thermo-Responsive Nanofiber Mats. Macromolecules. 42 (16), 5916-5918 (2009).
- Singh, N. K., Lee, D. S. In situ gelling pH- and temperature-sensitive biodegradable block copolymer hydrogels for drug delivery. J Control Release. 193, 214-227 (2014).
- Strehin, I., Nahas, Z., Arora, K., Nguyen, T., Elisseeff, J. A versatile pH sensitive chondroitin sulfate-PEG tissue adhesive and hydrogel. Biomaterials. 31 (10), 2788-2797 (2010).
- Gil, E., Hudson, S. Stimuli-reponsive polymers and their bioconjugates. Prog Polym Sci. 29 (12), 1173-1222 (2004).
- Hubbell, J. A. Hydrogel systems for barriers and local drug delivery in the control of wound healing. J Control Release. 39 (2-3), 305-313 (1996).
- Rapoport, N. Physical stimuli-responsive polymeric micelles for anti-cancer drug delivery. Prog Polym Sci. 32 (8-9), 962-990 (2007).
- Heskins, M., Guillet, J. E. Solution Properties of Poly(N-isopropylacrylamide). J Polym Sci A Polym Chem. 2 (8-9), 1441-1455 (1968).
- Chuang, C. -. Y., Don, T. -. M., Chiu, W. -. Y. Synthesis and properties of chitosan-based thermo- and pH-responsive nanoparticles and application in drug release. J Polym Sci A Polym Chem. 47 (11), 2798-2810 (2009).
- Lee, C. -. F., Lin, C. -. C., Chiu, W. -. Y. Thermosensitive and control release behavior of poly (N-isopropylacrylamide-co-acrylic acid) latex particles. J Polym Sci A Polym Chem. 46 (17), 5734-5741 (2008).
- Lee, C. -. F., Wen, C. -. J., Lin, C. -. L., Chiu, W. -. Y. Morphology and temperature responsiveness-swelling relationship of poly(N-isopropylamide-chitosan) copolymers and their application to drug release. J Polym Sci A Polym Chem. 42 (12), 3029-3037 (2004).
- Lin, C. L., Chiu, W. Y., Lee, C. F. Preparation of thermoresponsive core-shell copolymer latex with potential use in drug targeting. J Colloid Interface Sci. 290 (2), 397-405 (2005).
- Ma, T., et al. A novel method to in situ synthesis of magnetic poly(N-isopropylacrylamide-co-acrylic acid) nanogels. Colloid Polym Sci. 294 (8), 1251-1257 (2016).
- Du, G. H., Liu, Z. L., Xia, X., Chu, Q., Zhang, S. M. Characterization and application of Fe3O4/SiO2 nanocomposites. Journal of Sol-Gel Science and Technology. 39 (3), 285-291 (2006).
- Moroz, P., Jones, S. K., Gray, B. N. Magnetically mediated hyperthermia: current status and future directions. International Journal of Hyperthermia. 18 (4), 267-284 (2002).
- Silva-Buzanello, R. A., et al. Validation of an Ultraviolet-visible (UV-Vis) technique for the quantitative determination of curcumin in poly(l-lactic acid) nanoparticles. Food Chemistry. 172, 99-104 (2015).
- Kim, H. J., Jang, Y. P. Direct analysis of curcumin in turmeric by DART-MS. Phytochemical Analysis. 20 (5), 372-377 (2009).
- Horowitz, H. H., Metzger, G. A new analysis of thermogravimetric traces. Analytical Chemistry. 35 (10), 1464-1468 (1963).
- Smith, B. C. . Fourier transform infrared spectroscopy. , (1996).
- Williams, D. B., Carter, C. B. . Transmission Electron Microscopy: A Textbook for Materials Science. , 3-17 (1996).
- Xie, Y., Sougrat, R., Nunes, S. P. Synthesis and characterization of polystyrene coated iron oxide nanoparticles and asymmetric assemblies by phase inversion. Journal of Applied Polymer Science. 132 (5), (2015).
