Summary
我々は、ポンプおよびモデル薬物（ジアゼパムおよびタクロリムス）を使用して、薬物収着評価のための方法を報告しています。高速液体クロマトグラフィーを用いた薬物分析した後、投与セットの管における薬物濃度と吸着レベルが計算されます。
Abstract
投与セットは、体内への薬剤の直接適用するための送達ツールであり、スパイク、ドリップチャンバ、チューブ、ルアーアダプタ（コネクタ）、保護用の針カバー、およびその他の付属品で構成されています。投与セットのチューブへの薬物吸着は、安全性と有効性の面で重要な問題です。薬物吸着が投与セットの品質の重要な因子であるが、管への薬物吸収の調節のための標準的な評価方法は存在しません。ここでは、投与セットのチューブへの薬物吸着の評価プロトコルを記述します。ポリ塩化ビニル（PVC）からなるチューブ - 非PVCベースの高分子材料は、長さ1mに切断しました。ジアゼパム及びタクロリムスをモデル薬物として使用しました。速度論的吸着研究では、これらの薬物の臨床的使用に基づいて薬物濃度および流量を選択しました。ガラス瓶中の各薬物の希釈した後、希釈された薬液は、チューブを介して送達されましたポンプを用いて投与セットの。サンプルは、適切な時点でアンバーバイアルに集めた後、薬物は、高性能液体クロマトグラフィーを用いて分析しました。投与セットの管に薬物濃度と吸着レベルを算出しました。投与セットの品質を確保するために許容可能な基準が推奨されています。
Introduction
投与セットは、スパイク、ドリップチャンバー、チューブ、ルアーアダプタ（コネクタ）、および保護のための針カバーで構成されています。このような気道チェックバルブ、キャップ（注入口）を有する調節クランプ、インラインフィルター、Yチューブ、および針のような他の付属品は、また、投与セットに取り付けることができます。管への薬物吸着は、注射薬1の配信で重要な問題です。収着は、ポリマー表面への薬剤の吸着およびポリマーマトリックス2中への薬物の吸収を記述する。投与セット内の管への薬物吸着は、予測できない薬物損失を引き起こし、それが困難な送達される薬物の濃度を制御することができます。高分子管への薬物吸着は、したがって、体内への注射薬の正確な伝達に大きな障害です。しかし、投与セット内管への薬物吸着の評価のための標準的な方法や規制ガイドラインはありません。
投与セット内の管への薬物吸収のレベルは、様々な評価方法1、2、3、4、5を使用して報告されています。試験方法とモデルの薬は収着評価における重要な要因です。ポンプ方法1,3及び点滴法4、 図5は、広く収着試験のために使用されてきました。一般に、ポンプ法は、注入条件として、低濃度、低流量での薬物の場合に使用されるべきです。 、および投与非PVCベースの管は、1を設定し、2、3 -各種の評価方法を用いて、薬物吸収の多くの研究は、ポリ塩化ビニル（PVC）について報告されています> 5。多くの収着薬物は、投与セットの管は、薬物吸着の可能性を有するか否かを調査するために選択することができます。ジアゼパム（ 図1a）1、2、タクロリムス（ 図1b）5、ニトログリセリン2、および3は、PVC-で高い吸着および非PVCベース管を有する代表的な薬物であるシクロスポリン。
管への薬物吸着を評価するために、そのような流量及び薬物濃度などの試験条件は、選択された薬物1、6、7の臨床使用に基づいています。ジアゼパムの場合には、100μg/ mLの高濃度は、てんかん重積状態1の治療のための初期用量を模倣するために1mL /分の流速で使用しました。タクロリムスについては、10μgの/ mLの濃度10ミリリットル/時間の流量で供給しました。ブドウ糖溶液（5％）の薬物注射の希釈に使用し、管の長さを1Mに固定しました。ガラスボトル及びバイアルは、実験および貯蔵の間の追加の吸着を防止するために使用されるべきです。
本研究では、ポンプの方法を使用して、モデル薬、ジアゼパムおよびタクロリムスと運動収着研究を行いました。このプロトコルの具体的な詳細は、チューブの準備から収着評価を、先に説明しました。薬物吸着を評価するための方法は、既に注射用薬剤の特性を確認するために、上に投与セットとの注射の臨床使用を推奨するために使用されているケースバイケース1、2、3、4、5、6、7。このプロトコルは、標準として使用することができます投与セットの収着評価するための技術。管への薬物吸着の評価のための国際標準は、薬物送達の安全性および有効性を確保する必要があるかもしれません。
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Protocol
管理セット内チューブの作製
注：正確な薬物収着上の管の長さの違いの影響を除去する切断工程を行います。
- マーカーを使用して、チューブ型（ 例えば、PVC、ポリウレタン（PU）、ポリオレフィン（PO））とチューブの端にラベルを付けます。
- このようなコネクタと針カバーなど、すべて取り外し可能なアクセサリーを、削除します。
- きれいなエッジを確実にするために鋭利なカミソリを使用して、点滴チャンバーの接続から、長さが1メートルにチューブをカット。
薬物注射の2希釈
注：注入された薬液のコンテナとしてガラス瓶（1 L）を使用します。正確に希釈ステップを実行します。市販薬生成物の組成を確認し、全体の実験セットに対して同じロット番号を使用します。
- 薬剤名（ 例えば、ジアゼパムまたはタクロリムス）とラベルのボトル。
- 薬物注射を希釈タクロリムス注射用ジアゼパム注射（5％デキストロース溶液100mLでジアゼパム注射の2ミリリットル）および5 mg / mlでからの10μg/ mLでの5mg / mlの100μg/ mLの5％デキストロース溶液、（との5％デキストロース溶液の100 mL）中のタクロリムス注射の200μL。
注：臨床使用状況に基づいて、薬物および溶媒の試験濃度を設定します。 - 静かに均質な薬物溶液を得るために旋回することにより、ボトルで希釈した溶液を混合。
- ガラスを使用して、琥珀色のバイアルで収集希釈液（1-10 mL）をメスシリンダー。
- ステップ4で説明したように、濃度を確認してください。
注：出発点で濃度として薬のこれらの濃度を使用してください。
3.速度論的収着研究輸液ポンプを使用して
注：前のチューブの硬さに起因する収着試験にポンプを使用して、チューブ依存の流量を確認してください。正確な時点でサンプルを収集し、GLAを使用SSボトル及びバイアルは、保存中に追加の薬物吸着を防止します。 図2に示すように、テストを実行します。薬は感光性を有する場合は光に対して薬液を保護します。三連で実験を行います。
- 気泡を作成せずに、注射器を使用して管への薬物の希釈液をプリロード。
- 注射器にチューブの一方の端を接続します。
- ボトル入りの薬物溶液中にチューブのもう一方の端を置きます。
- チューブが完全に薬液が充填されてまで、シリンジのプランジャーを引き戻します。
- 輸液ポンプにチューブを取り付けます。
- 輸液ポンプのドアを開き、リリースレバーを押してください。
- 輸液ポンプにプリロードされたチューブを挿入し、まっすぐに保ちます。
- インストール後に、チューブの端に注射器を取り外します。
- 耐薬品性ホウケイ酸ガラスの中にチューブの端を入れ薬物solutを収集するために、メスシリンダーイオンはそれが管を通過した後。
- 投与セット（PVC、PU、またはPO）と薬物（ 例えば、タクロリムス1mL /分ジアゼパムおよび10 mLの/ h）にチューブの種類に基づいて流量を設定します。
- 室温で、様々な時点でアンバーバイアルにサンプルを収集します。
- 、0.05で0.30、0.55、および1.05時間、1 mLのジアゼパムのサンプルを収集します。
- 、1.05で2.05、3.05、および4.05時間、10 mLのタクロリムスのサンプルを収集します。
医薬品の4.分析の使用高速液体クロマトグラフィー（HPLC）
注：薬物分析のための推奨HPLC法は参考文献1、 図8、 図9に記載されています。代替方法10、11のような試料調製後に、タンデム質量分析法（MS / MS）およびイムノアッセイを使用します。三連で実験を行います。
- 薬物を秤量し、ストック溶液として1mg / mLの濃度で有機溶媒にそれらを溶解します。
- 5％デキストロース中のジアゼパムの低い溶解性に起因するジアゼパム原液の溶媒としてメタノールを使用してください。
- 5％デキストロース中のタクロリムスの低い溶解性に起因するタクロリムス原液の溶媒としてアセトニトリルを使用してください。
- 原液を希釈して標準溶液を準備します。
- 0.3125、0.625、1.25、2.5、5.0、10.0、および20.0μgの/ mLのメタノールとジアゼパムのストック溶液を希釈します。
- 2.5、5.0、10.0、15.0、および20.0μgの/ mLの5％ブドウ糖とタクロリムスのストック溶液を希釈します。
- UV検出1、 図8、 図9を用いてHPLC法を使用して基準を分析します。
注：薬物分析のための適切な検出法（UV、蛍光、 等）を使用します。- スタンの10μLを注入しC 18カラム（250ミリメートル×1.5ミリメートル、5ミクロン）を装備したUV検出を用いたHPLCシステムにdards。分析条件については表1を参照してください。
- 特異性と直線性1、8、9を確認してください。
- 特異性のために、薬剤を特定するために（ すなわち、それは、クロマトグラム中の他のピークから分離したかどうか）は、薬物のピークを監視します。
- 較正範囲（ すなわち、ピーク面積の結果は濃度に正比例しているかどうか）で直線性を確認します。
- 検量線を得ます。
- 標準1、8、9のクロマトグラムからピーク面積値対濃度に基づいてグラフを作成します。
- 例えば （検量線用のR 2との線形回帰式を取得し、 ）1、8、9。
- 彼らは、キャリブレーション範囲内に収まるように、必要に応じて、タクロリムスジアゼパムまたは5％デキストロースのためのメタノールで吸着試験のサンプルを希釈し、直接HPLCシステムに希釈した10μlのサンプルを注入。
薬物濃度と吸着レベルの5計算
- 検量線（未知のxと既知のy）を使用して、サンプルの薬物濃度を計算します。
- 以下の式を用いて、薬物の吸着レベルを計算します。
ここで、S：収着レベル（％）
共同：注射の希釈後の薬物濃度（μg/ ml）
CP：チューブを通過した薬物濃度（μg/ ml）
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Representative Results
投与セット内の管への収着は、動力学的モデルの薬物、ジアゼパム（ 図1a）およびタクロリムス（ 図1b）、およびポンプ法（ 図2）を用いてモニターしました。希釈された薬剤（ 図2a）は、注入ポンプ（ 図2C）を用いて固定された流量でPVC-および非PVCベースの管（ 図2b）を通過させました。ガラス瓶は、投与セットの管の挿入を可能にするためにわずかに開きました。薬剤はチューブ（ 図2d）を介して配信された後、試料をアンバーバイアル（ 図2E）に回収しました。開始点におけるサンプルを含む全てのサンプルは、UV検出（ 図3a）を用いたHPLC法を用いて分析しました。分析条件は、 表1に列挙されています。薬物標準の調製のために、ジアゼパムおよびタクロリムスが満たさに溶解しなぜなら、5％ブドウ糖での不溶性のhanolおよびアセトニトリル。収着試験の開始点での薬物濃度は、薬物の希釈後の試料の分析から計算しました。 PVC-および投与セットの非PVCベースの管における吸収レベルは、校正曲線（ 図3b）と100％これらの値を減算する（ 図3c）からの管を通過した後、残りの薬物含有量の割合を計算することによって決定しました。薬物吸着率の推奨許容範囲は、薬局方12から注射の内容に基づいて、10％未満でした。また、特定の薬物（ 例えば、抗がん剤）は、臨床ガイドラインを確認する必要があります。私たちは、サンプルの薬物吸着レベルが（ 図3d）適切であったかどうかを決定しました。 図4と図5は、低域と高cにおける代表的なクロマトグラムを示しますそれぞれの規格および試料溶液のための薬のoncentrations、。各薬物の保持時間は、ジアゼパムおよびタクロリムス6.8分間8.2分でした。マトリックスからの妨害ピークはありませんでした。別の溶媒（5％デキストロース）が標準よりも使用されたが、具体的には、ジアゼパム収着試験のサンプルでは、干渉ピークは、クロマトグラム中の薬物ピークと重複しませんでした。 表2は、ジアゼパムおよびタクロリムスの代表的な収着レベルの計算を示しています。各薬物の吸着レベルはPVCベースチューブ、PUベースのチューブが低く、かつ運動収着試験の初期段階でのPOベースのチューブで最低で最高でした。
モデル薬物の図1化学構造：（A）、ジアゼパムおよび（b）タクロリムス。ジアゼパムは、ベンゾジアゼピン誘導体であり、タクロリムスは、23員マクロライドでありますラクトン。この図は、1の変更されています。
ポンプを使用して、運動収着試験の2.テストセットを図。記憶のための（a）ボトルに5％デキストロースで希釈薬剤、投与セット（長さ1m）の（b）のチューブ、チューブを通過し（c）の注入ポンプ、（d）の薬剤、及び（e）のアンバーバイアル。さらなる薬物吸着を最小限にするために、薬剤溶液およびサンプルを調製し、それぞれ、注射用ガラス瓶アンバーバイアルに保存されています。この図は、1の変更されています。
投与セットのチューブに薬物吸着レベルを評価するための3キーの手順を図。 （A）UV検出、検量線から（b）の薬剤濃度、および（c）吸着量（％）の計算、および薬物吸着のための許容可能な基準の（d）の勧告にHPLC法を用いて、薬物の分析。このような薬物濃度の分析と収着レベルの計算のような収着試験に薬剤選択から収着評価におけるいくつかのステップは、記載されています。
ジアゼパムの代表的なクロマトグラム4.図。 （a）は、ブランク（メタノール）、（b）は 0.3125μgの/ mLの標準、および（c）を20μg/ mLで、および（d）サンプル（5％デキストロース）。ジアゼパムのピークは8.2分で検出された、および保持時間の変動は、クロマトグラムで1分以内に起こりました。溶剤からのピークはbefo発表されましたブランクおよび標準クロマトグラムにおけるジアゼパムのピークを再。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。
タクロリムスの代表的なクロマトグラム5.図。 （a）は、ブランク（5％デキストロースでアセトニトリル）、（b）は、2.5μgの/ mLの標準、および（c）を20μg/ mLで、および（d）試料。 6.8分でのタクロリムスのピークが正常にクロマトグラムで分離しました。タクロリムスのピークと重なってないピークはありませんでした。ピークが10よりも大きい信号対雑音比で、2.5μgの/ mLで検出されたこの図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。
| HPLC条件 | ドラッグ | |
| ジアゼパム | タクロリムス | |
| 移動相 | アセトニトリル、メタノール、およびリン酸ナトリウム緩衝液*（29:47:24、v / v / vのリン酸でpH 3.1に調整）の混合物 蒸留水中*リン酸二水素ナトリウム1.2グラム/ L | アセトニトリル（100％） |
| 流量 | 0.1 ml /分 | 0.1 ml /分 |
| UV波長 | 232 nmの | 213 nmの |
| ファイル名を指定して実行時間 | 10分 | 10分 |
| 保持時間 | 8.2分 | 6.8分 |
表1のHPLC条件。
| ドラッグ | 収着（％） | ||
| PVC | PU | PO | |
| ジアゼパム（0.05時間） | 27.6±3.0 | 21.9±12.6 | 11.3±4.6 |
| タクロリムス（1.05時間） | 15.1±3.3 | 10.3±6.3 | 0.6±0.9 |
表2 PVC-におけるジアゼパムおよびタクロリムスのための代表的な吸着結果と非PVCベースチューブ（n = 3）で 1。
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Discussion
投与セットへの薬物吸着は、静脈内薬物送達の予想外の薬物損失の原因です。吸着時には、薬物は、一般的に、注入の初期段階でのチューブの高分子材料に仕切られています。吸着平衡に達した後、薬剤の送達量は、1を安定化します。薬物の吸着レベルを評価し、最小化されるべきです。薬物吸着のためのいくつかの評価方法は、ポンプ法及び点滴法として、研究されています。ドリップ方式に比べて、ポンプの方法は容易に偏りなく操作することができます。投与は点滴法で使用されている流量調節器（従来型）と設定したが、5ミリリットル/時間未満の所望の流量を達成することは困難です。したがって、我々は、投与セット内チューブの収着評価のためのポンプ方法をお勧めします。
ポンプ方式を使用する場合、投与セットの管への薬物吸着に影響を与える主な要因は、薬物プロペありますrties（ 例えば、疎水性および電荷）、収着試験の条件（ 例えば、薬物濃度は、レート、溶剤の互換性、管の長さ、および温度を流す）、薬物のための分析方法（ 例えば、HPLCおよびMS）、および内管ポリマー投与セット（ 例えば、PVC、PU、およびPO）2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12。まず、モデル薬の選択は、精密で正確な実験結果を得るために重要です。ジアゼパム管理が向精神薬取締法によって追跡されていても、私たちはジアゼパム（ 図1a）およびタクロリムスを選択した（ 図1b 1または容器13、14を設定するように。この場合には、高濃度での薬剤は、注入1、2の初期段階において低濃度でよりも少ない吸収を示しました。バイオ医薬品分類システム（BCSクラス2）によって分類されるように低い溶解度、これらの薬物は、高いlog P値（3.96 16：：2.82 15、タクロリムスジアゼパム）を有しています。そのため、その疎水性のため、これらの薬剤は、吸着につながる、投与セットのチューブと相互作用することができます。高い吸着レベルを示す他の薬剤（ 例えば、ニトログリセリン2,3がシクロスポリン）収着評価のための代替のモデル薬物として使用することができます。さらに、そのような生物学的製剤などの高分子薬物、（抗体治療薬、インスリン、
私たちは、簡単に正確な結果を得るために、アーチファクト（ 図2）を最小化するためにポンプを使用して、簡単な運動収着研究を設定します。ポンプ法では、薬液（ 図2a）は、注入ポンプ（ 図2c）にインストールした後に投与セット（ 図2b）から切断管を通過させました。投与セットの管を除いて、すべてのデバイス（ボトルは、メスシリンダー、およびバイアルサンプリング）ポリマーに追加の薬物吸着を防止するために、化学的に耐性ホウケイ酸ガラスで構成されました。この研究では、1Mの固定長で、他の付属品なしのチューブは、投与セットの管への薬物吸着の要因を単純化するために使用しました。臨床症状は、それを必要とする場合、管の長さのための増倍率を使用することができます。 SORPでション試験は、希釈された薬物溶液は、出発濃度の1、7としました。送達後、薬液（ 図2d）は、様々な時点（ 図2E）でバイアル中に集めました。サンプリングのための薬物溶液は流量とサンプリング時間点の予め選択された条件で管を通って完全に通過させました。収着は、一般に、注入の初期段階で発生し、パターンが対流界面抵抗拡散モデル7が続きます。初期薬物濃度を配信する前に考慮するとジアゼパム収着の結果は、二重ルーメン延長管モデル17に匹敵します。収着評価が少ない時間がかかるように、したがって、サンプリング時点を変更することができます。試験条件のすべての要因は、薬物の臨床的使用に基づいて確認しました。
このプロトコルでは、我々は目を選びました以前の報告1、 図8、 図9に基づいて、薬剤の分析のための電子HPLC法。単純かつ再現可能なHPLC法が開発されてきました。 HPLC条件は、表1に列挙されています。このようなMSとのイムノアッセイなどの様々な他の技術もまた、薬剤濃度10、11の代替的な解析手法として開発されてきました。 MS / MSおよび免疫測定法は、薬物およびそれらの代謝物の検出のために非常に敏感です。具体的には、免疫測定法は、容易に薬物分析のために大型で高価な装置を必要とせずに行うことができます。
投与セット、PVC-する薬物吸着および投与セットの管に使用される非PVC系材料の品質評価に関する研究されています。投与セット内管への収着の評価は、薬剤選択で開始し、consideraで終了しました収着レベルの許容可能な基準の化、示されるように（ 図3）。 PVCベースの管は、ジアゼパム、タクロリムス（ 表2）、ニトログリセリン2、および3シクロスポリン Aのような多くの薬物のための高い吸着レベルを示しました。投与の管への薬物の吸着を最小限に抑えるための手法の中でも、10％未満、別の材料又はポリマーの組み合わせは、PO系材料および層ごとのデザイン2、13のように、開発されているように設定します。本研究で用いた投与セットのPE / PB / PPブレンドPOベースのチューブは、非PVCベースの管として、低吸着レベルを示しました。一方、PEベースのチューブを投与セットに使用されていないが、それらは商業的にその硬さのために、注射器延長管として市場で使用されています。
このプロトコルは、薬物吸収に対する投与セットの品質管理に適用することができます。複数の薬物のCLAS収着レベル（最高、以下、最低）によってsified投与セットの品質保証のために収着評価に使用されるべきです。このプロトコルは、新しい代替のポリマー材料または薬剤収着1、13を生じない投与セット内の管のための新しいデザインの開発のための科学的研究に用いることができます。
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| PVC IV sets | Becton Dickinson (BD) Co. Ltd. (Franklin Lakes, NJ, USA) |
Internal diameter: 2.54 mm | |
| PU IV sets | Tianjin Hanaco Medical (THM) Co.Ltd. (Tianjin, China) |
Non-PVC Internal diameter: 2.54 mm |
|
| Non-PVC Polyolefin IV sets | Polyscientech, Co. Ltd (Anseong, Korea) | Non-PVC [PE elastomer/PP elastomer/PB elastomer (25/50/25, weight ratio) blend] Internal diameter: 2.54 mm |
|
| Syringe | Korea Vaccine Co. Ltd. (Seoul, Korea) | KOVAX-SYRINGE 1 mL 26G 1/2" | |
| Daewon diazepam injection | Daewon Pharma. Co. Ltd. (Hwaseong, Gyunggi, Korea) | 5 mg/mL, total 2 mL Batch No.: P003 Composition: diazepam, propylene glycol, ethanol, benzyl alcohol, sodium benzoate, bezoic acid, water for injection |
|
| Tacrobel injection | Chong Keun Dang, Co. Ltd. (Seoul, Korea) | 5 mg/mL, total 1 mL Batch No.: AG002 Composition: tacrolimus hydrate, polyoxyl 60 hydrogenated castor oil (HCO-60), dehydrated alcohol |
|
| 5% Dextrose | JW Pharmaceutical (Seoul, Korea) | 500 mL | |
| 5% Dextrose | Daehan Pharmaceutical (Seoul, Korea) | 200 mL | Bottle (glass) |
| Amber vials | 20 mL | Glass | |
| Terumo infusion pump | Terumo (Medical Corp., USA) | TE-135 | |
| HPLC system with UV detector | Agilent (Santa Clara, CA, USA) | Agilent 1260 | |
| CAPCELL PAK C18 column | Shiseido (Japan) | 90404 | 1.5 mm x 250 mm, 5 μm |
| Diazepam | From Daewon Pharma. Co., Ltd. | ||
| Tacrolimus | Teva Czech industries (Czech Republic) | From Chong Keun Dang, Co. Ltd. | |
| Acetonitrile | Burdick and Jackson Co., Ltd. (MI, USA) | 3/1/9017 | |
| Methanol | Burdick and Jackson Co. Ltd. (MI, USA) | AH230-4 | |
| Water | Burdick and Jackson Co. Ltd. (MI, USA) | 3/1/4218 | |
| Sodium dihydrogen phosphate | Sigma (St. Louis, MO, USA) | ||
| Phosphoric acid | Sigma (St. Louis, MO, USA) |
References
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