Waiting
登录处理中...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Chemistry
Click here for the English version

Chemistry

Протокол для безопасного литиирующего реакций с использованием Литийорганические Реагенты

Published: November 12, 2016 doi: 10.3791/54705
Automatic Translation
1, 1
1Department of Chemistry, Temple University

Summary

Безопасное и надлежащее использование литий- реагентов описано.

Abstract

Литийорганические реагенты являются мощными инструментами в арсенале синтетического аптечной. Однако чрезвычайная пирофорное характер наиболее реактивных реагентов гарантирует отсутствие надлежащей техники, тщательной подготовки, а также соответствующие средства индивидуальной защиты. Для оказания помощи в подготовке исследователей с использованием литийорганических реагентов, тщательно, шаг за шагом протокол для безопасного и эффективного использования трет - бутиллити на инертном газопроводе или в бардачок описано. В качестве модельной реакции, препарат лития - трет-амид по реакции трет - бутил амин с одним эквивалентом трет-бутиллити представлена.

Introduction

Литийорганические реагенты (RLI) являются мощными основаниями, которые используют неполярный, прочные связи углеводородов для создания сопряженных баз, которые могут депротонирования почти любое соединение, даже умеренной кислотности. Они служат в качестве более агрессивные альтернативы литиевых амиды (например, LDA) и Гриньяра. Их невероятно сильным основность делает их огромной полезности в органических и неорганических синтезов, а также их широкая применимость была подробно описана в нескольких последних обзорах 1-3. Литийорганические реагенты могут легко депротонирования крайне слабые кислоты, такие как спирты, амины и как бензильные и алифатических углеводородов. Реакция обусловлена ​​образованием стабильной, сильной, алкил-Н-связи.

Li + R - + НХ → LiX + RH (1)

Общие понятия окружающие литийорганических реагенты были рассмотрены 4-7, но мыздесь подчеркнуть полезность этих реагентов использовать Различная рК значения нескольких различных углеводородов, чтобы выбрать сопряженное основание с соответствующей силой депротонизирующего. Например, так как кислотность алифатических углеводородов уменьшается с увеличением уровня замещения (т.е., 1 °> 2 °> 3 °), трет - бутиллити является наиболее агрессивный реагент алкиллитий, в то время как метиллитий является наиболее мягким. Фениллитием значительно слабее, чем метиллитий благодаря способности фенильного кольца к делокализуют заряд депротонированной фенильного аниона. Таким образом, наиболее часто используемые литийорганические реагенты, в порядке возрастания основности: Phli <MeLi <BuLi <s -BuLi <т BuLi. Хотя точные рК а значения протонированных алканов трудно измерить из - за их недостаточной кислотностью, приблизительная рК значения представлены в таблице 1 7-10, Aдолго с другими общими протонных реагентами обычно депротонированного литийорганических реагентов в синтетической химии. В таблице 1 представлены, в первый взгляд, визуальный инструмент предсказать , какие основания могут быть использованы для депротонирования , которые кислоты.

Помимо кислотно-щелочной химии, алкиллитиевые реагенты эксплуатировались в неорганической и металлоорганической химии в качестве средства для обеспечения на основе углерода лиганды 11,12, transmetallate реагенты в катализе 13-15, или облегчить металорганического реактивность по фотолитическом М-Me связью гомолиза 16, 17. В то время как алкиллитиевые реагенты являются термодинамически очень сильными основаниями, их реакционная способность может быть вялым в некоторых реакциях, требующих оптимизации условий реакции 18. Как правило, их Кинетическое поведение может быть улучшена за счет замены кислоты Льюиса иона лития с более слабой кислотой Льюиса , такой как калий, как это видно в поколении "базе Шлоссера" от BuLi и трет калия 19.

В то время как полезность литийорганических реагентов в синтезе является неоспоримым, использование этих реагентов требует соответствующих мер предосторожности. Реагенты пирофорен, реагируют бурно на воздухе или с водой, и с энергичным экзотермическим эффектом. Они генерируют летучие органические соединения, которые часто воспламенению вследствие высоких температур разложения. Таким образом, пожары могут возникнуть во время lithiations, особенно когда тщательные стандартные операционные процедуры не соблюдаются. Наиболее печально известный случай из недавно закончил студентов выпускница Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (UCLA), работающих в качестве научного сотрудника. В результате трагического несчастного случая во время реакции литиирующего с наиболее реакционно органолитиевый реагент, трет - бутил лития, студент получил смертельные ожоги , когда шприц с раствором развалился и поджигается ее одежду 20. Среди ошибок, которые были сделаны, были использование ненадо размера шприцй иглы, отсутствие соответствующих средств индивидуальной защиты (СИЗ), и неспособность использовать имеющиеся безопасности душ 20. Непростой характер обычных реагентов карбаниону вдохновил разработку более безопасных альтернатив в высокой полярности растворителей 21, таких , как эвтектических смесей растворителей 22-24, и для Гриньяра, даже воды 25-27. Тем не менее, универсальность литий- реагентов делает их продолжения полезности в обозримом будущем.

Цель этого протокола и визуализированы эксперимента является демонстрация тщательного и внимательного подхода к литиирования, доступный для любого хорошо обученный студент химии, который имеет потребность в литий- реагентов. Мы надеемся, что этот открытый протокол доступа к проиллюстрирует, что делать (и чего не делать), чтобы достичь успешного и безопасного литиирование, что другие лаборатории могут использовать эту публикацию в качестве учебного ресурса, и что благодаря этому тщательному, визуальный demonstratiна будущие несчастные случаи можно избежать. Здесь, безопасный протокол для литирования с использованием наиболее реакционно - трет-бутиллити описано, который может быть адаптирован для использования с любым из менее реакционноспособных литийорганических реагентов.

Protocol

Примечание: т BuLi растворы (1,7 М в пентане) и безводного трет -butylamine были приобретены и использованы непосредственно, без дополнительной очистки. По нашему опыту, этот протокол лучше всего работает с свеже купленных реагентов. Стандартизация органолитиевый реагент может быть использован с помощью титрования с дибромэтана 28, дифенилуксусная кислоты 29, или N -pivaloylanilines 30, так как концентрации реагентов коммерческих литий- может изменяться и качество реагентов деградирует со временем. Пентан очищали с использованием растворителя системы очистки. Растворители дегазировали и хранили над активированными молекул рными ситами в течение 24 часов перед использованием.

1. Подготовка подкапотное пространство

Примечание: см Рисунок 1.

  1. Снимите капот всех помех.
  2. Наполните небольшой стакан с объемом толуола, приблизительно равном объему органолитиевый реагент для использования (здесь, 10 мл для протокола малого и50 мл для крупномасштабного протокола) и крышки с соответствующего размера. Часовым стеклом
  3. Приготовьте стакан изопропилового спирта с объемом примерно в 5 раз количество реагента литийорганического для использования (здесь, 50 мл для малого и 250 мл для большого масштаба) и накрыть соответствующего размера часовым стеклом.
  4. Приготовьте стакан, содержащий гранулы сухого льда, заполненные до объема линии примерно в 10 раз превышает объем реагента литийорганического для использования (здесь, 100 мл для малого масштаба и 500 мл для большого масштаба).
  5. Прежде чем продолжить, проверьте уплотнение / колпачок литирующего агента для коррозионных отложений. Если уплотнение скомпрометирован, утилизировать реагента, медленно добавляя его к 8-10x его объем сухого льда в химическом стакане.

2. Процедура для мелкосерийного литиирующего в капюшоне

Примечание: см Рисунок 1.

  1. Взимать 25 мл колбе Шленка с мешалкой и аккуратным т BuNH 2(1,8 мл, 17,1 ммоль) и установить его с резиновой пробкой.
  2. Дега аккуратные т BuNH 2, открыв колбу Шленка и запорный кран поворотом линии Шленка вакуума на короткое время (~ 1 сек, т BuNH 2 является летучим и будет испаряться , если проводится под вакуумом). Сразу засыпки инертным газом путем поворота запорного крана Шленка в инертном газе. Повторите два раза больше. Закрывают колбу запорный кран, чтобы изолировать колбу.
  3. Приготовьте слоя инертного газа путем присоединения трех трубок к стеклянной "Т" адаптера. Приложить одну трубку к среде инертного источника газа, второй на масляную барботер, а третий к адаптеру иглы Луера.
  4. Чистки аппарат одеяло с инертным газом в течение 5 мин.
  5. Медленная скорость потока таким образом, что несколько пузырьков в секунду проходит через масляный барботер.
  6. Вставьте слоя инертного газа иглы в перегородку реакционной колбы и погружают колбу в сухой лед / ацетон с магнитной мешалкой. Перемешать осторожно, пока йе колбу охлаждения.
  7. Зажмите бутылку т BuLi (25 мл, 1,7 М в пентане) к кольцевой подставке , и снимите внешнюю крышку. Если присутствует, удалите парафином и вытереть смазку.
  8. Выберите стеклянный шприц 20 мл и поршень соответствующего размера. Шток должен скользить в легко и не должны быть в состоянии шевелить или погремушкой. Если большой палец помещается на кончик шприца, чтобы запечатать его, плунжер не должен быть легко выдергиваются.
  9. Установить стеклянный шприц 20 мл с длинной (12 дюймов), гибкий иглы шприца. Всегда будьте уверены, чтобы выбрать шприц с объемом, по меньшей мере в два раза объем реагента, который можно сделать, и всегда обязательно прикрепить иглу надежно к шприцу.
  10. Снимите переходник иглы для инертного газа защитного сло из реакционной колбы и переместить его в бутылку трет - бутиллити, прокалывая бутылки перегородку поставить бутылку реагента при атмосферном давлении инертного газа.
    1. В качестве альтернативы, используйте перегородку впуск передачи ADAPTER от поставщика реагента в качестве инертного газа. Установите перегородку впуск передачи адаптер к бутылке реагента и открыть боковые и верхние крышки. Присоединить шланг Шленка к боковому отводу и продувки инертным газом. В то время как продувка, замените верхнюю крышку с перегородкой. Оставьте запорный кран линии Шленка открыт для передачи адаптера перегородке-вход, чтобы держать его под положительным давлением.
      Примечание: Коммерческий поставщик предполагает использование сжатого инертного источника газа вместо одеяла. Это позволяет реагенту "толкаемых" в шприц вместо того, чтобы всасываемый потянув шприц. Если установка обратного давления не является правильным, чрезмерного повышения давления может вызвать поршень, чтобы вытолкнуть, подвергая реагент в воздухе. Кроме того, обратное давление требует экспериментатор, чтобы применить равную и противоположную давление на поршень с большим пальцем, как только желаемый объем достигается таким образом, что объем в шприце поддерживается на постоянном уровне. Это может привести к реагенту впрыскивают, когда игла вытягивается из сеptum. Таким образом, авторы предпочитают использовать окружающего давления инертного газа.
  11. Промойте шприц с инертным газом. Откройте незанятый Шленка шланг к инертным газом, так что есть нежный поток инертного газа из шланга Шленка. Поместите иглу шприца свободно в конце шланга, и отводить поршень в и в несколько раз, чтобы очистить внутреннюю часть шприца инертным газом.
  12. С поршень шприца полностью выжатой, проколоть бутылку пробкой и погружают иглу в реагенте.
  13. Аккуратно отдернуть поршень до избытка (~ 11 мл) реагента было обращено в шприц (Никогда не переверните бутылку реагента). Извергните газа свободного пространства и избытка реагента из шприца отогнуть иглу таким образом, что шприц был направлен вверх, а затем нажатием на поршень до тех пор, пока нет свободного пространства, и есть 10,0 мл реагента в шприце. В этот момент, расслабить сгибание иглы шприца, поворачивая шприц правой стороной вверх.
  14. С помощью иглы шприца еще в перегородке бутылки, перемещения газа одеяло иглы адаптер инертный обратно в Склянка перегородку и проколет ее.
  15. Извлеките иглу шприца из бутылки перегородку, используя свободную руку (никогда не тяните на шприц, чтобы удалить иглу, как игла может палить). Некоторые пламени может наблюдаться при удалении иглы из перегородке. Проткнуть резиновую прокладку в реакционную колбу с длинной иглой шприца и подвесить его над перемешанную т BuNH 2.
  16. Нажмите на поршень медленно , чтобы добавить все по каплям раствор трет BuLi к перемешанную т BuNH 2.
  17. Удалите длинную иглу шприца из носовой перегородки, в результате чего инертного газа иглу в реакционной колбе перегородке.
  18. Удалить часового стекла из стакана толуола и начертить объеме толуола , приблизительно равном объему трет - BuLi , используемого (~ 10 мл) в шприц , чтобы разбавить невязку л т BuLi.
  19. Снимите часы стакан из стакана изопропилового спирта, поместите длинную иглу в изопропаноле и опорожнить разбавленный раствор в шприц в изопропаноле.
  20. Промойте шприц еще несколько раз изопропанолом для удаления остаточного реагента, после чего шприц чист.
  21. Уплотнение т BuLi бутылки реагента перегородку с некоторой смазкой , чтобы избежать утечек на прокола и поместите кусок Parafilm над смазанную перегородку. Заменить внешнюю крышку.
  22. Выньте колбу из бани со льдом и размешать в окружающей атмосфере инертного газа до тех пор, пока не доходит до комнатной температуры.
  23. Удалите слоя инертного газа иглы.
  24. Хранить колбу при -30 ° С в течение ночи. По истечении этого времени, белый порошкообразный твердый из [Линх т Bu] 8 будет наблюдаться.
  25. Фильтр решение, промойте твердый холодным пентаном , в инертной атмосфере, и сушат в вакууме.
Заголовка "> 3. Процедура Крупномасштабное литиирующего в капюшоне

  1. Взимать 100 мл колбу Шленка с мешалкой и аккуратным т BuNH 2 (9 мл, 85,5 ммоль) и установить его с помощью капельной воронки , которая содержит по меньшей мере 50 мл. Закрепите капельную воронку в колбу с помощью зажима Кек. Закрывают верхнюю часть капельной воронки с резиновой пробкой. Закройте запорный кран капельной воронки в.
  2. Дега аккуратные т BuNH 2, открыв колбу Шленка и запорный кран поворотом линии Шленка вакуума на короткое время (~ 1 сек, т BuNH 2 является летучим и будет испаряться , если проводится под вакуумом). Сразу засыпки инертным газом путем поворота запорного крана Шленка в инертном газе. Повторите два раза больше. Закрывают колбу запорный кран, чтобы изолировать колбу и капельную воронку.
  3. Приготовьте слоя инертного газа путем присоединения трех трубок к стеклянной "Т" адаптера. Прикрепите одну трубку к инертного источника газа, второй к масляному барботер, атретий к адаптеру иглы Luer-Lock.
  4. Чистки аппарат одеяло с инертным газом в течение 5 мин.
  5. Медленная скорость потока таким образом, что несколько пузырьков в секунду проходит через масляный барботер.
  6. Зажмите т BuLi бутылку к кольцевой подставке , и снимите внешнюю крышку. Удалите парафином и вытереть смазку.
  7. Перенести слоя инертного газа к перегородке капельной воронки. Опустите колбу в ледяной бане с сухим, чтобы охладиться.
  8. С помощью другого инертного газа линии, нанесите мягкий поток инертного газа к бутылке т BuLi.
  9. Вставьте один конец канюли в бутылку BuLi т и подвесить его над раствором.
  10. Вставьте другой конец в капельную воронку так, чтобы кончик находится ниже уравнивания давления боковой рычаг.
  11. Опустить конец канюли над т BuLi в жидкость и контролировать скорость добавления через газовую линию инертного. Заполните капельную воронку в 50 мл линии.
  12. Когда добавление компLete, удалите конец канюли из раствора Литирующий реагента и оставить его подвешенный над реагентом т BuLi.
  13. Удалить противоположный конец канюли из капельной воронки.
  14. Извлеките конец канюли в бутылке т BuLi. Затем удалите инертный газ линию из бутылки т BuLi.
  15. Поверните запорный кран на загрузочной воронкой для добавления по каплям т BuLi к помешивании т BuNH 2.
  16. Уплотнение т BuLi бутылки реагента перегородку с некоторой смазкой , чтобы избежать утечек на прокола и поместите кусок Parafilm над смазанную перегородку. Заменить внешнюю крышку.
  17. Удалите капельную воронку из колбы Шленка с помощью следующих шагов:
    1. Поместите колбу Шленка под избыточным давлением инертного газа, открыв шленк запорный кран и запорный кран линии Шленка. Удалите Кек зажим и капельную воронку из колбы Шленка. Tон колба будет защищен потоком инертного газа из колбы, но капельную воронку может курить или пламя на короткое время на воздухе.
    2. Сотрите смазку на внутренней горловине шленк используя бумажное полотенце, смоченную гексанами и повторить, пока матовое стекло колбы не появляется сухой. Стоппер колбу резиновой пробкой.
    3. Поместите инертного газа иглу в колбу Шленка перегородку.
  18. Выньте колбу из бани со льдом и размешать в окружающей атмосфере инертного газа до тех пор, пока не доходит до комнатной температуры.
  19. Удалите слоя инертного газа иглы.
  20. Хранить колбу при -30 ° С в течение ночи. По истечении этого времени, белый порошкообразный твердый из [Линх т Bu] 8 будет наблюдаться.
  21. Фильтр решение, промойте твердый холодным пентаном , в инертной атмосфере, и сушат в вакууме.

4. Процедура литиирующего в бардачке

  1. Доведите все реагенты, Aреакционную колбу, мешалкой, пробка, и смазанную эксикатор (или другой закрывающийся контейнер будет использоваться для отходов) в бардачке через прихожую.
  2. Charge колбу с мешалкой и дегазированной аккуратным т BuNH 2 (1,8 мл, 17,1 ммоль). Накройте колбу стеклянной пробкой или перегородку для предотвращения испарения летучего - трет-амина.
  3. Зажмите бутылку т BuLi (25 мл, 1,7 М в пентане) к кольцевой подставке , и снимите внешнюю крышку. Дополнительно: Снимите крышку перегородки с использованием открывалка для бутылок, с бутылкой прочно зажата на месте. После того, как крышка от бутылки удаляется, не отсоединяйте бутылку из перчаточного ящика, пока пусто. Если удалить, осторожно гасят оставшуюся т BuLi в вытяжном шкафу с соответствующим реагентом закаливания , такие как сухой лед или изопропанол.
  4. Приготовьте небольшой пузырек ~ 10 мл толуола, чтобы промыть шприц после добавления.
  5. Установить 20 мл шприц с иглой. Всегда будьте уверены, чтобы выбратьшприц с объемом, по меньшей мере в два раза объем реагента, который можно сделать, и всегда обязательно прикрепить иглу надежно к шприцу.
  6. Вставьте иглу в реагент т BuLi и осторожно отводить поршень назад , пока избыток (~ 11 мл) реагента было обращено в шприц. Затем переверните шприц, указывая иглу.
  7. Удерживая бумажное полотенце вблизи иглы и осторожно нажмите на поршень, чтобы удалить газа свободного пространства, пока микрокапли реагента не выходит из конца иглы. Удалить избыток реагента из шприца путем размещения иглу в бутылку реагента и не нажимая на поршень до тех пор, 10,0 мл реагента остается в шприце. Если какие-либо разливы раствора реагента, вытрите его бумажным полотенцем или Kimwipe и поместить отходы в эксикаторе отходов.
  8. Извлеките пробку или перегородку из реакционной колбы и медленно добавляют Трет BuLi к перемешиваемой т BuNH 2. Поскольку реакцияосуществляется без холодной ванны, позаботиться, чтобы избежать добавления реагента слишком быстро, так как экзотермический может вызвать кипение. Стоппер реакционной колбы.
  9. Нарисуйте толуола из флакона толуола в шприц, чтобы разбавить остаточный реагент, и поместите шприц, игла, и любое бумажное полотенце отходов в эксикаторе. Печать эксикаторе.
  10. Re-колпачок и хранить бутылки реагента т BuLi, предпочтительно в бардачке морозильной камере , чтобы улучшить долговечность.
  11. Удалите запечатанный Эксикатор использованную стеклянную посуду, шприц с толуолом, а также любые бумажные полотенца из бардачке, и сразу же поместить его в капот.
  12. Откройте эксикаторе и опорожнить шприц , содержащий разбавленную т BuLi в стакан изопропанола для гашения реагента. Промойте шприц еще несколько раз изопропанолом.
  13. Хранить В реакционную колбу при -30 & deg ; С в течение ночи, после чего белый порошкообразный твердый из [Линх т Bu] 8 наблюдатьd.
  14. Фильтр решение, промойте твердый холодным пентаном , в инертной атмосфере, и сушат в вакууме.

5. Как Прервать реакции или в случае пожара

Примечание: см Рисунок 1.

  1. Если в любой момент реакция должна быть прервана, медленно опорожнить любые неиспользованные литийорганического реагента в шприце в сухом льду. Языки пламени может произойти в качестве реагента опорожняется, но сухой лед должен погасить их.
  2. Если в любой момент толуол или изопропанол воспламеняется, просто поместите часы стакан на стакан, так что пламя будет задушен.
  3. Если какое-либо обстоятельство когда-либо имеет место, когда огонь не может быть гасили этим методом, сразу же использовать огнетушитель.
  4. В маловероятном случае, если волосы или одежду воспламеняется, немедленно использовать душ безопасности.

Representative Results

Типичный выход этой реакции составляет ~ 670 мг (8,5 ммоль, ~ 50%). Дополнительные посевы кристаллов можно получить путем концентрирования фильтрата и охлаждая раствор. Тем не менее, чистота часто ставится под угрозу дополнительными культурами. Когда этот протокол тщательно следуют подготовленным и практикуемой исследователем, он обычно протекает без инцидентов. По нашему опыту, в тех редких случаях, когда реакция должна быть прервана или происходит пожар, наличие часов стеклянных крышек, сухого льда и изопропанола закалочных стаканах, а локализация операции в капюшоне обеспечивают достаточную непредвиденные обстоятельства.

Подтверждение продукта с помощью ЯМР (фигура 4) или рентгеновской дифракции необходимо, так как использование неочищенных или воды загрязненных реагентов часто приводит к отказу , чтобы получить желаемый продукт. Спектр ЯМР 1 Н показывает два пика, как и ожидалось, в соотношении 1: 9( что составляет, соответственно, единственный амидного протона и девять - трет-протоны). Индексирование кристалла , выращенного из пентана или гексана согласуется с опубликованными кристаллической структуры продукта 31. ЯМР (400 МГц, бензол-d6) & delta ; -1.53 (с, 1H, NH), 1,37 (с, 9H, Bu т). Элементарная ячейка: P 2 / п, а = 12,05 (2), б = 12,62 (2), с = 18,24 (3) Å, β = 105,52 (5) °, V = 2672 (14) Å 3.

Рисунок 1
Рисунок 1:.. Устройство Схема Появление внутренней части капота для реакции снаружи бардачке показан Пожалуйста , нажмите здесь , чтобы посмотреть увеличенную версию этой фигуры.

фигура 2 Рисунок 2:.. Шприц с иглой 10 мл шприц с иглой , используя Луера наконечник показан Пожалуйста , нажмите здесь , чтобы посмотреть увеличенную версию этой фигуры.

Рисунок 3
Рисунок 3:.. Перегородка запечатанные крышки бутылки Реагент продается продавцом с запаянной крышкой металла бутылки с резиновой пробкой , которая может быть прокалывают иглой Пожалуйста , нажмите здесь , чтобы посмотреть увеличенную версию этой фигуры.

Рисунок 4
Рисунок 4: 400 МГц 1 Н - ЯМР - спектры Линх. т Bu в С 6 D 6 ЯМР - спектр продукта показывает ожидаемые два сигнала для амидных и трет - бутилового протонов, с интегральным соотношением 1: 9, соответственно. Остаточный сигнал protiosolvent помечена *. Пожалуйста , нажмите здесь , чтобы посмотреть увеличенную версию этой фигуры.

кислота рК База
я-бутан 7 > 51 т BuLi
н-бутан (2 O углерода) 7 ~ 50 s -BuLi
н-бутан (1 O углерода) 7 ~ 50 BuLi
метан 7 48 MeLi бензол 7 43 Phli
толуол 7 40 Толли
R 2 NH 8 36 RNHLi
ArNH 2 9 31 ArNHLi
ROH 9 15 ROLI
ArOH 8,9 10 ArOLi

Таблица 1: Значения рКа углеводородов и их соответствующие основания литированное сопряженными.

Discussion

Для этого литиирующего эксперимента амид трет-бутиллити (Линх т Bu) синтезируют с помощью литирования трет - бутилового амина (т BuNH 2) , с использованием трет - бутилового лития (трет - BuLi), образуя изобутана в качестве побочного продукта. Описанный протокол является модификацией ранее изученными протокола 31 и протекает в соответствии со следующей реакцией:

т BuNH 2 + T BuLi → T Буг + 1/8 [Линх т Bu] 8. (2)

Оригинальный отчет для синтеза Линх т Bu отличается от этого протокола в том , что он использовал использовать менее реакционно - н-бутиллити в качестве реагента органолитиевый. В общем, всегда следует выбирать менее реактивную органолитиевый реагент, когда это возможно. Тем не менее, FOг цель данной работы авторы избрали для демонстрации безопасного использования более реакционный раствор трет - бутилового лития так , чтобы зрители могли наблюдать за надлежащую обработку самых сложных реагента. Этот протокол может быть легко применен к использованию менее реакционноспособных литийорганических реагентов.

Критические шаги
Из-за высокой пирофорных природы литийорганических реагентов, все операции должны выполняться в условиях инертной среды, что требует использование Schlenk или линии подачи газа, инертного или в инертной атмосфере перчаточной камеры. В то время как операция в бардачке является гораздо более простой подход, он связан со своими рисками, отличаются от выполнения lithiations на инертном газопроводе. В любом из этих подходов, поэтому требует большой осторожности и соблюдения протокола. Описанная здесь два протокола для литиирования: один на линии инертного газа (Шленка), и один в бардачке. При выполнении литиирование на инертном газовой линии, FAMIliarity с работой безвоздушного изделия из стекла и протоколов неоценима. Однако, поскольку разные лаборатории могут принимать несколько различных методов, протокол шаг за шагом для каждого метода подробно описана. Химический поставщик предлагает свой собственный рекомендованный аппарат изделия из стекла и протокол для надлежащего использования воздушных чувствительных реагентов 32. В разделе Протокол описывает методику , аналогичную поставщика, но который был изменен , чтобы максимизировать безопасность и удобство, особенно для протоколов алкиллитиевыми. Детальная процедура доступна в разделе протокола, но здесь, некоторые важные моменты выделены для обеспечения максимальной безопасности и успеха.

ПРИМЕЧАНИЕ: Никогда не работайте в лаборатории в одиночку.
средства индивидуальной защиты
Чрезвычайно важным фактором является использование надлежащего средства индивидуальной защиты (СИЗ), который для литиирования включает в себя надлежащую облегающие лабораторный халат, защитные очки, длинные штаны (предпочтительно из негорючего мaterial), закрытые носком туфли и галстук волосы (если это применимо). В то время как лучшие практики может гарантировать , что никакие пожары не происходят в большинстве случаев, трет-бутиллити чрезвычайно пирофорен, и несчастные случаи могут произойти. Когда они делают, безопасность исследователя лучше обеспечена , если они защищены от правильного PPE. Наиболее существенные ошибки T он UCLA Выпускница были , что она выполнила литиирование без каких - либо лабораторных пальто , и что она была одета одежду , изготовленную из воспламеняющегося материала 20.

вентиляция
Lithiations вне бардачке всегда должны быть выполнены в капюшоне. Если ясно , капот не доступен, не выполнить литиирование до тех пор , ясный, лаконичный подкапотное пространство свободной от других огнеопасных химических веществ не обеспечивается. Створка должна быть снижена как много и так часто, как это возможно. Дополнительная ошибка выпускница Калифорнийского университета в том, что были и другие легковоспламеняющиеся в капюшоне (гексаны), которая пролилась и загорелась, зажигая ее одежду20.

Инертный газ
Литиирование требует использования инертного газа. Шленка линия (двойной переключаемый коллектор между инертным газом и вакуумом) является идеальным, хотя любой инертный источник газа с хорошим управлением потоком будет работать.

Шприц
Стеклянные шприцы предпочтительнее пластиковые шприцы из-за их химической инертности и более плавного движения плунжера. Длинный (1-2 футов) 32, гибкая игла всегда должна быть надежно прикреплена к доставке шприца. Еще одна из ошибок Калифорнийского университета выпускница была использование слишком короткой (1,5 дюйма) 20 иглы, которая , возможно, потребовало перевернув бутыль реагента обратить реагент в шприц, который может привести к разливам и огня. Таким образом, длинная игла всегда должна быть использована таким образом, что бутылка не должна быть инвертирована. Игла должна быть надежно закреплены так, чтобы она не палить во время доставки реагента. Шприцы типа Luer-замок (рисунок 2) являются лучшими. При использовании вставных & #34; проскользнуть кончику »систему иглы шприца, убедитесь , что игла очень хорошо прилагается перед началом работы шприц всегда следует выбирать , что по меньшей мере в два раза объем требуемого количества литийорганического реагента 32 Это связано с тем , что.. свободное пространство всегда занимает некоторый объем шприца при рисовании реагента. Другой ошибок в UCLA Выпускница было использование шприца , который был слишком мал. Когда шприц достиг мощности, он , вероятно , распахнулись, выплескивая т BuLi на ее незащищенной рычага 20 ,

тушителями
Небольшой химический стакан, содержащий толуол (объем, примерно равный объем реагента органолитиевый быть доставлены) должны быть расположены в вытяжном шкафу в пределах досягаемости - но не в непосредственной близости - реакционный сосуд. Часы из стекла соответствующего размера, чтобы покрыть эту мензурку в случае пожара также должен быть помещен над стаканом. Этот химический стакан будет использоваться для разбавления невязкул реагент загрязняя шприц после добавления реагента (Рисунок 1).

Второй химический стакан, содержащий изопропиловый спирт (объем примерно в пять раз превышает объем органолитиевый реагент для доставки) также должны быть расположены в вытяжном шкафу в пределах досягаемости - но не в непосредственной близости - реакционный сосуд. Второй часы из стекла соответствующего размера, чтобы покрыть эту мензурку в случае пожара также должен быть помещен на верхнюю часть стакана. Это судно используется для гашения остатка , оставшийся в шприце после добавления (рисунок 1).

В-третьих, химический стакан сухого льда (примерно в десять раз превышает объем органолитиевый реагент для доставки) должны быть расположены в местах, недоступных реакционного сосуда. В случае иглы шприца расшатывания, или что - то пойдет не так, это сухой лед может быть использован для гашения Оставшийся Литийорганические реагента в шприц (Рисунок 1).

Finallу, огнетушитель должен находиться поблизости в случае возникновения чрезвычайной ситуации, а также расположение и надлежащее функционирование душ безопасности следует отметить.

Флакон с реагентом
Вне бардачке, используйте только литийорганических бутылки с реагентами перегородки запечатанных бутылочных крышек (рисунок 3). Покупка небольших бутылок рекомендуется, так как 1) литийорганическое реагенты деградируют с течением времени, и длительное хранение не рекомендуется, 2) Перегородки могут со временем ухудшаться, подвергая реагент в воздухе, и 3) небольшие объемы pyrophorics менее опасны, чем большие объемы. Бутылка органолитиевый реагент должен быть установлен на скамью и прикрепленными к кольцу стоять перед использованием (рисунок 1).

Реакционный сосуд
Реакционный сосуд должен быть oven- или высушенную пламенем и охлаждали до комнатной температуры в атмосфере инертного газа, чтобы гарантировать отсутствие следов воды не существует на сторонах стекла. Сосуд, содержащий реагент, к которому илибудут добавлены ganolithium раствор должен быть зажат над мешалке и дегазировали для удаления воздуха. Это может быть сделано либо путем продувки сосуд с инертным газом или путем выполнения нескольких эвакуационные-инертен циклы заполнения газа на линии Шленка. В качестве альтернативы, колбу можно заряжать с реагентами и растворителя в инертной атмосфере перчаточной камеры и опечатаны перед удалением из перчаточного ящика. Дегазированную колба должна быть снабжена перегородкой и защищена слоя инертного газа (см Протокол и рисунок 1). Если позволит синтетического протокола, колбу также должны быть погружены в холодную баню, такой как сухой лед / ацетон, чтобы контролировать выделение тепла, что приведет при добавлении органолитиевый реагент.

Заметки о литиирующего в Инертный-атмосфера GLOVEBOX
Использование воздуха свободной перчаточные камеры делает обработку воздуха чувствительных реагентов значительно проще, но он приходит со своими собственными рисками. Поскольку литийорганические реагенты защищены от воздуха в гое перчаточный бокс, это легче стать самодовольным и беспечным. При обработке реагентов проще, разлив в бардачке создает дилемму: пролитый реагент должен быть стерт с бумажными полотенцами, а затем пирофорное реагент и огнеопасными ткань должна быть удалена из коробки и помещают обратно в воздух, в какой точке , они будут немедленно загореться. Чтобы избежать этих опасностей, реагенты и реакционные колбы всегда должны быть перекрыты надежно в бардачке, а также открывать бутылки и фляги никогда не должны быть перемещены или обработаны вручную. Любые материалы, содержащие остаточный реагент должен быть удален из перчаточного бокса в запечатанных эксикаторе (или аналогичный контейнер) и перемещается в капот перед их открытием и выдержке на воздухе.

Знать местоположение и эксплуатация аварийно-спасательного оборудования
Знать расположение и эксплуатацию огнетушителя в лаборатории, так что в случае пожара, который не может быть потушить удушение с часовым стеклом, можно быстро реагировать и decisivEly. Знайте также расположение и функционирование душем безопасности лаборатории. В маловероятном случае, что часть одежды воспламеняется, немедленно использовать душ безопасности. Если одежда загореться кого-то другого, немедленно направить их в душе безопасности. Если лаборатория не имеет как душ безопасности и огнетушитель, не пытайтесь реакции литиирующего. Что, возможно, была последняя возможность спасти жизнь выпускница UCLA была упущена, когда ни она, ни постдоктор работать с ней использовали душ безопасности или огнетушитель, чтобы потушить пламя. Скорее всего, ее постдокторский Коллега попытался погладить из пламени с халата, который также загорелся. В конце концов, она сидела на полу , а ее постдокторский Коллега пытался потушить пламя, выливая мензурки воды, заполненные от раковины, на огне 20.

Литийорганические реагенты отлично подходит для депротонирования слабо кислых водородов или длядействуя в качестве источника алкильных групп, и они являются более агрессивными и реакционной способностью, чем более стандартных реагентов Гриньяра. Ограничения этого метода могут включать в себя кинетически вялые реакции, в этом случае модификация протокола могут помочь химической трансформации 19. Кроме того, высокая реакционная способность organolithiums может помешать желаемой химии. Например, карбанионы, как правило, отличные нуклеофилами. Покушение депротонирование электрофильный субстрат (такой как карбоновая кислота), вероятно, приведет к нуклеофильной атаке вместо депротонирования. Таким образом, химические знания и интуиция требуется при выборе реагентов этого (или любой) сорта. Литиирующего реакции будет продолжать играть определенную роль в синтетической органической и неорганической химии в обозримом будущем, и, таким образом, понимание безопасного использования имеет важное значение. Литиирующего реакции осуществляются безопасно каждый день, и нет никаких оснований опасаться осуществления этой реакции химии. Тем не менее, повторноеагенты заслуживают меру уважения и заботы. Крайне важно, что многократный требуется Fail-сейфов необходимо следовать, чтобы избежать возможности получения травм. В этом протоколе процедура шаг за шагом для безопасной реакции литиирующего демонстрируется и опубликован в открытой статье доступа, так что любой исследователь в мире не может использовать его в качестве подготовки, бесплатно. Таким образом, авторы надеются, что этот отчет может сделать протокол литиирование доступным для широкого круга групп и предотвращения будущих трагедий.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Schlenk Flask, 25 ml Chemglass AF-0520-02 25 ml Flask, Reaction, 14/20 outer joint, 2 mm glass stpk, Air-free, Schlenk
Rubber Septum Chemglass CG-3024-01 Septum stopper, suba-seal, For 14/20-14/35 outer joints and 12.5 mm ID tubing
Stir Bar Fisher Scientific 14-512-130 Various sized stir bars
tert-butyllithium Sigma-Aldrich 186198-4X25ML 1.7 M t-butyllithium in pentane, 4 x 25 ml
tert-butylamine Sigma-Aldrich 391433-100ML tert-butylamine, purified by redistillation, >99.5%
hexanes Fisher Scientific H292-4 4 L, certified ACS, hexanes, >98.5%
isopropanol Fisher Scientific A416-4 4 L, 2-propanol, certified ACS plus, >99.5%
Dry ice Airgas
Pure Solv Solvent Purification System Inert Technology MD-5 Alumina collumns through which fresh, degassed solvents are passed to remove water.
Aldrich Sure/Seal septum-inlet transfer adapter Sigma-Aldrich Z407186 Adapter for removal of air-sensitive reagents under nitrogen blanket
Keck Standard Taper Clips Chemglass CG-145-03 clamp for securing glassware connections
Addition Funnel Kontes K634000-0060 Funnel for dropwise addition of reagent to flask

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Reich, H. J. What's Going on with These Lithium Reagents? J Org Chem. 77 (13), 5471-5491 (2012).
  2. Reich, H. J. Role of Organolithium Aggregates and Mixed Aggregates in Organolithium Mechanisms. Chem Rev. 113 (9), 7130-7178 (2013).
  3. Capriati, V., Perna, F. M., Salomone, A. 34;The Great Beauty" of organolithium chemistry: a land still worth exploring. Dalton Trans. 43 (38), 14204-14210 (2014).
  4. Degennaro, L., Giovine, A., Carroccia, L., Luisi, R. Lithium Compounds in Organic Synthesis. , Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. 513-538 (2014).
  5. Carey, F. A., Sundberg, R. J. Advanced Organic Chemistry: Part A: Structure and Mechanisms. , Springer US. 579-628 (2007).
  6. Smith, M. B. Organic Synthesis, 3rd Ed. , Elsevier. (2011).
  7. Smith, M. B., March, J. Ch. 5. March's Advanced ORganic Chemistry. , John Wiley & Sons. (2007).
  8. Renaud, P., Fox, M. A. Electrochemical behavior of lithium dialkylamides: the effect of aggregation. J Am Chem Soc. 110 (17), 5702-5705 (1988).
  9. Bordwell, F. G., Cheng, J., Ji, G. Z., Satish, A. V., Zhang, X. Bond dissociation energies in DMSO related to the gas phase values. J Am Chem Soc. 113 (26), 9790-9795 (1991).
  10. Jencks, W. P., Regenstein, J. Handbook of Biochemistry and Molecular Biology. Lundblad, R. L., Macdonald, F. M. 4, CRC Press. (2010).
  11. Yelamos, C., Heeg, M. J., Winter, C. H. Imido complexes of titanium bearing eta(2)-pyrazolato ancillary ligand sets. Organometallics. 18 (7), 1168-1176 (1999).
  12. Campora, J., et al. Synthesis of dialkyl, diaryl and metallacyclic complexes of Ni and Pd containing pyridine, alpha-diimines and other nitrogen ligands crystal structures of the complexes cis-NiR(2)py(2) (R = benzyl, mesityl). J Organomet Chem. 683 (1), 220-239 (2003).
  13. Guijarro, D., Pastor, I. M., Yus, M. Non-Deprotonating Methodologies for Organolithium Reagents Starting from Non-Halogenated Materials. Part 2: Transmetallation and Addition to Multiple Bonds. Curr Org Chem. 15 (14), 2362-2389 (2011).
  14. Ortiz, R., Yus, M. Tandem intramolecular carbolithiation-transmetallation: from lithium to copper or boron chemistry. Tetrahedron. 61 (7), 1699-1707 (2005).
  15. Coldham, I., Hufton, R. Synthesis of 3-alkylpyrrolidines by anionic cyclization. Tetrahedron. 52 (38), 12541-12552 (1996).
  16. Leiva, C., et al. Synthesis and X-ray structure of the rhenium methyl complex trans-Cp*Re(CO)(2)(Me)I and a study of the products of photolysis of the rhenium alkyl methyl and dimethyl complexes Cp*Re(CO)(2)(Me)R (R = Ph, p-tolyl, Me) under CO. Organometallics. 18 (2), 339-347 (1999).
  17. Goldberg, K. I., Bergman, R. G. Synthesis of dialkyl- and alkyl(acyl)rhenium complexes by alkylation of anionic rhenium complexes at the metal center. Mechanism of a double carbonylation reaction that proceeds via the formation of free methyl radicals in solution. J Am Chem Soc. 111 (4), 1285-1299 (1989).
  18. Rathman, T., Bailey, W. F. Optimization of Organolithium Reactions. Org Process Res Dev. 13 (2), 144-151 (2009).
  19. Schlosser, M. Superbases for organic synthesis. Pure Appl Chem. 60 (11), 1627-1634 (2009).
  20. Kemsley, J. N. Learning From UCLA. Chem Eng News. 87 (31), 29-34 (2009).
  21. Garcìa-Álvarez, J., Hevia, E., Capriati, V. Reactivity of Polar Organometallic Compounds in Unconventional Reaction Media: Challenges and Opportunities. Eur J Org Chem. 2015 (31), 6779-6799 (2015).
  22. Mallardo, V., et al. Regioselective desymmetrization of diaryltetrahydrofurans via directed ortho-lithiation: an unexpected help from green chemistry. Chem Comm. 50 (63), 8655-8658 (2014).
  23. Vidal, C., Garcìa-Álvarez, J., Hernán-Gòmez, A., Kennedy, A. R., Hevia, E. Introducing Deep Eutectic Solvents to Polar Organometallic Chemistry: Chemoselective Addition of Organolithium and Grignard Reagents to Ketones in Air. Angew Chem Int Ed. 53 (23), 5969-5973 (2014).
  24. Sassone, F. C., Perna, F. M., Salomone, A., Florio, S., Capriati, V. Unexpected lateral-lithiation-induced alkylative ring opening of tetrahydrofurans in deep eutectic solvents: synthesis of functionalised primary alcohols. Chem Comm. 51 (46), 9459-9462 (2015).
  25. Cicco, L., et al. Water opens the door to organolithiums and Grignard reagents: exploring and comparing the reactivity of highly polar organometallic compounds in unconventional reaction media towards the synthesis of tetrahydrofurans. Chem Sci. 7 (2), 1192-1199 (2016).
  26. Li, C. J., Zhang, W. C. Unexpected Barbier−Grignard Allylation of Aldehydes with Magnesium in Water. J Am Chem Soc. 120 (35), 9102-9103 (1998).
  27. Li, C. J., Meng, Y. Grignard-Type Carbonyl Phenylation in Water and under an Air Atmosphere. J Am Chem Soc. 122 (39), 9538-9539 (2000).
  28. Gilman, H., Cartledge, F. K. The analysis of organolithium compounds. Journal of Organometallic Chemistry. 2 (6), 447-454 (1964).
  29. Kofron, W. G., Baclawski, L. M. A convenient method for estimation of alkyllithium concentrations. J Org Chem. 41 (10), 1879-1880 (1976).
  30. Suffert, J. Simple direct titration of organolithium reagents using N-pivaloyl-o-toluidine and/or N-pivaloyl-o-benzylaniline. J Org Chem. 54 (2), 509-510 (1989).
  31. Barnett, N. D. R., et al. Novel octameric structure of the lithium primary amide [{ButN(H)Li}8] and its implication for the directed synthesis of heterometallic imide cages. Chem Comm. 32 (20), 2321-2322 (1996).
  32. Sigma-Aldrich. Technical Bulletin AL-134: Handling Air-Sensitive Reagents. , http://www.sigmaaldrich.com/content/dam/sigma-aldrich/docs/Aldrich/Bulletin/al_techbull_al134.pdf (2012).

Tags

Химия выпуск 117 Литийорганические воздух чувствительных к обработке перчаточный ящик Шленка линия синтез
Протокол для безопасного литиирующего реакций с использованием Литийорганические Реагенты
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Gau, M. R., Zdilla, M. J. A Protocol … More

Gau, M. R., Zdilla, M. J. A Protocol for Safe Lithiation Reactions Using Organolithium Reagents. J. Vis. Exp. (117), e54705, doi:10.3791/54705 (2016).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter