Summary
Vi rapporterer en kirurgisk metode til at administrere medicin til det indre øre af en ikke-menneskelige primater, den fælles silkeabe (Callithrix jacchus), via det runde vindue membran.
Abstract
Høre forskning er længe blevet fremmet af gnavere modeller, selv om nogle sygdomme, menneskelige symptomer ikke kan blive sammenfattet. Den fælles silkeabe (Callithrix jacchus) er en lille, let at håndtere New World abe, som har en lignende anatomi af den tidsmæssige knoglen, herunder mellemøret ossicular kæder og indre øre til mennesker, end i forhold til gnavere. Her, rapportere vi en reproducerbar, sikker og rationel kirurgisk tilgang til cochlear runde vinduet niche for medicinafgivelse til det indre øre af den fælles silkeabe. Vi vedtog bageste tympanotomy, en procedure, der anvendes klinisk i menneskelige kirurgi, for at undgå manipulation af trommehinden, der kan forårsage konduktivt høretab. Denne kirurgiske procedure førte ikke til nogen betydelig høretab. Denne tilgang var mulig på grund af den store bulla struktur af den fælles silkeabe, selv om den laterale halvrunde kanalen og lodrette del af ansigtets nerve bør overvejes nøje. Denne kirurgiske metode gør det muligt for os at udføre sikker og præcis administration af medicin uden tab af hørelse, som er af stor betydning at få præ-klinisk påvisning i id for Translationel forskning.
Introduction
Perceptivt høretab (SNHL) opstår overvejende fra skader eller mangel i øresneglen. Almindelige årsager til SNHL omfatter aldring (fx presbycusis), genetiske defekter, eksponering for høj støj, infektion og ototoksiske narkotika1. Verdenssundhedsorganisationen (WHO) anslås, at over 360 mio mennesker, svarende til 5.3% af verdens befolkning lider af høre tab2. Det vurderes også, 1 i 900 til 1 i 2.500 nyfødte har moderat, svær, og dyb medfødt permanent høretab, og omkring en ud af tre voksne over 65 år har en vis grad af høring tab3. Der er imidlertid ingen effektiv klinisk behandling af høretab til disse patienter.
Hørelse forskning har længe udført ved hjælp af gnaver eller marsvin modeller, og mange tilgange, såsom genterapi og regenerativ terapi, er blevet foreslået som en ny behandling af høretab. Men der er stor forskel mellem mennesker og gnavere i form af det auditive system, og det er meget vanskeligt at oversætte dyremodeller for humane ansøgninger. Den fælles silkeabe (C. jacchus), en New World abe stammer fra Amazonas, er blevet et attraktivt primat model for forskellige grundlæggende undersøgelser af flere årsager. Først, dens anatomi og fysiologi er mere ligner dem af mennesker snarere end gnavere. Andet, de grundlæggende biologiske oplysninger om denne art, herunder sygdomme, neurale netværk, adfærd og genomet, er godt præget. Auditive og vocal forarbejdning, kortikal kodning af hyppighed, repræsentation af banen og auditive-vokal interaktioner af fælles silkeaber har også været rapporteret4,5,6,7 , 8 , 9 , 10. i de seneste histologiske undersøgelser, forskerne identificerede karakteristiske udtryk mønstre af 20 døvhed gener og anion vekslere i cochlea af den fælles silkeabe og fandt, at fem gener, som er sygdomsfremkaldende for progressiv døvhed og tre anion varmevekslere, havde forskellige udtryk mønstre fra dem af gnavere11,12. Disse profiler føre os til at tro, at den fælles silkeabe er et kraftfuldt værktøj til høring forskning.
De mest markante attributter af den fælles silkeabe som en eksperimentel dyr er som følger:
- Nem håndtering med en lille kropsstørrelse i forhold til nogle arter af gamle verden aber: voksen silkeaber vejer 300-400 g og er ca 60 cm i højden, hvilket svarer til rotter.
- Stærkt reproduktive primat: silkeaber attain seksuelle modenhed i en alder af 18 måneder og er i stand til at bære to gange om året og producere 4 til 6 afkom årligt.
- Genetiske modifikationer er tilgængelige: Sasaki E et al. formået at skabe transgene13 og knock-out14 primater bruger silkeaber af genetiske modifikationer impliceret i neurologiske lidelser (fx Parkinson's sygdom og Alzheimers sygdom).
- Både embryonale stamceller (ES) og inducerede pluripotente stamceller (iPS) er blevet etableret15,16. Selvom det er temmelig svært at holde det samme antal silkeaber i forhold til gnavere, giver adgang til stamceller eller iPS-celler in vitro- assays, hvilket vil reducere antallet af i vivo assays kræves.
For at lette bedre Translationel forskning i døvhed og dens potentielle terapi, etableret vi en billeddannelse undersøgelse protokollen ved hjælp af CT og Mr, generel anæstesi og høreprøver ved hjælp af auditive hjernestammen svar (ABRs). Disse eksperimentelle systemer kan give os bedre muligheder for at få præ-klinisk bevis koncept undersøgelser, som er afgørende for broer over kløfter mellem gnaver undersøgelser og kliniske forsøg. Her rapporterer vi en kirurgisk metode til at administrere medicin til det indre øre af den fælles silkeabe gennem det runde vindue membran. For at få et klart overblik omkring det runde vindue, uden at manipulere trommehinden, der kan forårsage et konduktivt høretab, er det nyttigt at tilgang fra mastoid hulrummet. Klinisk, omtales denne tilgang, som "posterior tympanotomy" er veletableret og normalt anvendes til cochlear implantation og cholesteatoma kirurgi. Vi mener, at bageste tympanotomy gør det muligt at udføre præcis administration af medicin uden inducerende høretab.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Alle eksperimentelle procedurer blev udført på Jikei University, Tokyo Japan. Animalske håndtering og eksperimentelle procedurer blev godkendt af institutionelle Animal Care og bruge udvalg af det Jikei Universitet (godkendelse ingen: 26-060) og udført i overensstemmelse med de institutionelle retningslinjer for brugen af forsøgsdyr ved Jikei Universitet, som er enige med retningslinjerne for korrekt adfærd af dyr eksperimenter af videnskab Rådet af Japan (2006). Pasning af dyr blev gennemført i overensstemmelse med anbefalingerne i vejledningen for pleje og anvendelse af forsøgsdyr (Institut for laboratorium animalsk ressourcer, 1996).
1. præoperativ undersøgelse
- Tage en kraniel beregnet tomografi (CT) scanning af dyr (fælles silkeaber) for at lette identifikationen af individuelle anatomiske strukturer mindst en måned før operationen.
- Udføre en audiometriske undersoegelse mindst én måned før operationen.
Bemærk: Her, vi brugte ABR for at vurdere hørelse status. Kort, var en positive elektrode subkutant placeret på knudepunktet og en negativ referenceelektrode på den dorsale base af stimuleret øret. Jorden elektrode var subkutant placeret på den dorsale del af halsen. 17 , 18 ABRs blev fremkaldt med tone burst (1,0 ms tone brast varighed med 0,1 ms stige og falde tid). Lydniveauet blev derefter reduceret i 10 dB skridt fra sin maksimale amplitude. På hver enkelt lydniveau, var i gennemsnit 512 svar (med stimulus polaritet vekslede). ABR tærskel blev defineret som den laveste lydtryk (SPL) som enhver bølge kunne påvises.
2. anæstesi
- Hurtige dyr fra aftenen før operation under fuld narkose.
- Administrere 4% isofluran og omgivende luft ved 5-6 mL/min. med maske til ansigt ventilation eller i en induktion kammer for langsom induktion (figur 1A). Bekræfte, at dyret ikke reagerer på smertefulde stimuli, såsom tå knivspids.
- Anesthestize fælles silkeaber med intramuskulær injektion (i femoral musklen) af en kombination af medetomidine (0,04 mg/kg), midazolam (0,4 mg/kg) og butorphanol (0,4 mg/kg).
- Injicere ampicillin (0,08 mg/g) subcutaneously 30 min eller mere før hud indsnit som en præoperativ antibiotikum.
- Placer silkeabe i den liggende stilling med hovedet mod toppen, og udvide hoved og hals. Fix maxilla til tabellen med en nylon tråd, og trække op tungen til at få et godt overblik, eller brug en laryngoscope for at visualisere strubelåget og træder af strubehovedet alternativt (figur 1B).
- Indsæt en endotrakealtube langs larynx overfladen af strubelåget.
Bemærk: Det er muligt at bruge en 16-gauge intravenøse kateter, eller 6-fransk måle påfyldningsrør, som en endotrakealtube (figur 1 c). - Tjek EtCO2 fra den endotrakealtube for at bekræfte, at det er blevet korrekt placeret i luftrøret. Når røret har været placeret og respiratoriske gas bevægelse er blevet kontrolleret, lave endotrakealtube til silkeabes ansigt med tape.
- Opretholde anesthesia mellem 1-3% isofluran under operationen.
- Overvåge SpO2, EtCO2, kropstemperatur og rektal temperatur under operationer. Udføre alle procedurer på en varme mat at undgå nedgang i kropstemperatur.
3. Præoperativ forberedelse
- Forberede silkeabe i en liggende stilling, og bøje hovedet i en 30-45 graders vinkel til ikke-operative side (figur 2A).
- Barbere post auricular regionen af den udløsende side.
- Desinficere området kirurgisk med alkohol og povidon jod, både i regionen post auricular og eksterne auditive kanal.
- Placer en kirurgisk drapere ark med en runde hul på silkeabe (figur 2B).
4. kirurgiske procedurer
- Injicér 1% af lidocain hydrochlorid (med 1:100,000 adrenalin, 0,1-0,2 mL) subkutant i hud indsnit site. Gøre et snit i huden, postauricular med en No.15 runde-formede blade.
- Hæmostase, lægge pres på området blødning ved hjælp af en gaze dyppet i 1:5,000 fortyndes adrenalin. Bipolar ætsninger er også effektiv (figur 2 c).
- Åbne det bløde væv i regionen post auricular så at auricular brusk (c) og post auricular muskel (m) kan genkendes. Udsætte den ekstern auditive canal knogle, der skal være synlige dybt i brusk (figur 3A).
- For at bekræfte dybden af trommehinden, Udsæt de knoklede del af den tympaniske rand, som kan genkendes som vedhæftning af hud og knogler i den dybeste del af den bageste øregangen.
Bemærk: Dette trin giver mulighed for os til at erkende, hvor dybt den laterale del af mellemøret hulrum er (figur 3A). - Skræl post auricular musklerne (sternocleidomastoideus musklen, splenius capitis muskel og posterior mave af digastric muskel) mod den caudale aspekt, adskilt fra den tidsmæssige knoglen. Så udsætte den laterale overflade af frontal knoglen (stjerne i figur 3B).
- Lav et hul ca 5 mm bag den eksterne auditive kanal med en 1,0 mm Diamanten diamantpoint (figur 3 c). Brug en boremaskine hastighed på 1.000-8.000 omdr. / min. afhængig af webstedet boring.
Bemærk: En langsom hastighed er tilstrækkelig for sarte manipulation nær halvrunde kanalen eller facial nerve. Dryppe saltvand i boring websted korrekt for at forhindre den termiske skade. - Forstørre hullet ved at bore og bekræfte placeringen af den vandrette halvrunde kanalen (HSC), som buler mod den mastoid hulrum (figur 3D).
- Bekræfte placeringen af ansigtets nerve hvis lodrette del løber forreste af HSC. Bore og fjerne alle knogle septa, hvis de findes, for at få et klart overblik over ansigtet fordybningen, som er beliggende i centrum af det trekantede område mellem facial nerve og chorda tympani.
- Lav et lille hul ved at bore i mellem den lodrette del af ansigtets nerve og den tympaniske rand (stjerne i figur 4A) med en 0,6 mm diameter diamond bur ved 1000 rpm.
- Flytte bur parallelt med den bageste kanal mur at undgå at skade den facial nerve, som kan ses som en pink linje gennem tyndet knoglen. Stop boring umiddelbart før nerven er eksponeret som en hvid linjestruktur (figur 4B).
- Sikre runde vinduet niche kan visualiseres gennem hullet (figur 4 c). Derefter administrere narkotika ind i niche med en 25-gauge eller tyndere kanyle. For at bevare narkotika i runde vinduet niche, skal du placere en tyktflydende løsning på niche (figur 4D).
- Efter at have bekræftet hæmostase er sikkert kontrolleret, tæt lag (epidermale lag og dermale lag) med enkel afbrudt sutur ved hjælp af 6-0 absorberende tråde.
- Fix gaze på den kirurgiske sår og anbringer en forbinding.
5. postoperativ pleje
- Administrere Atipamezol hydrochlorid (0,15 mg/kg) intramuskulært i femoral musklen til at irritere medetomidine.
- Når spontan vejrtrækning starter, skal du fjerne den endotrakealtube.
- Opretholde den fælles silkeabe i en intensiv afdeling på 30% O2, 29 ℃ indtil anæstesi aftager til komplet ophidselse.
- Bekræfte, at der er ingen resultater tyder på vestibulær dysfunktion som nystagmus, og returnere dyr til avl bur.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Bageste tympanotomy blev udført uden komplikationer såsom operationsstedet infektion, blødning med vaskulære skade eller vestibulær dysfunktion, som undertiden opstår med mellemøret manipulation. Vi udførte bageste tympanotomy på 7-årige fælles silkeabe højre øre og administreres 1 µL af fosfatbufferet saltopløsning til runde vinduet niche. ABRs blev målt før og to måneder efter operationen (figur 5A-B). Waveforms og tærskler for ABRs kunne sammenlignes med en tidligere undersøgelse17,18, og der var ikke nogen ændring i disse parametre før og efter operationen (figur 5C). Vi konkluderede således, at bageste tympanotomy er en sikker og nyttig procedure for administration af medicin til runde vinduet niche af den fælles silkeabe.
Figur 1 : Trakeal intubation. (A) bedøver den fælles silkeabe med 4% isofluran og omgivende luft på 5-6 mL/min maske til ansigt ventilation. Alternativt, opstille den fælles silkeabe i en induktion kammer. (B) placere den fælles silkeabe i den liggende stilling med hovedet mod toppen, og udvide hoved og hals. Fix maxilla med nylon tråd til tabellen og trække op tungen til at visualisere strubelåget (pilespids) og ind i strubehovedet. (C) Indsæt en endotrakealtube langs larynx overfladen af strubelåget. 16-gauge intravenøse kateter eller 6-fransk gauge påfyldningsrør kan bruges som en endotrakealtube. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 2 : Hud indsnit. (A) Placer den fælles silkeabe i den liggende stilling, og bøje hovedet til 30-45 graders vinkler for at den ikke-operative side. Barbere operation side post auricular region og desinficere med povidon-jod. CR, kraniel side, Ca, caudale side, L, venstre side, R, højre side. (B) den sorte linie viser hud indsnit linje. Før hud indsnittet, indsprøjte 1% lidocain hydrochlorid (med 1:100,000 adrenalin, 0,1-0,2 mL) subkutant. (C) skær Åbn subkutane væv indtil auricular brusk (c) er forhøjet. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 3 : Boring i mastoid hulrummet. (A) efter fjernelse af blødt væv, post auricular musklen bliver synlige. m, post auricular muskel, c, auricular brusk. (B) tidsmæssige knoglen overfladen (asterisk) udsættes når post auricular musklen er skrællet fra knogle mod caudale aspekt. Den pneumatized struktur kan let genkendes gennem den tidsmæssige knoglen. (C) en hul foregik ved at bore med en 1,0 mm diamond bur ca 5 mm bag ekstern auditive canal knoglen. (D) mastoid hulrummet af den fælles silkeabe er for det meste består af en enkelt hulrum. Ved at udvide det borede hul, kan de vandrette halvrunde kanalen (HSC og stiplede linje) buler mod mastoid hulrummet genkendes nemt. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 4 : Bageste tympanotomy. (A) facial nerve (FN) passerer gennem knoklet passage kaldet ansigts-kanalen, og det kører mellem den bageste væg af eksterne auditive canal knogle (PAC) og vandrette halvrunde kanalen (HSC). Den forreste område af nerve er den facial fordybning (stjerne). (B) gøre et hul ved at bore ansigtet fordybningen med en 0,6 mm diameter diamond bar. (C) ved at udvide hullet, runde vinduet niche (RWN) bliver synlige. (D) Via hul i ansigtet fordybning, det er muligt at administrere løsningen i RWN (pil) med en 25-gauge eller tyndere kanyle. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 5 : Auditive hjernestammen svar (ABR) vurdering. Bageste tympanotomy blev udført på en 7-årig fælles silkeabe, og 1 µL af fosfatbufferet saltopløsning blev administreret til runde vinduet niche. ABRs blev målt før og efter operationen, og deres repræsentative bølgeformer er vist i (A) og (B) henholdsvis. Waveforms og tærskler for ABRs, fremkaldte med tone brast i seks frekvenser, kunne sammenlignes med en tidligere undersøgelse17,18. (C) var der ingen ABR tærskel ændring fra før til efter operationen. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Mængden af cochlear blodgennemstrømningen er ekstremt små, anslået til at være i størrelsesordenen 1/1.000.000 af de samlede minutvolumen i mennesker, og er begrænset af tilstedeværelsen af blod-cochlea barriere, der adskiller det indre øre fra den generelle cirkulation19 ,20. Af disse grunde er stof eller viral vektor administration i det indre øre gunstige, ikke via systemisk administration men snarere ved direkte administration. I mus og marsvin eksperimenter, der er indberettet forskellige tilgange, såsom transeuropæiske rundt vindue med post auricular tilgang eller ventrale tilgang, cochleostomy, endolymphatic sac levering og halvrunde kanalen tilgang21, 22,23,24,25,26.
I den foreliggende undersøgelse brugte vi bageste tympanotomy og runde vindue administration som en potentiel metode for Translationel forskning. Bageste tympanotomy er en veletableret tilgang til en klinisk kirurgisk procedure og er egnet til fælles silkeaber, fordi de anatomiske karakter af tympaniske hulrum ligner mennesker, dens rute mastoid er for det meste består af en stor indre hulrum med meget tynde knogle septa. Ja, vi udført alle af den bageste tympanotomy procedure uden nogen komplikationer eller tab af hørelse i de fælles silkeabe. Hvis bageste tympanotomy er udført, drug administration kan udføres under den klare opfattelse omkring vigtige væv som halvrunde kanaler, facial nerve, stapes, og runde vinduet niche. Af note, kan vi administrere løsning via basal årsskiftet cochlea, HSC, bageste halvrunde kanalen og runde vinduet niche med denne fælles tilgang. Runde vindue administration er ifølge forskning ved hjælp af mus, mindre invasive og giver en mere ensartet løsning udvidelse i cochlea perilymph end cochleostomy27. Det er også blevet rapporteret, at den direkte indsprøjtning af adenovirus via halvrunde kanalen genoverførsel viste transduktion af gener overvejende i det vestibulære orgel26. Endolymphatic sac levering giver direkte indsprøjtning til endlymphatic plads og rapporteres som den virale vektor nåede det vestibulære slutningen orgel og cochlea25. Oplysninger om effektiviteten forekommer imidlertid utilstrækkelige.
Hvis du vil udføre en sikker drift, er anatomiske oplysninger afgørende. De grundlæggende anatomiske karakter af mellemøret tympaniske hulrum og det indre øre er lignende forhold mellem mennesker og fælles silkeaber. De vigtige anatomiske dele til at udføre handlingen som krydset mellem mellemøret hulrum og mastoid hulrummet, placeringen af øreknoglerne og placeringen af ansigtets nerve og chorda tympani er helt analog med menneskelige. Der er dog nogle forskelle. Den menneskelige mastoid hulrum består af mange luftceller og vi nødt til at bore disse celler for at nærme sig det indre øre. Dette kaldes "mastoidectomy" i den kliniske kirurgisk procedure, og tager tid og ødelægger den oprindelige morfologi. På den anden side den fælles silkeabe mastoid hulrummet er næsten en enkelt hulrum med meget tynde knogle septa og halvrunde kanaler er større og arch ud til mastoid hulrummet i forhold til den menneskelige anatomi. Disse forskelle er fordelagtige for indre øre drug administration. Når indgift narkotika i endolymph direkte, er halvrunde kanalen tilgang muligt ved at gøre et lille vindue til HSC, som tidligere rapporteret i andre arter26. Selv om denne tilgang ikke blev udført i dette eksperiment, kan den fælles silkeabe HSC udføres nemt på grund af sin størrelse og nem sporbarhed. Men før tilgang bør risikoen for lymphorrhea, som kan fremkalde hørenedsættelse, overvejes. Vi antager den halvrunde kanal tilgang ikke er en ideel eksperimentel system til at vurdere hørelse niveauer efter en operation. Generelt, for at forhindre lymphorrhea, er pakning vinduet med fedtvæv og fibrin lim. effektiv.
I dette tilfælde vi lagde vægt på en mindre indgribende drift, og placerede løsning på det runde vindue membran uden punktering. Men én administration synes ikke effektiv til at levere en tilstrækkelig dosis af et lægemiddel eller viral vektor til perilymph. En enkel løsning til dette problem er at lave et hul i det runde vindue membran og injicere løsningen direkte. Som beskrevet ovenfor, dog medfører at gøre et hul i det indre øre lymphorrhea, som kan muligvis medføre tab af hørelse og vestibulær dysfunktion i menneskers patienter, så det vil blive vanskeligt at anvende til en klinisk indstilling. Også, i modsætning til gnavere, silkeaber oprindeligt boede i træer, og Flyt stereoscopically i et opdræt bur, så vestibulær dysfunktion kan også være en kritisk komplikation. Derfor, i fremtiden, det vil være vigtigt at forbedre effektiviteten af narkotika diffusion uden piercing det runde vindue membran. En mulighed er at bruge en osmotisk pumpe og vedvarende forberedelse. En osmotisk pumpe ville give løbende administration via et kateter, hvis spids er afgjort på det runde vindue membran. I øjeblikket kan ploxamer407 og gelatine hydrogels bruges som vedvarende forberedelserne til runde vindue membran medicinafgivelse. Disse enheder og luftfartsselskaber er allerede bruges i kliniske forsøg28,29,30,31.
Kort sagt, tillader denne kirurgiske metode os at udføre sikker og præcis administration af medicin til det indre øre uden tab af hørelse i en primat, som er af stor betydning at få præ-klinisk påvisning i id for Translationel forskning.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Forfatterne har ikke noget at oplyse.
Acknowledgments
Arbejdet er støttet af tilskud til MF fra den japanske regering MEXT KAKENHI (24592560, 15 H 04991 og 15 K 15624) og Takeda Science Foundation til MF og Jikei Universitet strategiske prioritering forskningsfonden til H.J.O.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| common marmoset | CLEA Japan | EDM:C.Marmoset(Jic) | |
| isoflurane | Phizer | ||
| medetomidine | ZENOAQ | ||
| midazolam | astellas | ||
| butorphanol | Meiji Seika | ||
| ampicillin | Meiji Seika | ||
| lidocaine hydrochloride | AstraZeneca | ||
| 6-0 absorbent thread | ETHICON | RD-1 | |
| atipamezole hydrochloride | ZENOAQ | ||
| phosphate buffered saline | Wako | 045-29795 | |
| Surge Wave | Morita | TR-900-OR | |
| Diamond Bar 006 | Morita | 14070057 | |
| Diamond Bar 010 | Morita | 14070081 | |
| intensive care unit | Menix | P-100 |
References
- Liberman, M. C., Kujawa, S. G. Cochlear synaptopathy in acquired sensorineural hearing loss: Manifestations and mechanisms. Hear Res. 349, 138-147 (2017).
- World Health Organization. Deafness and hearing loss (Fact sheet N8300). , Available from: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs300/en/ (2015).
- Thompson, D. C., et al. Universal newborn hearing screening: summary of evidence. JAMA. 286 (16), 2000-2010 (2001).
- Wang, X. Neural coding strategies in auditory cortex. Hear Res. 229 (1-2), 81-93 (2007).
- Wang, X. On cortical coding of vocal communication sounds in primates. Proc Natl Acad Sci U S A. 97 (22), 11843-11849 (2000).
- Bendor, D., Wang, X. The neuronal representation of pitch in primate auditory cortex. Nature. 436 (7054), 1161-1165 (2005).
- Bendor, D., Wang, X. Neural coding of periodicity in marmoset auditory cortex. J Neurophysiol. 103 (4), 1809-1822 (2010).
- Eliades, S. J., Wang, X. Sensory-motor interaction in the primate auditory cortex during self-initiated vocalizations. J Neurophysiol. 89 (4), 2194-2207 (2003).
- Eliades, S. J., Wang, X. Dynamics of auditory-vocal interaction in monkey auditory cortex. Cereb Cortex. 15 (10), 1510-1523 (2005).
- Eliades, S. J., Wang, X. Neural substrates of vocalization feedback monitoring in primate auditory cortex. Nature. 453 (7198), 1102-1106 (2008).
- Hosoya, M., Fujioka, M., Ogawa, K., Okano, H. Distinct Expression Patterns Of Causative Genes Responsible For Hereditary Progressive Hearing Loss In Non-Human Primate Cochlea. Sci Rep. 6, 22250 (2016).
- Hosoya, M., Fujioka, M., Kobayashi, R., Okano, H., Ogawa, K. Overlapping expression of anion exchangers in the cochlea of a non-human primate suggests functional compensation. Neurosci Res. 110, 1-10 (2016).
- Sasaki, E., et al. Generation of transgenic non-human primates with germline transmission. Nature. 459 (7246), 523-527 (2009).
- Sato, K., et al. Generation of a Nonhuman Primate Model of Severe Combined Immunodeficiency Using Highly Efficient Genome Editing. Cell Stem Cell. 19 (1), 127-138 (2016).
- Sasaki, E., et al. Establishment of novel embryonic stem cell lines derived from the common marmoset (Callithrix jacchus). Stem Cells. 23 (9), 1304-1313 (2005).
- Tomioka, I., et al. Generating induced pluripotent stem cells from common marmoset (Callithrix jacchus) fetal liver cells using defined factors, including Lin28. Genes Cells. 15 (9), 959-969 (2010).
- Harada, T., Tokuriki, M. Effects of click intensity and frequency on the brain-stem auditory evoked potentials in the common marmoset (Callithrix jacchus). J Vet Med Sci. 59 (7), 561-567 (1997).
- Harada, T., Tokuriki, M., Tanioka, Y. Age-related changes in the brainstem auditory evoked potentials of the marmoset. Hear Res. 128 (1-2), 119-124 (1999).
- Juhn, S. K., Hunter, B. A., Odland, R. M. Blood-labyrinth barrier and fluid dynamics of the inner ear. Int Tinnitus J. 7 (2), 72-83 (2001).
- Nakashima, T., et al.
- Akil, O., Rouse, S. L., Chan, D. K., Lustig, L. R. Surgical method for virally mediated gene delivery to the mouse inner ear through the round window membrane. J Vis Exp. (97), (2015).
- Jero, J., Tseng, C. J., Mhatre, A. N., Lalwani, A. K. A surgical approach appropriate for targeted cochlear gene therapy in the mouse. Hear Res. 151 (1-2), 106-114 (2001).
- Iizuka, T., et al. Noninvasive in vivo delivery of transgene via adeno-associated virus into supporting cells of the neonatal mouse cochlea. Hum Gene Ther. 19 (4), 384-390 (2008).
- Kilpatrick, L. A., et al. Adeno-associated virus-mediated gene delivery into the scala media of the normal and deafened adult mouse ear. Gene Ther. 18 (6), 569-578 (2011).
- Yamasoba, T., Yagi, M., Roessler, B. J., Miller, J. M., Raphael, Y. Inner ear transgene expression after adenoviral vector inoculation in the endolymphatic sac. Hum Gene Ther. 10 (5), 769-774 (1999).
- Kawamoto, K., Oh, S. H., Kanzaki, S., Brown, N., Raphael, Y. The functional and structural outcome of inner ear gene transfer via the vestibular and cochlear fluids in mice. Mol Ther. 4 (6), 575-585 (2001).
- Praetorius, M., Baker, K., Weich, C. M., Plinkert, P. K., Staecker, H. Hearing preservation after inner ear gene therapy: the effect of vector and surgical approach. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec. 65 (4), 211-214 (2003).
- Nakagawa, T., et al. Topical insulin-like growth factor 1 treatment using gelatin hydrogels for glucocorticoid-resistant sudden sensorineural hearing loss: a prospective clinical trial. BMC Med. 8, 76 (2010).
- Piu, F., et al. OTO-104: a sustained-release dexamethasone hydrogel for the treatment of otic disorders. Otol Neurotol. 32 (1), 171-179 (2011).
- Plontke, S. K., et al. double blind, placebo controlled trial on the safety and efficacy of continuous intratympanic dexamethasone delivered via a round window catheter for severe to profound sudden idiopathic sensorineural hearing loss after failure of systemic therapy. Laryngoscope. 119 (2), 359-369 (2009).
- Wenzel, G. I., Warnecke, A., Stover, T., Lenarz, T. Effects of extracochlear gacyclidine perfusion on tinnitus in humans: a case series. Eur Arch Otorhinolaryngol. 267 (5), 691-699 (2010).
