Chronisches Schafmodell der rechtsventrikulären Insuffizienz und funktioneller Trikuspidalinsuffizienz
Summary
Rechtsventrikuläre Insuffizienz und funktionelle Trikuspidalinsuffizienz sind mit linksseitigen Herzerkrankungen und pulmonaler Hypertonie assoziiert, die signifikant zur Morbidität und Mortalität der Patienten beitragen. Die Etablierung eines Modells für chronische Schafe zur Untersuchung der rechtsventrikulären Insuffizienz und der funktionellen Trikuspidalinsuffizienz wird helfen, ihre Mechanismen, ihren Verlauf und mögliche Behandlungen zu verstehen.
Abstract
Die Pathophysiologie der schweren funktionellen Trikuspidalinsuffizienz (FTR) im Zusammenhang mit rechtsventrikulärer Dysfunktion ist nur unzureichend verstanden, was zu suboptimalen klinischen Ergebnissen führt. Unser Ziel war es, ein chronisches Schafmodell für FTR und Rechtsherzinsuffizienz zu etablieren, um die Mechanismen der FTR zu untersuchen. Zwanzig erwachsene männliche Schafe (6-12 Monate alt, 62 ± 7 kg) wurden einer linken Thorakotomie und einer Baseline-Echokardiographie unterzogen. Ein Pulmonalarterienband (PAB) wurde um die Hauptpulmonalarterie (PA) gelegt und eingeklemmt, um den systolischen Pulmonalarteriendruck (SPAP) mindestens zu verdoppeln, was zu einer rechtsventrikulären (RV) Drucküberlastung und Anzeichen einer RV-Dilatation führte. PAB erhöhte den SPAP akut von 21 ± 2 mmHg auf 62 ± 2 mmHg. Die Tiere wurden 8 Wochen lang beobachtet, die Symptome der Herzinsuffizienz wurden mit Diuretika behandelt und mittels Überwachungsechokardiographie wurde die Pleura- und Bauchflüssigkeitsentnahme beurteilt. Drei Tiere starben während der Nachbeobachtungszeit an Schlaganfall, Blutungen und akuter Herzinsuffizienz. Nach 2 Monaten wurden eine mediane Sternotomie und eine epikardiale Echokardiographie durchgeführt. Von den überlebenden 17 Tieren entwickelten 3 eine leichte Trikuspidalinsuffizienz, 3 eine mäßige Trikuspidalinsuffizienz und 11 eine schwere Trikuspidalinsuffizienz. Acht Wochen pulmonalarterielles Banding führten zu einem stabilen chronischen Schafmodell mit rechtsventrikulärer Dysfunktion und signifikanter FTR. Diese Großtierplattform kann genutzt werden, um die strukturellen und molekularen Grundlagen des RV-Versagens und der funktionellen Trikuspidalinsuffizienz weiter zu untersuchen.
Introduction
Die rechtsventrikuläre Insuffizienz (RVF) gilt als wichtiger Faktor für die Morbidität und Mortalität von Herzpatienten. Die häufigsten Ursachen für RVF sind linksseitige Herzerkrankungen und pulmonale Hypertonie1. Während des Fortschreitens der RVF kann eine funktionelle Trikuspidalinsuffizienz (FTR) als Folge einer rechtsventrikulären (RV) Dysfunktion, einer ringförmigen Dilatation und eines subvalvulären Umbaus auftreten. Eine mittelschwere bis schwere FTR ist ein unabhängiger Prädiktor für die Mortalität2,3, und es wird geschätzt, dass 80%-90% der Fälle von Trikuspidalinsuffizienz funktioneller Natur sind4. Die FTR selbst kann ein nachteiliges ventrikuläres Remodeling fördern, indem sie entweder die Nachlast oder die Vorlast beeinflusst5. Die Trikuspidalklappe wurde historisch als die vergessene Klappe6 angesehen, und es wurde angenommen, dass die Behandlung der linksseitigen Herzkrankheit die damit verbundene RV-Pathologie und FTR7 beheben würde. Jüngste Daten haben gezeigt, dass dies eine fehlerhafte Strategie ist, und die aktuellen klinischen Leitlinien befürworten einen viel aggressiveren Ansatz für FTR4. Die Pathophysiologie der schweren FTR in Verbindung mit rechtsventrikulärer Dysfunktion ist jedoch noch unzureichend verstanden, was zu suboptimalen klinischen Ergebnissen führt8. Die derzeit verfügbaren Großtiermodelle von RVF basieren auf Druck, Volumen oder gemischter Überlastung. Wir haben bereits ein großes Tiermodell von RVF und TR beschrieben, jedoch nur in einem akuten Setting9.
Die aktuelle Studie konzentriert sich auf ein chronisches Schafmodell des pulmonalarteriellen Bandings (PAB), um die RV-Nachlast (Drucküberlastung) zu erhöhen und RV-Dysfunktion und FTR zu induzieren. Das Nachlastmodell ist zuverlässig und reproduzierbar im Vergleich zu pulmonalen Hypertoniemodellen, bei denen Veränderungen der Mikrogefäße weniger vorhersagbar und wahrscheinlicher sind10. Ziel der Studie war es, ein chronisches Großtiermodell von RVF und FTR zu entwickeln, das die RV-Drucküberlastung bei Patienten mit linksseitiger Herzerkrankung und pulmonaler Hypertonie am genauesten nachahmt. Die Etablierung eines solchen Modells würde vertiefte Studien zur Pathophysiologie des ventrikulären und valvulären Remodellings ermöglichen, das mit RV-Dysfunktion und Trikuspidalinsuffizienz einhergeht. Das Schafmodell wurde auf der Grundlage unserer früheren Arbeiten über die Mitralklappe und der veröffentlichten Literatur ausgewählt, die die anatomischen und physiologischen Ähnlichkeiten zwischen menschlichen und Schafherzen unterstützt11,12,13.
Für diese Studie wurden 20 erwachsene Schafe (62 ± 7 kg) einer linken Thorakotomie und einem Hauptpulmonalarterienband (PAB) unterzogen, um den systolischen Pulmonalarteriendruck (SPAP) mindestens zu verdoppeln, wodurch eine RV-Drucküberlastung induziert wurde. Die Tiere wurden 8 Wochen lang beobachtet und die Symptome einer Herzinsuffizienz wurden mit Diuretika behandelt, wenn sie klinisch offensichtlich waren. In regelmäßigen Abständen wurde eine Überwachungsechokardiographie durchgeführt, um die RV-Funktion und die Klappenkompetenz zu beurteilen. Nach Abschluss des experimentellen Protokolls für die Modellentwicklung (8 Wochen) wurden die Tiere für die mediane Sternotomie und die Implantation von Sonomikrometriekristallen in die epikardialen und intrakardialen Strukturen zurück in den Operationssaal gebracht. Dieser Eingriff wurde mittels kardiopulmonalem Bypass mit Herzschlag und bibavaler Kontrolle durchgeführt. Es gab keine Probleme bei der Entwöhnung der Tiere vom kardiopulmonalen Bypass oder bei der Erfassung der Sonomikrometriedaten in einer stabilen, stationären hämodynamischen Umgebung, ohne dass Inotropika zur Unterstützung des rechten Herzens erforderlich waren. Wir gehen davon aus, dass wir in naher Zukunft eine Trikuspidalring-Anuloplastik und andere Eingriffe am rechten Herzen mit einem rechten Thorakotomie-Ansatz sowohl in Terminal- als auch in Überlebensexperimenten durchführen werden. Die aktuellen Erfahrungen lassen vermuten, dass es möglich sein wird, die Tiere problemlos vom Herz-Lungen-Bypass zu entwöhnen und langfristig zu überleben. Daher glauben wir, dass das Modell die Durchführung klinisch relevanter kardialer Eingriffe ermöglichen wird. Nachfolgend finden Sie eine Beschreibung der Schritte (perioperativ und operativ), die zur Durchführung des Versuchsprotokolls für Schafe durchgeführt werden.
Protocol
Representative Results
Discussion
In diesem Modell führte ein 8-wöchiges Pulmonalarterienband zu einem stabilen chronischen Schafmodell mit rechtsventrikulärer Dysfunktion und in den meisten Fällen zu einer signifikanten FTR. Zu den Stärken des vorgestellten chronischen PAB-Modells gehört die präzise Nachlastanpassung während des Eingriffs, obwohl ihr Einfluss auf die RV-Reaktionen unterschiedlich sein kann. Das Modell eignet sich zur Beurteilung unterschiedlicher Grade von RV-Versagen oder FTR, wobei der Schweregrad durch den Grad der Pulmonalar…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Die Studie wurde durch einen internen Zuschuss des Meijer Heart and Vascular Institute bei Spectrum Health finanziert.
Materials
| Anesthesia Machine Drager Narkomed MRI-2 | Drager | 4116091-001 | |
| angiocatheter | BD | BD382268 | 14GAx8.25cm |
| BD ChloraPrep Scrub Teal 26 ml applicator with a sterile solution | |||
| Blade #11 | Bard-Parker | 371111 | |
| Buprenorphine | HIKMA | ||
| cefazolin 1.0g | Hikma | 0143-9924-90 | |
| Diprivan 200mg/20ml | 63323-0269-29 | FRESENIUS KABI | |
| Electrosurgical generator Valleylab Force FX | Valleylab | CF5L44233A | |
| Gentamicin Sulfate 40 mg / mL | Fresenius | 406365 | |
| i-Stat Blood analyzer MN 300 | Abbott | ||
| Lidocaine HCl 1% | Pfizer | 243243 | |
| Open ligating clip appliers Horizon Medium | Teleflex | 237061 | |
| PERMAHAND Silk Suture | PERMA HAND | SA 63H | |
| Pinnacle Introducer sheath | Terrumo | RSS102 | sheath length 10cm |
| Prolene 3-0 | ETHICON | 8684H | |
| Titanium Clips Medium | Teleflex | 2200 | |
| Umbilical tape | Ethicon | EFA 1165 | |
| VICRYL 2 coated undyed 1X54" TP-1 | ETHICON | J 880T | |
| Vicryl 2-0 | ETHICON | J269H |
References
- Haddad, F., Hunt, S. A., Rosenthal, D. N., Murphy, D. J. Right ventricular function in cardiovascular disease, part I: Anatomy, physiology, aging, and functional Assessment of the right ventricle. Circulation. 117 (11), 1436-1448 (2008).
- Taramasso, M., et al. The growing clinical importance of secondary tricuspid regurgitation. Journal of the American College of Cardiology. 59 (8), 703-710 (2012).
- Mangieri, A., et al. Mechanism and implications of the tricuspid regurgitation: From the pathophysiology to the current and future therapeutic options. Circulation: Cardiovascular Interventions. 10 (7), 005043 (2017).
- Otto, C. M., et al. 2020 ACC/AHA Guideline for the Management of Patients With Valvular Heart Disease: Executive summary: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 143 (5), 35-71 (2021).
- Vonk-Noordegraaf, A., et al. Right heart adaptation to pulmonary arterial hypertension: physiology and pathobiology. Journal of the American College of Cardiology. 62, 22-33 (2013).
- Yoganathan, A., et al. Tricuspid valve diseases: Interventions on the forgotten heart valve. Journal of Cardiac Surgery. 36 (1), 219-228 (2021).
- Vachiéry, J. L., et al. Pulmonary hypertension due to left heart diseases. Journal of the American College of Cardiology. 62, 100-108 (2013).
- Chin, K. M., Coghlan, G. Characterizing the right ventricle: Advancing our knowledge. American Journal of Cardiology. 110, 3-8 (2012).
- Malinowski, M., et al. Large animal model of acute right ventricular failure with functional tricuspid regurgitation. International Journal of Cardiology. 264, 124-129 (2018).
- Borgdorff, M. A., Dickinson, M. G., Berger, R. M., Bartelds, B. Right ventricular failure due to chronic pressure load: What have we learned in animal models since the NIH working group statement. Heart Failure Review. 20 (4), 475-491 (2015).
- Andersen, A., et al. Animal models of right heart failure. Cardiovascular Diagnosis and Therapy. 10 (5), 1561-1579 (2020).
- Dixon, J. A., Spinale, F. G. Large animal models of heart failure: A critical link in the translation of basic science to clinical practice. Circulation: Heart Failure. 2 (3), 262-271 (2009).
- Miyagi, C., et al. Large animal models of heart failure with preserved ejection fraction. Heart Failure Review. 27 (2), 595-608 (2022).
- Sato, H., et al. Large animal model of chronic pulmonary hypertension. American Society for Artificial Internal Organs Journal. 54 (4), 396-400 (2008).
- Bogaard, H. J., et al. Chronic pulmonary artery pressure elevation is insufficient to explain right heart failure. Circulation. 120 (20), 1951-1960 (2009).
- Xie, X. J., et al. Tricuspid leaflet resection in an open beating heart for the creation of a canine tricuspid regurgitation model. Interactive Cardiovascular and Thoracic Surgery. 22 (2), 149-154 (2016).
- Hoppe, H., et al. Percutaneous technique for creation of tricuspid regurgitation in an ovine model. Journal of Vascular and Interventional Radiology. 18, 133-136 (2007).
- Malinowski, M., et al. Large animal model of functional tricuspid regurgitation in pacing induced end-stage heart failure. Interactive Cardiovascular and Thoracic Surgery. 24 (6), 905-910 (2017).
- Ukita, R., et al. A large animal model for pulmonary hypertension and right ventricular failure: Left pulmonary artery ligation and progressive main pulmonary artery banding in sheep. Journal of Visualized Experiments. (173), e62694 (2021).
- Dufva, M. J., et al. Pulmonary arterial banding in mice may be a suitable model for studies on ventricular mechanics in pediatric pulmonary arterial hypertension. Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance. 23 (1), 66 (2021).
- Verbelen, T., et al. Mechanical support of the pressure overloaded right ventricle: An acute feasibility study comparing low and high flow support. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. 309 (4), 615-624 (2015).
