Die Modulation Der Maus Paneth Zelle Alpha-Defensin-Sekretion Durch MIKCa1, Ein Ca2 +-aktivierten-, Zwischen-Leitwert Kaliumkanal

The Journal of Biological Chemistry. Feb, 2002  |  Pubmed ID: 11724775

Charakterisierung Des Menschlichen Spannungsabhängigen Kaliumkanal-Gen, KCNA7, Ein Kandidatengen Für Erbliche Herzerkrankungen, Und Seine Ausgrenzung Als Ursache Für Progressive Familiäre Herzblock I (PFHBI)

European Journal of Human Genetics : EJHG. Jan, 2002  |  Pubmed ID: 11896454

Mutieren Einer Kritischen Lysin in ShK Toxins ändert Seine Bindung Konfiguration in Der Pore-Vorraumbereich Des Spannungsabhängigen Kaliumkanals, Kv1.3

Biochemistry. Oct, 2002  |  Pubmed ID: 12356296

Ein Neuartiger Fluoreszenz-Toxin Zu Erkennen Und Zu Untersuchen Kv1.3 Kanal Hochregulation in Chronisch Aktivierten T-Lymphozyten

The Journal of Biological Chemistry. Mar, 2003  |  Pubmed ID: 12511563

Die Spannungsabhängigen Kv1.3 K (+)-Kanal in Effektor-Memory-T-Zellen Als Neues Ziel Für MS

The Journal of Clinical Investigation. Jun, 2003  |  Pubmed ID: 12782673

Blockade Der Mitteldruck-Leitwert Kalzium-aktivierten Kaliumkanal Als Neue Therapeutische Strategie Für Restenose

Circulation. Sep, 2003  |  Pubmed ID: 12939222

Kaliumkanäle Als Therapeutische Targets Für Autoimmun-Erkrankungen

Current Opinion in Drug Discovery & Development. Sep, 2003  |  Pubmed ID: 14579513

International Union of Pharmacology. XLI. Kompendium Der Spannungsabhängigen Ionenkanälen: Kaliumkanäle

Pharmacological Reviews. Dec, 2003  |  Pubmed ID: 14657415

Erhöhte Neuronale Erregbarkeit in Der Abwesenheit Von Neurodegeneration Induziert Zerebelläre Ataxie

The Journal of Clinical Investigation. Feb, 2004  |  Pubmed ID: 14966567

SKCa Kanäle Vermitteln Das Medium Aber Nicht Die Langsamen Kalzium-aktivierten Nachhyperpolarisation in Kortikalen Neuronen

The Journal of Neuroscience : the Official Journal of the Society for Neuroscience. Apr, 2004  |  Pubmed ID: 15071101

K +-Kanäle Als Ziele Für Spezifische Immunmodulation

Trends in Pharmacological Sciences. May, 2004  |  Pubmed ID: 15120495

Kv1.3-Blockade Der 5-phenylalkoxypsoralens: Eine Neue Klasse Von Immunmodulatoren

Molecular Pharmacology. Jun, 2004  |  Pubmed ID: 15155830

K +-Kanal-Expression Während B-Zell-Differenzierung: Implikationen Für Die Immunmodulation Und Autoimmunität

Journal of Immunology (Baltimore, Md. : 1950). Jul, 2004  |  Pubmed ID: 15240664

SK3-1C, Eine Dominant-negative Suppressor of SKCa Und IKCa Kanäle

The Journal of Biological Chemistry. Feb, 2004  |  Pubmed ID: 14638680

Targeting Effektor-Memory-T-Zellen Mit Einem Selektiven Inhibitor Von Peptid Kv1.3-Kanälen Für Die Therapie Von Autoimmunerkrankungen

Molecular Pharmacology. Apr, 2005  |  Pubmed ID: 15665253

Der Spannungsgesteuerte Kaliumkanal Kv1.3 Ist Stark Auf Entzündliche Infiltrate Bei Multipler Sklerose Gehirn Exprimiert

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Aug, 2005  |  Pubmed ID: 16043714

Kaliumkanäle, T-Gedächtniszellen Und Multiple Sklerose

The Neuroscientist : a Review Journal Bringing Neurobiology, Neurology and Psychiatry. Dec, 2005  |  Pubmed ID: 16282596

Multiple Sklerose ist eine chronisch entzündliche Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems gekennzeichnet durch Demyelinisierung und axonaler Schaden, Sperrung der neurologischen Defizite. Hier erklären die Autoren die Gründe für den Einsatz von Inhibitoren der Kv1.3 K +-Kanals in Immunzellen als Therapie für Multiple Sklerose und andere Autoimmunerkrankungen.

Internationale Union Für Pharmakologie. LII. Nomenklatur Und Molekulare Beziehungen Von Kalzium Aktivierte Kaliumkanäle

Pharmacological Reviews. Dec, 2005  |  Pubmed ID: 16382103

Internationale Union Für Pharmakologie. LIII. Nomenklatur Und Molekulare Beziehungen Der Spannung-gated Kaliumkanäle

Pharmacological Reviews. Dec, 2005  |  Pubmed ID: 16382104

KV1.3 Kanäle Sind Ein Therapeutisches Ziel Für T-Zell-vermittelten Autoimmunerkrankungen

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Nov, 2006  |  Pubmed ID: 17088564

In der Pathogenese von Autoimmunkrankheiten sind autoreaktive Speicher T-Lymphozyten beteiligt. Hier zeigen wir, dass Krankheit-verbundenen autoreaktive T-Zellen von Patienten mit Typ 1 Diabetes Mellitus oder rheumatoide Arthritis (RA) hauptsächlich CD4 + CCR7-CD45RA-Effektor Gedächtnis T Zellen (T(EM)) mit erhöhten Kv1.3 Kalium-Kanal Ausdruck. Im Gegensatz dazu T-Zellen mit anderen Antigen Besonderheiten aus dieser Patienten oder autoreaktive T-Zellen von gesunden Personen und Krankheit Steuerelemente, express niedriges Kv1.3 und sind überwiegend naiv oder zentralen Speicher (T(CM))-Zellen. In T(EM) Zellen Kv1.3 Verkehre, die immunologische Synapse während Antigen-Präsentation, wo es colocalizes, mit Kvbeta2 "," SAP97 "," ZIP "," p56(lck) "und" CD4. Obwohl Kv1.3-Hemmer [ShK (L5)-Amid (SL5) und PAP1] verhindern keine immunologische Synapse-Bildung, die Unterdrückung der Ca2 +-Signalisierung, Cytokine Produktion und Verbreitung von Autoantigen-spezifischen T(EM) Zellen bei pharmakologisch relevanten Konzentrationen während andere Klassen von T-Zellen zu schonen. KV1.3-Hemmer lindern Arthritis Pristan induziert, bei Ratten und reduzieren die Inzidenz von experimentelle autoimmune Diabetes Diabetes-gefährdeten (DP-BB/W) Ratten. Wiederholter Dosierung mit Kv1.3-Inhibitoren bei Ratten ergab keine systemische Toxizität. Weiterentwicklung der Kv1.3-Blocker für Autoimmunkrankheit Therapie ist geboten.

Die D-Diastereomer Von ShK-Toxin Selektiv Blockiert Spannung-Gating K + Kanäle Und Hemmt Die Vermehrung Der T-Lymphozyten

The Journal of Biological Chemistry. Jan, 2008  |  Pubmed ID: 17984097

Das Polypeptid-Toxin ShK ist ein potenter Blocker des Kv1.3 Kalium-Kanäle, die die Aktivierung von menschlichen Effektor T-Gedächtniszellen (T(EM)); von entscheidender Bedeutung sind selektive Blocker bilden wertvolle therapeutische Leads für die Behandlung von Autoimmunkrankheiten, die von T(EM) Zellen, wie Multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis und Diabetes Typ-1 vermittelt. Das kritische Motiv auf das Toxin für Kalium-Kanal-Blockade besteht aus benachbarten Lysin und Tyrosin-Rückstände. Weil dieses Motiv für Tätigkeit ausreicht, war ein ShK-Analogon basierend auf D-Aminosäuren entworfen. D-allo-ShK ist im Wesentlichen identisch mit der ShK aufgebaut und ist beständig gegen Proteolyse. Es Kv1.3 mit K(d) 36 nm (2,800-fold niedrigere Affinität als ShK) blockiert, war 2-fach selektiv für Kv1.3 über Kv1.1 und war inaktiv gegen andere K(+) Kanäle getestet. D-allo-ShK gehemmt menschlichen T(EM) Zellproliferation bei verhundertfacht höhere Konzentration als ShK. Die zirkulierenden Half-Life war nur etwas länger als die der ShK, was bedeutet, dass die renale Clearance der ausschlaggebender Faktor für die Plasmaspiegel ist. D-allo-ShK nicht binden, in den geschlossenen Zustand des Kanals, im Gegensatz zu ShK. Modelle der D-allo-ShK an Kv1.3 zeigen, dass es die Poren so effektiv wie ShK blockieren kann aber verschiedene Interaktionen mit dem Vestibül macht, von die einige weniger günstig als für native ShK sind gebunden. Die Feststellung, dass ein All-D-Analogon des ein Polypeptid-Toxin, biologische Aktivität und Selektivität behält ist sehr ungewöhnlich. Wesen beständig gegen Proteolyse und nonantigenic, sollte diese analogen K(+) Kanal Studien nützlich sein; All-d-Analoga mit verbesserter Kv1.3 Wirksamkeit und Spezifität können therapeutischen Vorteile haben.

Mittelstufe-Leitwert Kalzium Aktivierte Kaliumkanals KCa3.1 Zur Atherogenesis Bei Mäusen Und Menschen Beiträgt

The Journal of Clinical Investigation. Sep, 2008  |  Pubmed ID: 18688283

Atherosklerose bleibt eine wichtige Ursache des Todes in der entwickelten Welt trotz des Erfolgs von Therapien, die niedrigere Cholesterin und BP. Mittelstufe-Leitwert Kalzium aktivierte Kaliumkanals KCa3.1 drückt sich in mehrere Zelltypen in Atherogenesis verwickelt und pharmakologische Blockade dieses Kanals hemmt VSMC und Lymphozyte Aktivierung bei Ratten und Mäusen. Wir fanden, dass die Herzkranzgefäße von Patienten mit koronarer Herzkrankheit erhöhte Konzentrationen von KCa3.1 ausgedrückt. Apoe(-/-) Mäuse, ein genetisches Modell von Arteriosklerose, wurde KCa3.1 Ausdruck in der VSMCs, Makrophagen und T-Lymphozyten, die atherosklerotische Läsionen infiltriert erhoben. Selektive pharmakologische Blockade und gen-silencing von KCa3.1 unterdrückt Proliferation, Migration und oxidativen Stress des menschlichen VSMCs. Darüber hinaus wurden VSMC Proliferation und Aktivierung der Makrophagen bei KCa3.1(-/-) Mäusen reduziert. In-vivo-Therapie mit 2 KCa3.1-Blocker, Straßenbahn-34 und Clotrimazol, deutlich reduziert die Entwicklung der Atherosklerose in Aortas von Apoe(-/-) Mäusen durch Unterdrücken von VSMC Proliferation und Migration in Plaketten, verringern Infiltration der Plaketten durch Makrophagen und T-Lymphozyten und Reduzierung von oxidativen Stress. Therapeutische Konzentrationen von Straßenbahn-34 in den Mäusen verursacht keine erkennbare Toxizität, nachdem Dosierung wiederholte und die Immunantwort auf Influenza-Virus nicht gefährdet. Diese Daten legen nahe, dass KCa3.1-Blocker eine vielversprechende therapeutische Strategie für Atherosklerose darstellen.

Imaging Von Effektor-Gedächtnis-T-Zellen Während Einer Verzögerten Typ Überempfindlichkeitsreaktion Und Unterdrückung Von Kv1.3 Kanal Blockieren

Immunity. Oct, 2008  |  Pubmed ID: 18835197

Effektor T (Tem) Speicherzellen sind wesentliche Mediatoren Autoimmunkrankheit und verzögerten Typ Überempfindlichkeit (DTH), eine bequeme Modell für zwei-Photonen-Imaging der Tem-Zelle-Teilnahme an einer Entzündungsreaktion. Kurz (3 Std.) nach Inkrafttreten der Antigen-grundiert Ohr Gewebe, Tem-Zellen stabil an Antigen-Antigen-präsentierende Zellen (APC) angeschlossen. Nach 24 h erweiterten Tem Zellen waren stark gekrümmter entlang Kollagenfasern und rasch für 18 Std. Tem-Zellen migrieren weiter Vertrauen auf Spannung-Gating Kv1.3 Kaliumkanäle, Kalzium Signalisierung zu regulieren. ShK-186, ein bestimmter Kv1.3-Blocker, gehemmt DTH und unterdrückte Erweiterung der Tem-Zelle und Motilität im entzündeten Gewebe hatte aber keine Auswirkung auf Referenzfahrt auf oder Motilität in Lymphknoten naive und zentralen Speicher T (Tcm) Zellen. ShK-186 behandelt effektiv Krankheit in einem Rattenmodell der multiplen Sklerose. Diese Ergebnisse zeigen eine Anforderung für Kv1.3 Kanäle in Tem-Zellen während einer entzündlichen Immunantwort in peripheren Geweben. Kv1.3 Ausrichtung ermöglicht Effektor Speicher Antworten unterdrückt werden soll, während die zentralen Speicher Antworten intakt bleiben.

KV1.3-Kalium-Kanälen, Wie Ein Therapeutisches Ziel Bei Multipler Sklerose

Expert Opinion on Therapeutic Targets. Aug, 2009  |  Pubmed ID: 19538097

Wir besprechen die mögliche Verwendung von Inhibitoren des Kv1.3 Kaliumkanäle in T-Lymphozyten als Therapeutika für Multiple Sklerose. Aktuelle Behandlungsstrategien Zielen auf das Immunsystem in einer selektiven Weise. Die daraus resultierende allgemeine Immunsuppression, toxische Nebenwirkungen und erhöhtes Risiko opportunistischer Infektionen erstellen die Notwendigkeit einer selektiveren Therapeutika. Autoreaktive Effektor-Speicher T (T(EM))-Zellen, gilt als wichtiger Vermittler der Autoimmunität, ausdrückliche zahlreicher Kv1.3 Kanäle. Selektive Blocker des Kv1.3 hemmen Kalzium Signalisierung, Cytokine Produktion und Verbreitung von T(EM) Zellen in Vitro und T(EM) Zelle-Motilität in-vivo. KV1.3-Blocker mildern Krankheit in Tiermodellen für Multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis, Diabetes Mellitus Typ 1 und Kontaktdermatitis, ohne die schützende Immunantwort auf akute Infektionen. KV1.3-Blocker haben ein gutes Sicherheitsprofil bei Nagern und Primaten.

Das Funktionelle Netzwerk Von Ionenkanälen in T-Lymphozyten

Immunological Reviews. Sep, 2009  |  Pubmed ID: 19754890

Seit mehr als 25 Jahren wird allgemein geschätzt, dass Ca2 + Zustrom wesentlich T-Lymphozyte Aktivierung auslösen. Patch-Clamp-Analyse, molekulare Identifizierung und funktionelle Studien mit Blocker und Genmanipulation haben gezeigt, dass ein einzigartiges Kontingent von Ionenkanälen der Einleitung, Intensität und Dauer des Signals Ca2 + orchestriert. Fünf verschiedene Arten von Ionenkanälen--Kv1.3, KCa3.1, Orai1 + stromal interagierenden Molekül 1 (STIM1) [Ca2 +-Freigabe aktivieren Ca2 + (CRAC) Kanal], TRPM7 und Cl (Wellengang)--bilden ein Netzwerk, das wichtigen Funktionen für laufende zelluläre Homöostase und T-Zell-Aktivierung führt bieten mögliche Ziele für Immunmodulation. Vor kurzem wurden die Rollen von STIM1 und Orai1 in Triggerung und bilden den CRAC-Kanal nach T-Zell-Rezeptor-Engagement gezeigt. KV1.3, KCa3.1, STIM1 und Orai1 gefunden worden, um die immunologische Synapse nach Kontakt mit einem Antigen-präsentierenden Zellen; cluster Wir besprechen, wie Kanäle bei der Synapse funktionieren könnte, um lokale signalisieren modulieren. Immuno-Imaging Ansätze beginnen, Ionen-Kanal-Funktion in-vivo beleuchten. Wichtig ist, die Muster des Ausdrucks der Ca2 + und K +-Kanäle und somit das funktionelle Netzwerk anpassen kann, abhängig vom Zustand der Differenzierung und der Aktivierung und dadurch für die verschiedenen Phasen einer Immunantwort gezielt werden.

Kalium-Kanal-Modulation Durch Ein Toxin-Domäne in Matrix Metalloproteinase 23

The Journal of Biological Chemistry. Mar, 2010  |  Pubmed ID: 19965868

Peptid-Toxine gefunden in einer Vielzahl von Venena Block K(+) Kanäle, profunde physiologischer und pathologischer Effekte verursachen. Hier beschreiben wir die erste funktionelle K(+) Kanal blockierende Toxin Domäne in einem Säugetier-Protein. MMP23 (Matrix Metalloproteinase 23) enthält eine Domain (MMP23(TxD)), die evolutionär mit der Peptid-Toxine aus Seeanemonen. MMP23(TxD) zeigt schließen strukturellen Ähnlichkeit mit der Seeanemone Giftstoffe BgK und ShK. Darüber hinaus blockiert diese Domäne K(+) Kanäle in Nanomolar auf geringe micromolar Reichweite (Kv1.6 > Kv1.3 > Kv1.1 = Kv3.2 > Kv1.4, in absteigender Reihenfolge der Wirksamkeit) während andere K(+)-Kanäle (Kv1.2, Kv1.5, Kv1.7 und KCa3.1) zu schonen. In MMP23 unterdrückt K(+) Kanäle mit co-localizing und Überfüllung MMP23 (TxD)-sensible Kanäle in der Notaufnahme. Unsere Ergebnisse liefern Hinweise auf die Struktur und Funktion der großen Familie der Proteine, die Domänen mit Bezug zu Seeanemone Toxine enthalten. Evolutionären Drucks zur Aufrechterhaltung der einer Kanal-modulierende Funktion kann die Erhaltung dieser Domain in der gesamten Pflanze und Tier Königreiche beitragen.

Genetik Und Umwelt Konvergieren, Dysregulate N-Glycosylation Bei Multipler Sklerose

Nature Communications. 2011  |  Pubmed ID: 21629267

Genetische Risiko auf molekularer Ebene zur Förderung der komplexen Merkmal Krankheiten wie Multiple Sklerose (MS), wie Umweltfaktoren mit zu kombinieren ist weitgehend unbekannt. Bei Mäusen verhindert N-Glykan Verzweigung durch den Golgi Enzyme/Mgat1 oder Mgat5 T-Zell-Hyperaktivität, zytotoxische T-Lymphozyten Antigen 4 (CTLA-4) Endozytose, spontan entzündliche Demyelinisierung und Neurodegeneration, letzteren Pathologien charakteristisch für MS. Hier zeigen wir, dass MS-Risiko-Modulatoren konvergieren, um bedingte auf Stoffwechsel und Vitamin D(3), darunter genetische Varianten in Interleukin-7-Rezeptor-α/N-Glycosylation oder CTLA-4 Oberfläche Aufbewahrung zu ändern (IL7RA * C), Interleukin-2 Rezeptor-α (IL2RA * T), MGAT1 (IV(A)V(T-T)) und CTLA-4 (Thr17Ala). Heraufregulation des Mgat1 von IL7RA * C und IL2RA * T ist durch MGAT1 gegen (IV(A)V(T-T)) Vitamin D(3), Optimierung, Verzweigung und schadensbegrenzende MS Risiko und in Kombination mit erweiterten CTLA-4 N-Glykosylierung von CTLA-4-Thr17. Unsere Daten zeigen einen molekularen Mechanismus in MS, wobei mehrere ökologische und genetische Eingaben zu Dysregulation des letzten gemeinsamen Weg, nämlich N-Glycosylation führen.

18F-Fallypride PET Pankreatischen Kleinen Inseln: Nagetier in Vitro Und In-vivo-Studien

Journal of Nuclear Medicine : Official Publication, Society of Nuclear Medicine. Jul, 2011  |  Pubmed ID: 21680697

Inselchen Zelle Verlust in der Bauchspeicheldrüse führt zu Diabetes. Eine nicht-invasive Methode, die misst Inselchen Zelle Verlust und auch verfolgt das Schicksal der transplantierten Inselchen, würde die Entwicklung neuartiger Therapeutika und verbessern das Management von Diabetes. Wir beschreiben ein neuartiger Dopamin-D(2)/D(3)-Rezeptors (D (2) / d (3) R)-basierte PET-Methode, um die Inselzellen in der Bauchspeicheldrüse Ratte und Inselchen Stammzelltransplantation zu studieren.

Therapeutische Potenzial Von Peptid-Toxine, Die Ionenkanäle Abzielen

Inflammation & Allergy Drug Targets. Oct, 2011  |  Pubmed ID: 21745182

Traditionelle Gesundheitssysteme in China, Indien, Griechenland und dem Mittleren Osten haben jahrhundertelang giftige Kreaturen als Ressource für Arzneimittel genutzt. Diesen Bericht konzentriert sich auf eine Klasse pharmakologisch wirksamer Stoffe von Gift, nämlich Peptid-Toxine, die Ionenkanäle abzielen. Wir heben ihre therapeutische Potenzial und die bestimmte Kanäle, die sie abzielen. Bereich der therapeutischen Anwendung ist riesig, einschließlich Schmerzen, Entzündungen, Krebs, neurologische Erkrankungen, Cardioprotection und Autoimmunerkrankungen. Diese Peptide zählt im klinischen Einsatz und viele andere sind in verschiedenen Stadien der vorklinischen und klinischen Entwicklung.

Entwicklung Einer Seeanemone-Toxin Als Ein Immunmodulator Zur Therapie Von Autoimmunerkrankungen

Toxicon : Official Journal of the International Society on Toxinology. Aug, 2011  |  Pubmed ID: 21867724

Elektrophysiologische und pharmakologische Studien gepaart mit molekulare Identifizierung ergaben ein einzigartiges Netzwerk von Ionenkanälen-Cl, Kv1.3, TRPM7, KCa3.1, CRAC (Orai1 + Stim1) (anschwellen)-in den Lymphozyten, die initiiert und verwaltet das Kalzium Signalisierung Kaskade für Aktivierung erforderlich. Die Muster des Ausdrucks dieser Kanäle Veränderungen während der Lymphozyte Aktivierung und Differenzierung, ermöglicht das funktionelle Netz während einer Immunantwort anzupassen. Der Kv1.3-Kanal ist von Interesse, weil es eine entscheidende Rolle in Teilmengen von T und B-Lymphozyten spielt, Autoimmun-Krankheiten in Verbindung gebracht. Das ShK-Toxin aus der Seeanemone Stichodactyla Helianthus ist ein potenter Kv1.3. ShK-186, eine synthetische Entsprechung von ShK-Blocker, ist als eine Therapie für Autoimmunerkrankungen entwickelt und zuerst-in-Man-Phase-1-Studien im Jahr 2011 beginnen soll. Dieser Bericht beschreibt die Reise, die zur Entwicklung der ShK-186 geführt hat.