Магнитный и термочувствительный Poly (<em> N</em> -изопропилакриламид) на основе микрогелей для контролируемого высвобождения с магнитным пуском
Summary
В этой рукописи описывается получение магнитных и термочувствительных микрогелей через индуцированную температурой эмульсию без химической реакции. Эти чувствительные микрогели были синтезированы путем смешивания поли ( N- изопропилакриламида) (PNIPAAm), полиэтиленимина (PEI) и Fe 3 O 4 -NH 2 наночастиц для потенциального использования в магнитно-термически активированном высвобождении лекарственного средства.
Abstract
Магнитные и термически чувствительные поли ( N- изопропилакриламид) (PNIPAAm) / Fe 3 O 4 -NH 2 микрогели с инкапсулированным противораковым лекарственным средством curcumin (Cur) были спроектированы и изготовлены для электромагнитного срабатывания. Магнитные микрогели на основе PNIPAAm со сферической структурой были получены с помощью индуцированной температурой эмульсии с последующим физическим сшиванием путем смешивания магнитных наночастиц PNIPAAm, полиэтилененина (PEI) и Fe 3 O 4 -NH 2 . Из-за их дисперсности наночастицы Fe 3 O 4 -NH 2 были встроены в полимерную матрицу. Аминные группы, подвергшиеся воздействию на поверхности Fe 3 O 4 -NH 2 и PEI, поддерживали сферическую структуру физическим сшиванием с амидными группами PNIPAAm. Гидрофобный противораковый лекарственный куркумин может быть диспергирован в воде после инкапсулирования в микрогели. Микрогели были охарактеризованыС помощью просвечивающей электронной микроскопии (ТЭМ), инфракрасной спектроскопии с преобразованием Фурье (FT-IR) и спектрального анализа UV-Vis. Кроме того, магнитное инициированное высвобождение изучалось при внешнем высокочастотном магнитном поле (HFMF). Значительный «разрывный выброс» куркумина наблюдался после применения HFMF к микрогелям из-за эффекта магнитного индуктивного нагрева (гипертермия). В этой рукописи описывается контролируемое магнитно-контролируемое высвобождение инкубацированного куркумина Cur-PNIPAAm / Fe 3 O 4 -NH 2 , который может быть потенциально применен для лечения опухолей.
Introduction
Гидрогели представляют собой трехмерные (3D) полимерные сети, которые не могут растворяться, но могут набухать в водных растворах 1 . Полимерные сети имеют гидрофильные домены (которые могут быть гидратированы для обеспечения структуры гидрогеля) и сшитая конформация (которая может предотвратить коллапс сети). Были исследованы различные методы получения гидрогелей, такие как эмульсионная полимеризация, анионная сополимеризация, сшивание соседних полимерных цепей и обратная микроэмульсионная полимеризация 2 . Физические и химические сшивки вводятся с помощью этих методов для получения структурно стабильных гидрогелей 1 , 3 . Химическое сшивание обычно требует участия сшивающего агента, который соединяет основную цепь или боковую цепь полимеров. По сравнению с химическим сшиванием, физическое сшивание является лучшим выбором для fabr Из-за избегания сшивающего агента, поскольку эти агенты часто являются токсичными для практического применения. 4 . Было исследовано несколько подходов к синтезу физически сшитых гидрогелей, таких как сшивание с ионным взаимодействием, кристаллизация, связывание между амфифильными блоками или прививка на полимерных цепях и водородная связь 4 , 5 , 6 , 7 .
Стимулирующие чувствительность полимеры, которые могут подвергаться изменениям конформационных, химических или физических свойств в ответ на различные условия окружающей среды ( например , температура, рН, свет, ионная сила и магнитное поле), в последнее время привлекли внимание как потенциальная платформа для систем с контролируемым высвобождением , Доставка лекарств и противораковая терапия 8 , 9 ,Xref "> 10 , 11 , 12. Исследователи фокусируются на термочувствительных полимерах, где внутренняя температура может быть легко контролируемой. PNIPAAm является термически чувствительным полимером, который содержит как гидрофильные амидные группы, так и гидрофобные изопропильные группы и имеет более низкую критическую температуру раствора (LCST) 13. Водородное соединение между амидными группами и молекулами воды обеспечивает диспергируемость PNIPAAm в водном растворе при низких температурах (ниже LCST), тогда как водородная связь между полимерными цепями происходит при высоких температурах (выше LCST) и исключает воду Молекулы, так что полимерная сеть разрушается.Что касается этого уникального свойства, было опубликовано много сообщений для получения самоорганизованных гидрогелей, вызванных температурой, путем регулирования гидрофобного и гидрофильного отношения длины полимерной цепи, такого как сополимеризация, прививка или побочные реакции, Цепная модификация для фармацевтических препаратов14 , 15 , 16 , 17 .
Магнитные материалы, такие как железо, кобальт и никель, также получили повышенное внимание в течение последних десятилетий для биохимических применений 18 . Среди этих кандидатов оксид железа наиболее широко используется из-за его стабильности и низкой токсичности. Наноразмерные оксиды железа мгновенно реагируют на магнитное поле и ведут себя как суперпарамагнитные атомы. Однако такие мелкие частицы легко объединяются; Это уменьшает поверхностную энергию, и поэтому они теряют свою дисперсность. Для улучшения дисперсности воды прививка или покрытие для защиты слоя обычно применяются не только для разделения каждой отдельной частицы на стабильность, но и для дальнейшей функционализации реакционного участка 19 .
Здесь мы изготовили магнитную микросхему на основе PNIPAAmГелей для использования в качестве носителей лекарственных средств для систем с контролируемым высвобождением. Процесс синтеза описан и показан на фиг. 1 . Вместо сложной сополимеризации и химического сшивания, новая термоиндуцированная эмульсия PNIPAAm с последующим физическим сшиванием была использована для получения микрогелей без дополнительного поверхностно-активного вещества или сшивающих агентов. Это упростило синтез и предотвратило нежелательную токсичность. В рамках такого простого протокола получения синтезированные микрогели предлагали дисперсию воды как для наночастиц магнитного оксида железа, так и для гидрофобного противоракового лекарственного средства, куркумина. FT-IR, TEM и визуализация обеспечивали доказательства дисперсии и инкапсуляции. Из-за встроенного Fe 3 O 4 -NH 2 магнитные микрогели показали потенциал для работы в качестве микроустройств для контролируемого высвобождения под HFMF.
Protocol
Representative Results
Discussion
Наиболее важные этапы получения находятся в протокольной секции 2 для синтеза магнитных микрогелей термоиндуцированной эмульсией. Как показано на рисунке 2 (изображения TEM), сферическая структура микрогелей может поддерживаться при RT (ниже, чем LCST) из-за физической сшив…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Эта работа была финансово поддержана Министерством науки и технологий Тайваня (MOST 104-2221-E-131-010, MOST 105-2622-E-131-001-CC2) и частично поддержана Институтом атомных и молекулярных наук, Академия Синика.
Materials
| Poly(N-isopropylacrylamide) | Polyscience, Inc | 21458-10 | Mw~40000 |
| (3-aminopropyl)trimethoxysilane | Sigma-Aldrich | 440140 | > 99 % |
| Iron(II) chloride tetrahydrate | Sigma-Aldrich | 44939 | 99% |
| Iron(III) chloride | Sigma-Aldrich | 157740 | 97% |
| Curcumin | Sigma-Aldrich | 00280590 | |
| Ammonia hydroxide | Fisher Chemical | A/3240/PB15 | 35% |
| Phosphate Buffered Saline | Sigma-Aldrich | 806552 | pH 7.4, liquid, sterile-filtered |
| Polyethylenimine (PEI) | Sigma-Aldrich | P3143 | 50 % (w/v) in water |
| High-frequency magnetic field (HFMF) | Lantech Industrial Co., Ltd.,Taiwan | LT-15-80 | 15 kV, 50–100 kHz |
| Ultraviolet-Visible Spectrophotometry | Thermo Scientific Co. | Genesys | |
| Transmission electron microscopy (TEM) | JEM-2100 | JEOL | |
| Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR) | PerkinElmer | Spectrum 100 | |
| Thermogravimetric analyzer | PerkinElmer | Pyris 1 | |
| Ultrasonic cell disruptor | Hielscher Ultrasonics | UP50H |
References
- Hennink, W. E., van Nostrum, C. F. Novel crosslinking methods to design hydrogels. Adv Drug Deliv Rev. 64, 223-236 (2012).
- Ma, L., Liu, M., Liu, H., Chen, J., Cui, D. In vitro cytotoxicity and drug release properties of pH- and temperature-sensitive core-shell hydrogel microspheres. Int J Pharm. 385 (1-2), 86-91 (2010).
- Dong, Y., et al. Incorporation of Gold Nanoparticles Within Thermoresponsive Microgel Particles: Effect of Crosslinking Density. J Nanosci Nanotechnol. 8 (12), 6283-6289 (2008).
- Sun, G., Zhang, X. Z., Chu, C. C. Effect of the molecular weight of polyethylene glycol (PEG) on the properties of chitosan-PEG-poly(N-isopropylacrylamide) hydrogels. J Mater Sci Mater Med. 19 (8), 2865-2872 (2008).
- Sun, Y. -. M., Yu, C. -. W., Liang, H. -. C., Chen, J. -. P. Temperature-Sensitive Latex Particles for Immobilization of α-Amylase. Journal of Dispersion Science and Technology. 20 (3), 907-920 (1999).
- Chiang, P. R., et al. Thermosensitive hydrogel from oligopeptide-containing amphiphilic block copolymer: effect of peptide functional group on self-assembly and gelation behavior. Langmuir. 29 (51), 15981-15991 (2013).
- Okuzaki, H., Kobayashi, K., Yan, H. Thermo-Responsive Nanofiber Mats. Macromolecules. 42 (16), 5916-5918 (2009).
- Singh, N. K., Lee, D. S. In situ gelling pH- and temperature-sensitive biodegradable block copolymer hydrogels for drug delivery. J Control Release. 193, 214-227 (2014).
- Strehin, I., Nahas, Z., Arora, K., Nguyen, T., Elisseeff, J. A versatile pH sensitive chondroitin sulfate-PEG tissue adhesive and hydrogel. Biomaterials. 31 (10), 2788-2797 (2010).
- Gil, E., Hudson, S. Stimuli-reponsive polymers and their bioconjugates. Prog Polym Sci. 29 (12), 1173-1222 (2004).
- Hubbell, J. A. Hydrogel systems for barriers and local drug delivery in the control of wound healing. J Control Release. 39 (2-3), 305-313 (1996).
- Rapoport, N. Physical stimuli-responsive polymeric micelles for anti-cancer drug delivery. Prog Polym Sci. 32 (8-9), 962-990 (2007).
- Heskins, M., Guillet, J. E. Solution Properties of Poly(N-isopropylacrylamide). J Polym Sci A Polym Chem. 2 (8-9), 1441-1455 (1968).
- Chuang, C. -. Y., Don, T. -. M., Chiu, W. -. Y. Synthesis and properties of chitosan-based thermo- and pH-responsive nanoparticles and application in drug release. J Polym Sci A Polym Chem. 47 (11), 2798-2810 (2009).
- Lee, C. -. F., Lin, C. -. C., Chiu, W. -. Y. Thermosensitive and control release behavior of poly (N-isopropylacrylamide-co-acrylic acid) latex particles. J Polym Sci A Polym Chem. 46 (17), 5734-5741 (2008).
- Lee, C. -. F., Wen, C. -. J., Lin, C. -. L., Chiu, W. -. Y. Morphology and temperature responsiveness-swelling relationship of poly(N-isopropylamide-chitosan) copolymers and their application to drug release. J Polym Sci A Polym Chem. 42 (12), 3029-3037 (2004).
- Lin, C. L., Chiu, W. Y., Lee, C. F. Preparation of thermoresponsive core-shell copolymer latex with potential use in drug targeting. J Colloid Interface Sci. 290 (2), 397-405 (2005).
- Ma, T., et al. A novel method to in situ synthesis of magnetic poly(N-isopropylacrylamide-co-acrylic acid) nanogels. Colloid Polym Sci. 294 (8), 1251-1257 (2016).
- Du, G. H., Liu, Z. L., Xia, X., Chu, Q., Zhang, S. M. Characterization and application of Fe3O4/SiO2 nanocomposites. Journal of Sol-Gel Science and Technology. 39 (3), 285-291 (2006).
- Moroz, P., Jones, S. K., Gray, B. N. Magnetically mediated hyperthermia: current status and future directions. International Journal of Hyperthermia. 18 (4), 267-284 (2002).
- Silva-Buzanello, R. A., et al. Validation of an Ultraviolet-visible (UV-Vis) technique for the quantitative determination of curcumin in poly(l-lactic acid) nanoparticles. Food Chemistry. 172, 99-104 (2015).
- Kim, H. J., Jang, Y. P. Direct analysis of curcumin in turmeric by DART-MS. Phytochemical Analysis. 20 (5), 372-377 (2009).
- Horowitz, H. H., Metzger, G. A new analysis of thermogravimetric traces. Analytical Chemistry. 35 (10), 1464-1468 (1963).
- Smith, B. C. . Fourier transform infrared spectroscopy. , (1996).
- Williams, D. B., Carter, C. B. . Transmission Electron Microscopy: A Textbook for Materials Science. , 3-17 (1996).
- Xie, Y., Sougrat, R., Nunes, S. P. Synthesis and characterization of polystyrene coated iron oxide nanoparticles and asymmetric assemblies by phase inversion. Journal of Applied Polymer Science. 132 (5), (2015).
