Inhibición de la actividad de Cdk

La progresión ordenada del ciclo celular depende de la activación de la proteína Cdk mediante la unión a su pareja ciclina. Sin embargo, el ciclo celular debe restringirse cuando sufre cambios anormales. La mayoría de los cánceres se correlacionan con el ciclo celular desregulado y, dado que las Cdk son un componente central del ciclo celular, los inhibidores de Cdk se estudian ampliamente para desarrollar agentes anticancerígenos. Por ejemplo, la ciclina D se asocia con varias Cdk, como Cdk 4/6, para formar un complejo activo. Luego, el complejo ciclina D-Cdk4/6 fosforila e inactiva la proteína supresora de tumores del retinoblastoma (Rb) para promover la transición de fase G1 a S del ciclo celular. En las células normales, la proteína Rb se reactiva mediante la regulación de la actividad de Cdk, previniendo así transiciones anormales del ciclo celular.

Hay al menos tres mecanismos conocidos mediante los cuales se regula la actividad de Cdk: degradación de ciclina, fosforilación inhibidora o unión de proteínas inhibidoras. Las mutaciones que previenen estos mecanismos conducen a la tumorigénesis mediada por Cdk.

Debido a que Cdk 4/6 desempeña un papel importante en la formación de tumores, se han desarrollado varios inhibidores de Cdk para uso clínico. Los más recientes son selectivos para Cdk4 y Cdk6. Hay al menos tres inhibidores de Cdk 4/6 clínicamente aprobados: abemaciclib, ribociclib y palbociclib. Estos inhibidores se unen a la bolsa de ATP de Cdk 4 y 6, inactivando los complejos ciclina D-Cdk4/6, lo que lleva a la activación de la proteína Rb y la posterior detención del ciclo celular. En algunos casos, la detención del ciclo celular mediada por inhibidores provoca un aumento de la apoptosis en las células tumorales.

La inhibición del ciclo celular y la posterior muerte celular programada son los mecanismos más comunes de los inhibidores de Cdk4/6. Sin embargo, un estudio reciente en modelos murinos de cáncer de mama demostró que la inhibición de Cdk4/6 también podría provocar efectos inmunogénicos graves. Durante el estudio, el inhibidor de Cdk pareció mejorar la capacidad de presentación de antígenos de las células tumorales, permitiendo así que las células T citotóxicas reconocieran y destruyeran las células tumorales.