Abstract
Usando modelos de ratos de laboratório, as vias moleculares responsáveis pelos benefícios metabólicos do exercício físico estão começando a ser definido. O método mais comum para avaliar exercícios de resistência em ratos utiliza forçado correr em uma esteira motorizada equipada com uma grade de choque. Animais que parar de correr são empurrados pela correia em movimento esteira dentro de uma grade que proporciona um choque elétrico no pé; para escapar do estímulo negativo, os ratos voltar a correr na esteira. No entanto, o comportamento de evitação e estresse psicológico devido ao uso de um aparelho de choque pode interferir na quantificação de correr resistência, bem como medidas de confundir os níveis hormonais e de citocinas no soro pós-exercício. Aqui, vamos demonstrar e validar um método sofisticado para medir resistência em execução no ingênuos C57BL / 6 de laboratório em uma esteira motorizada sem a utilização de uma grade de choque. Quando os ratos são preacclimated para a esteira, eles correm voluntariamente com a marcha velocidades específicas para cada mouse. Utilização da rede de choque é substituído por encorajamento suave por um operador humano, usando um depressor de língua, juntamente com a sensibilidade à disposição para ser executado voluntário da parte do rato. Endpoints claras para quantificar o tempo de colocação à exaustão para cada rato correndo são definidos e refletida em sinais comportamentais de exaustão, tais como postura espalmadas e dificuldade para respirar. Este método é um refinamento humano que também diminui os efeitos de confusão do estresse sobre os parâmetros experimentais.
Introduction
A obesidade, resistência à insulina e diabetes tipo 2 são doenças metabólicas inter-relacionadas que exercem efeitos profundos sobre a saúde de ambos os EUA e as populações em todo o mundo 1-4. Exercícios de endurance pode prevenir, bem como tratar, estas condições 5,6. Além disso, a avaliação da velocidade da marcha e resistência são utilizados testes clinicamente como diagnóstico para fragilidade, sarcopenia, e as consequências de outras doenças tais como a doença pulmonar obstrutiva crônica, em seres humanos 7.
As vias bioquímicas subjacentes aos efeitos benéficos do exercício físico sobre a composição corporal ea sensibilidade à insulina estão começando a ser elucidados, usando camundongos geneticamente modificados ou farmacologicamente que Enhanced display ou redução da capacidade de exercício 8-11. No entanto, muitos desses estudos têm utilizado esteiras motorizadas equipadas com grades de choque para forçar ratos para correr 8-11. Animais que parar de correr são empurrados pora correia em movimento esteira dentro de uma grade que proporciona um choque elétrico no pé; para escapar do estímulo negativo, os ratos voltar a correr na esteira. Tais procedimentos podem introduzir estresse psicológico e comportamento de evitação como fatores de confusão que afetam parâmetros experimentais 12. Outros métodos de medição de resistência, como a quantificação da atividade ambulatorial utilizando um aparelho de raio-break ou quantificação de in-gaiola roda de corrida, podem ser confundidos pela modulação dos ciclos circadianos, a ansiedade, a formação inadvertida, ou comida comportamento de busca 12-16. Além disso, estes procedimentos exigem o alojamento individual, outra fonte de estresse psicológico para os ratos. Portanto, é necessária uma medição direta do exercício de endurance não confundidos por stress.
Para obviar a estas preocupações, o nosso laboratório tem desenvolvido e validado um método para avaliar a capacidade de funcionamento máxima e sustentada em execução velocidade em destreinados, camundongos normais usando uma esteira motorizada não equipped com uma grade de choque. O espaço no fim da correia de execução, em que a grade de choque normalmente reside, em seguida, transforma-se uma plataforma para os ratos para descansar, e proporciona um local para ratos que se recusam a correr para sentar até ser removido a partir do aparelho. Ratos são incentivados a executar por um observador humano através de toque suave ou tocar com uma espátula, juntamente com a sensibilidade à disposição voluntária para ser executado por parte do mouse. Este método foi utilizado para quantificar as diferenças de resistência entre exercício geneticamente modificado e controlar ratinhos C57BL / 6, que diferem na expressão do músculo citocina derivada de interleucina-15 (IL-15), 16,17. Este método é um refinamento humano que diminui os efeitos de confusão do reforço negativo causado pelo uso de uma grade de choque.
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Protocol
O procedimento aqui descrito foi aprovado pelo Comitê de Som Animal Care Institucional e Uso do VA Puget, e está em conformidade com o Manual do ILAR para o Cuidado e Uso de Animais de Laboratório.
1. Experimental Preparação
- Decida de antemão se o sangue ou coleta de tecido logo após o exercício é necessário, e em caso afirmativo, determinar o intervalo pós-exercício para a condução de tais procedimentos. Exemplos incluem a determinação do hormônio induzido pelo exercício ou a liberação de citocinas na circulação (necessitando de coleta de sangue), a determinação da expressão induzida exercício de espécies de mRNA de interesse (necessitando de eutanásia seguida pela coleta de tecido). Se o exercício sangue pós imediato ou coleta de tecido é indicado, têm materiais para estes procedimentos na mão na sala de procedimento. Receba revisão institucional aprovação do conselho e executar de acordo com as diretrizes regulamentares. Nem todos os experimentos necessitam de sangue pós-exercício ou tecido collectina; uma simples comparação de correr resistência pode ser tudo o que é necessário.
- Decida com antecedência sobre os grupos experimentais e os procedimentos pós-exercício para os ratos (ver descrição acima).
- Coloque a esteira em uma mesa resistente em uma sala silenciosa dedicado durante os ensaios em execução para este procedimento.
- Coloque o tapete rolante para as pistas do tamanho do rato e com uma inclinação adequada para o protocolo. A inclinação de 5 o é usado aqui para evitar lesões musculares devido ao exercício excêntrico (alongamento do músculo, ao mesmo tempo que a contracção) que ocorre durante a descida rodando.
- Coloque um pano absorvente por baixo do cinto de esteira para pegar as fezes.
2. Aclimatação de Ratos para a esteira
Decidir se um (sem exercício) grupo "sedentário" de ratos é necessário, e expor os ratos sedentários para a esteira sem correr como descrito nas etapas 2,1-2,5. Determinar se são necessários 2 ou 4 grupos experimentais,. exemplo, sedentário / Exercício (2 grupos); Controlos exercidos / exercidas tratamento (2 grupos, nem animais sedentários); ou, Sedentários / Exercido x Controle / Tratamento (4 grupos). O "tratamento" pode ser um genótipo transgênico ou nocaute, um regime medicamentoso, dieta especial, ou outra intervenção experimental.
- Permitir o mouse para se aclimatar para a sala de procedimento em sua gaiola transportado, com companheiros de gaiola, por 1-2 horas.
- Selecione um único mouse e número da etiqueta de registro; pesar do mouse e peso recorde.
- Colocar o mouse na esteira sem o motor ligado para aclimatação, cerca de 5 min. Ligue a energia, sem o cinto de esteira rolante, e deixar o mouse aclimatar ao barulho das máquinas por mais 5 min.
- Remover camundongos nos grupos "sedentários" (se for usado, ver Nota 1) da esteira neste ponto e devolvê-los à sua gaiola ou realizar procedimentos pós-exercício de acordo com o projeto experimental (ver nota 2).
- Após aclimatação, vire a correia de baixa velocidade (10 m / min) quando o animal está explorando o cinto e não na plataforma.
- Bata levemente ou levantar a parte traseira do rato com um espátula, uma a três vezes, para incentivar os animais relutantes em ficar na esteira e correr.
NOTA: A maioria dos mouses será executado rapidamente, mas eles às vezes parar por períodos curtos. Quando isso ocorrer, use a espátula para tocar ou levantar a traseira do animal para incentivar a retomada de correr suavemente. Muitas vezes, os ratos não precisa ser tocado com a espátula; percebendo a mão com a espátula vindo na direção deles faz com que os ratos para correr um pouco mais. - Iniciar um temporizador laboratório uma vez que o mouse está funcionando na velocidade inicial de 10 m / min.
- Gire a velocidade lentamente quando o mouse está em cima (final subida) da correia, em incrementos de 1 m / min, a cada 2 min.
- Gire a velocidade até oconfiguração anterior se o mouse é executado repetidamente em curtos períodos e não em um ritmo constante.
- Determinar a velocidade máxima sustentada execução de cada rato (geralmente 14-17 m / min para murganhos C57BL / 6) pelo ajustamento da velocidade e acompanhando o rato. Registre essa velocidade.
NOTA: A localização do animal na esteira deixas o investigador quanto à disposição do animal para correr a uma velocidade maior. Se o mouse está na extremidade (para cima) final e prestes a correr para a parede, ele está pronto para correr a uma velocidade maior. Se o mouse está funcionando em um ritmo constante no meio da esteira pode ser em sua velocidade máxima, ou podem precisar de mais ajustes, dependendo da qualidade da execução.
4. Endpoints e ratos que param
- Use a espátula para tocar ou levantar os quartos traseiros dos animais que param, para incentivar a retomada de correr suavemente (ver Nota 3.2). Não parar o temporizador para interrupções temporárias na corrida.
- Identificar e remove ratos que se recusam a executar. Nota esta na folha de dados. Dependendo do seu projeto experimental, os ratos que se recusam pode ser testada novamente em um dia diferente
NOTA: Alguns ratos se recusam completamente a correr. Esses camundongos será executado em rajadas curtas, então pare de noivo ou "pedal", ou seja, sentar-se na plataforma e usar suas patas dianteiras sobre o cinto. A postura destes ratos é curvado, com as quatro patas plantadas sob o animal para evitar ser empurrado de volta para a escada rolante pela espátula. Ocasionalmente, um rato torna-se agressivo para com a espátula quando dispostos a correr, morder a língua depressor ou subindo-a como uma forma de fuga. É evidente dentro dos primeiros 5 min do julgamento se o mouse vai, ou não, ser executado. Remover os ratos que se recusam a correr a partir da análise, mas não contá-los como ratos "sedentários". - Identificar camundongos exaustos e parar o cronómetro.
NOTA: A exaustão é definida por três paradas sucessivas e recusa em resume funcionando apesar encorajamento gentil, além de sinais físicos de cansaço, como dificuldade de respiração e postura espalmadas. Ratos recuperar da exaustão dentro de 30 a 60 min. - Registre a quantidade total de tempo gasto em execução em todas as velocidades.
- Dependendo do projeto experimental, quer retornar o mouse é a sua gaiola, ou realizar procedimentos pós-exercício imediatas, como sangue ou coleta de tecido de acordo com as diretrizes institucionais.
- Limpe o cinto limpo com um toalhete germicida depois de testar cada rato individual, de modo que o cheiro do mouse anterior não influenciar o comportamento de ratos testados subseqüentes.
- Teste o próximo mouse. Use a língua depressor fresco para cada rato. Ratos que residem na mesma caixa pode ser testados sequencialmente no mesmo dia, sem aclimatação adicional para a sala de procedimento.
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Representative Results
Este procedimento para a medição da resistência de exercício reflete com precisão o perfil molecular e metabólica de diferentes estirpes de ratinhos C57BL / 6, que diferem na expressão da citocina IL-15, 16,17. Camundongos transgênicos que superexpressam IL-15 (IL-15 TG ratos) apresentam aumento significativamente os tempos de execução para a exaustão em comparação com os controles da mesma ninhada, enquanto os ratos que carecem de IL-15 (IL-15 KO) apresentam reduziu significativamente os tempos de execução antes de atingir exaustão (Figura 1A). Estudos publicados mostraram que os músculos são deslocados para um fenótipo mais oxidativo em IL-15 TG camundongos 16; por outro lado, os músculos em camundongos IL-15 KO são deslocadas para um fenótipo menos oxidativo 17 fenótipos musculares .Estes correlação com os níveis de atividade física espontânea em um aparelho de raio-break, e com os exercícios de resistência utilizando o teste de run-to-exaustão voluntária. Controle do tipo selvagem C57BL / 6 provenientes de duas fontes diferentes (in-house colônia e uma s comerciais upplier) não apresentam significativamente diferentes tempos de execução (Figura 1A).
Velocidade máxima sustentada execução diferiam apenas na produção de IL-15 KO (Figura 1B). Distância de execução (não mostrada) pode também ser calculadas e analisadas estatisticamente; no entanto, a separação dos dois parâmetros (esgotamento de tempo-de-velocidade) e produz mais informações.
Uma limitação inevitável desta técnica é que alguns ratos se recusam a executar voluntariamente. A percentagem de jovens ratos de controle do tipo selvagem que se recusam a executar é de cerca de 10% aos 4 meses de idade. A percentagem de recusas aumenta para 20% aos 8 meses de idade, e aumenta para mais de 60% por 16 meses de idade (Figura 2). No entanto, a percentagem de recusas na faixa etária mais velha é significativamente menor em IL-15 TG camundongos (Figura 2).
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Figura 1: Os dados representativos do teste de execução para a exaustão voluntária. (A) tempo de exaustão; (B) sustentado velocidade de corrida. Para ambos os painéis, quatro linhagens de camundongos C57BL / 6 machos foram testados: WT CON1 (controles do tipo selvagem ninhada de in-house transgênico colônia); IL-15 TG (camundongos transgênicos interleucina-15 superexpressão 16, ninhada de WT CON1); WT CON2 (camundongos de controle do tipo selvagem, obtido no mercado); IL-15 KO (interleucina-15 ratinhos knockout 17, obtido comercialmente). As barras representam a média + SEM; n = 7 - 29 ratinhos por grupo. Os dados foram analisados pelo teste de Kruskal-Wallis ANOVA one-way em fileiras; bares com diferentes sobrescritos são significativamente diferentes em P <0,05. Os dados são reproduzidos em publicações anteriores 16,17, com permissão da revista.
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Figura 2: Percentagem de ratos que se recusam a executar voluntariamente aumenta com a idade. Masculino interleucina-15 camundongos transgênicos com superexpressão (IL-15 TG) e ninhada controles, tanto em um fundo de C57BL / 6, foram testadas no protocolo de execução para a exaustão voluntária em 4, 8, 12 e 16 meses de idade. As barras representam percentual de ratos em cada grupo de idade que se recusou a executar (n = 11-29 ratos por grupo). Os dados foram analisados pelo teste exato de Fisher; asterisco indica uma diferença significativa em P <0,05 entre controle e IL-15 TG aos 16 meses de idade. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
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Discussion
Descrito aqui é um método para avaliar a corrida de resistência voluntária em ratos de laboratório usando uma esteira motorizada sem o uso de uma grade de choque. Este método pode revelar diferenças entre as sub-linhas de ratinhos C57BL / 6, que diferem na expressão da citocina IL-15, que por sua vez faz com que as diferenças na expressão de factores que estão na base de endurance 16,17. Em consonância com os princípios da "Três Rs" no laboratório de ciência animal, este método pode ser usado como uma alternativa mais humana, ou refinamento, para protocolos de exercícios forçados que utilizam uma grade de choque 8-11. Exercício forçado também pode introduzir os efeitos de confusão de estresse psicológico e comportamento de evitação 12 em ambos os parâmetros de execução e medidas pós-exercício, como citocinas séricas e hormônios.
A limitação da técnica é que a determinação da velocidade de corrida máxima sustentada, a recusa de executar, eo ponto final exhaustion estão cada avaliado subjetivamente pelo observador humano. No entanto, a maioria dos ratos jovens serão executados voluntariamente se aclimatados lentamente para o aparelho; Além disso, os ratos geralmente apresentam sinais comportamentais claras de recusa de correr e de ter atingido a exaustão após a execução. No entanto, a condução de sucesso desta técnica requer alguma sensibilidade observador para os animais. Portanto, recomenda-se que um único observador, preferivelmente cega-tratamento, ser utilizado para todos os testes de execução para a exaustão num estudo para minimizar o preconceito do observador na determinação destes parâmetros. Apesar da natureza um tanto subjetiva dos parâmetros para determinação da velocidade de execução e time-to-exaustão, esta metodologia é robusta e pode detectar diferenças claras na execução de endurance devido a regulação positiva de 16 ou 17 deleção de um único gene, IL-15.
Este protocolo foi demonstrada com sub-linhas diferentes de camundongos C57BL / 6, e não foi testado com outro strains de ratos de laboratório. C57BL / 6 foram utilizados, porque esta é a base genética mais comum utilizado para transgênicos e camundongos knockout 18. Um estudo realizado por Lightfoot et. al. 19 indicaram que camundongos C57BL / 6 realizado na faixa de exercícios de resistência entre as linhagens puras de ratos de laboratório de baixo a médio. No entanto, esse estudo utilizou corrida em esteira com uma grade de choque e velocidades de corrida muito superiores forçado, enquanto que nesta técnica, a velocidade máxima sustentada ea duração da corrida são individuais para cada rato. Além disso, dados unicamente a partir de ratos do sexo masculino foi mostrado aqui. Enquanto a técnica funciona com ratinhos fêmea (não mostrado), estes não são geralmente utilizados em estudos de ratos transgénicos e knockout.
Como a execução deste protocolo é voluntária, a perda de dados de alguns ratos que se recusam a executar é inevitável, e deve ser levado em conta ao grupo estimar o tamanho necessário para a significância estatística. Além disso, representative dados mostram que a tendência para recusar executar aumenta com a idade de tipo selvagem em ratinhos C57BL / 6. Portanto, esta técnica pode não ser adequado para a determinação de exercícios de resistência em ratos muito velhos. No entanto, a manipulação genética para aumentar a IL-15 expressão reduziu significativamente o percentual de recusas em ratos mais velhos, sugerindo que a recusa de executar pode também refletir a diminuição da capacidade de exercício em animais mais velhos. Frequência exercício voluntário, bem como a velocidade de marcha, diminuir com a idade em ambos os roedores e humanos, e pode ser reflexo do declínio dos parâmetros metabólicos e massa muscular 20-22. Neste sentido, os parâmetros de time-to-exaustão e velocidade máxima de circulação sustentada foram apresentados separadamente nos dados representativos. Distância percorrida (m) pode ser calculado o tempo de colocação à exaustão pela máxima velocidade de execução sustentada multiplicando; no entanto, esta medida é um tanto imprecisas devido à fase inicial do funcionamento a velocidades ligeiramente mais lentas. Alguns modelos de esteiras de roedorestêm características de gravação digital que podem ser definidas para calcular distância percorrida com precisão; no entanto, apresentar o tempo de colocação à exaustão e velocidade separadamente pode render mais informações.
A precisão reduzida de endpoints, as diferenças na velocidade de execução, ea complicação de ratos que se recusam a correr no técnica descrita aqui, está em equilíbrio com a consideração de que a técnica é mais humano e menos estressante para os ratos. No entanto, os marcadores sanguíneos de estresse murino, tais como os níveis de corticosterona não estavam determinados a demonstrar de maneira rigorosa que esta técnica é menos estressante do que o exercício forçado usando uma grade de choque. Essas determinações são tecnicamente difíceis em experimentos de exercício agudo porque os níveis de glicocorticóides são confundidos pelos anestésicos utilizados na obtenção de amostras de sangue em camundongos 23 e pelo próprio exercício 24. Um estudo indicou que 25 crônica forçado exercício usando uma grade de choque induzido tanto estresse psicológico e imunológico emcamundongos, enquanto roda voluntário em execução (em que os ratos poderiam controlar a duração ea velocidade de execução) teve o efeito oposto. Exame comportamental perto dos ratos, combinados com a vontade demonstrada a correr e os longos períodos de crises corrida voluntária, sugerem os ratos não sejam indevidamente salientado pelo protocolo descrito aqui. Além disso, dados representativos indicam este protocolo pode revelar diferenças claras na execução endurance devido à introdução ou exclusão de um produto de um único gene dentro de uma linhagem pura 16,17. Portanto, este protocolo representa uma alternativa mais humana e cientificamente útil para o exercício forçado para a determinação da resistência exercício em modelos murinos.
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Disclosures
Os autores não têm conflitos de interesse de divulgar.
Acknowledgments
Apoiado por Mérito comentário # BX001026 do Departamento de Assuntos de Veteranos (LSQ), e uso de recursos e facilidades para Care System VA Puget Sound Health, o Core Transgênicos Recursos da Universidade de Washington Nathan Choque Centro de Excelência em Biologia Básica do Envelhecimento (NIA # 5P30AG-013.280), e da Universidade de Washington Diabetes Endocrinologia Research Center (NIH # P30 DK-17047). Agradecemos Cynthia Pekow DVM e Kari L. Koszdin DVM, VA Puget Sound, desde comentários úteis sobre o manuscrito.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Open Rodent Treadmill Exer-3/6 | Columbus Instruments, Columbus OH | 1050RM | This catalog number is for models without shock grid. Shock grids can be removed manually from older models (Eco 3/6) |
| Sani Cloth Germicidal Towlettes | PDI- Professional Disposables, Inc., Orangeburg, NY | usually ordered through local facility | Contains 10% isopropyl alcohol; any equivalent product can be used. |
| Tongue depressors | Any local supplier | ||
| Laboratory timer | Any supplier | ||
| IL-15 TG mice* | JAX, Bar Harbor, ME | 011002 | Murine IL-15 transgene expressed from modified human alpha-skeletal actin promotor with altered signal sequence to facilitate secretion. |
| C57BL/6J mice (wild-type)* | JAX, Bar Harbor, ME | 000664 | Control mice for IL-15 TG |
| IL-15 KO mice* | Taconic Farms, Germantown, NY | 4269-M | Homozygous IL-15 "knockout" mice on C57BL/6 background |
| C57BL/6NTac (wild-type)* | Taconic Farms, Germantown, NY | B6-M | Control mice for IL-15 KO |
| *Optional; mouse lines and treatments can be specific to the experimental protocol. |
References
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