Endobronchial ultralydveiledet intratumorale Injeksjon av Cisplatin for behandling av Isolated Mediastinal Tilbakefall av Lung Cancer

Abstract

Isolert hilar og mediastinum tilbakefall (IMHR) etter ekstern strålebehandling (EBRT) hos pasienter med lungekreft er vanlig. Disse pasientene har ikke mange behandlingstilbud og er vanligvis tilbys palliativ kjemoterapi eller best supportive care. Endobronchial ultralyd (eBUS) -Guidede intratumoral injeksjon av cisplatin (ITC) er en ny tilnærming for disse pasientene. Fremgangsmåten utføres under sedasjon. Lesjonen ligger med en bronkoskopi hjelp eBUS, og en 22-gauge eBUS nål føres gjennom arbeidskanalen til omfang og låst i posisjon. Ledes med ultralyd, er veggen av tracheobronchial treet punktert og at nålen føres inn i målet lesjonen. Nålen stilett blir så fjernet og cisplatin (40 mg / 40 ml) blir injisert inn i lesjonen. En til to områder behandles per økt. Detaljer angående fremgangsmåten er beskrevet i protokollen delen av papir. I vårt senter, ble 50 områder behandlet 36 pasienter(19 hanner og 17 hunner). Gjennomsnittsalderen for vår kohort var 61,9 ± 8,5 år. Vi utførte endelige analyser på 35 pasienter og 41 nettsteder. 24/35 (69%) hadde fullstendig eller delvis respons (respondere), mens 11/35 (31%) hadde stabil eller progressiv sykdom (non-respondere). Samlet sett overlevelse i vår gruppe var 8 måneder (95% KI av 6-11 måneder), med pasienter som responderte med betydelig bedre overlevelse enn de som ikke gjorde det.

Introduction

Lungekreft er den vanligste kreftsykdommen i verden i både menn og kvinner, og står for en i fem av alle kreftrelaterte dødsfall. Den har en letalitet på 0,87 ^{1, 2.} Tilbakefall etter første behandling står for flest dødsfall hos pasienter med lungekreft. Behandlingsalternativer for residiverende lungekreft er begrenset. Tilbakevendende lungekreft fører også til betydelig svekkelse i livskvalitet og betydelig omsorgsperson utbrenthet og krever ekstra støttebehandling, som alle redusere sannsynligheten for aksept og toleranse for ytterligere intervensjoner ^3.

Nesten 30% av pasienter med NSCLC har lokoregionalt tilbakefall etter strålebehandling ^4. Behandlingstilbud for disse pasientene er begrenset og omfatter systemisk kjemoterapi, som har en objektiv responsrate på bare 10% ^{5, 6.}Selv gjentar brystet stråling er gjennomførbart, har det blitt undersøkt hovedsakelig for palliativ formål og symptomlindring og har ikke blitt brukt for sykdom remisjon ^tre.

Ved vår institusjon, ble alle pasienter med isolert mediastinalt og hilar tilbakefall (IMHR) tilgjengelig gjennom bronkoskopi behandlet med en endobronchial ultralyd (eBUS) -Guidede transbronchial intratumoral injeksjon av cisplatin (ITC). Samtidig behandling med systemisk kjemoterapi og / eller ekstern stråle strålebehandling (EBRT) ble tillatt i henhold til behandling av onkologer 'discretions. Dette manuskriptet streker sikkerhet, effekt, gjennomførbarhet, og detaljerte metoder for protokollen som brukes ved vår institusjon.

Protocol

Data om alle pasienter som behandles med eBUS styrt cisplatin ble anmeldt. The Institutional Review Board ved University of Florida godkjent denne studien (# IRB201400823). Alle data ble prospektivt samlet og retrospektivt analysert. Bruk følgende innmelding kriterier.

1. Pasientvalg

1. Velg pasienter i alderen 18 og 80 år som har en biopsi-bekreftet ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) eller småcellet lungekreft (SCLC) og har en patologisk-bekreftet tilbakefall. Meld pasienter som har fått minst 50 gy av stråling til hilar og mediastinum strukturer i 6 måneder eller lenger. Inkluderer pasienter med begrenset tilbakefall til hilar, mediastinale og peribronchial strukturer (lymfeknuter, knuter, og massene) tilgjengelig gjennom eBUS og fjernmetastaser.
2. Presentere alle slike pasienter til en tverrfaglig thorax onkologi svulst bord og få konsensus om du fortsetter med itratumoral cisplatin på grunn av mangel på andre lokaliserte behandlingsalternativer. Beslutningen om å gå videre med eBUS styrt ITC bør være en felles anbefaling av den institusjonelle thorax onkologi svulst bord.

2. Endobronchial Ultralyd (eBUS) -Guidede Cisplatin Injection

1. Bruke en konveks-sonde eBUS, som har en innebygd ultralydsonde på en fleksibel bronkoskop og muliggjør sanntids visualisering av hilar, mediastinum, og peribronchial konstruksjoner for ITC.
2. Sørg for at pasientene avstå fra oral mat og væske i minst 6 timer før prosedyren.
3. Opprette en vandig oppløsning av cisplatin i en konsentrasjon på 1 mg / ml med en maksimal dose på 40 mg per sesjon, på grunnlag av tidligere publiserte litteratur ^{9, 10.} Oppløs lyofilisert cisplatin pulver i 0,9% NaCl-oppløsning rett før bruk.
4. Gi 10 mg deksametason og 8 mg ondansetron intravenøst ​​på begynnening av prosedyren for å unngå kvalme.
5. Utfør prosedyren med sedasjon ved hjelp av midazolam og fentanyl intravenøst ​​(IV). Bruk topisk anestesi i form av 5 ml av 4% lidokain forstøvning før prosedyren.
6. Start ut med en IV injeksjon av 2 mg midazolam og 50 mikrogram fentanyl. Revurdere pasienten hver 1-2 min og ga ytterligere 1 mg midazolam og 25 ug fentanyl bolus for å oppnå og opprettholde sedasjon (en minimal nedtrykt bevissthet, slik at pasienten er i stand til kontinuerlig og uavhengig av hverandre å opprettholde en luftveier, beholde beskyttende reflekser, og forbli lydhøre for verbale kommandoer og fysisk stimulering). Ikke overskrid maksimal tillatte doser av fentanyl og midazolam, 200 mikrogram og 10 mg, henholdsvis.
7. Bruk standard overvåking, herunder en kontinuerlig 3-leder elektro overvåke hjertefrekvens, kontinuerlig pulsoksymetri, og respirasjonsfrekvens målinger. Gi lokal ANESThesia og supplerende O ₂ etter behov.
8. Advance omfanget gjennom stemmebåndene i luftveiene. Identifisere og finne målet lesjon.
9. Slå på eBUS prosessoren og blåse opp ballongen ved spissen av rammen ved hjelp av 1-2 ml av normal saltløsning. Bøy omfanget over Airway veggen og finn lesjon. Plasseringen av lesjon vil avhenge av CT / PET-funn, men noen av de vanligste lokalisasjoner er subcarinal området, rett og paratracheal områder venstre, og høyre og venstre hilar områder.
10. Distribuere en 22 G eBUS nål som ligger i en slire gjennom arbeidskanalen til omfang og låse den på plass.
    MERK: Selv om det ikke er noen presise kirurgiske koordinater for injeksjonsstedet, noen av de oftest behandlede områder inkluderer subcarinal (medialt ved krysset mellom venstre og høyre hoved bronkiene), retten paratracheal (sideveis til høyre hoved bronkie, bare over høyre øvre lobe åpning), venstre paratracheal(Ved krysset av distale luftrøret og venstre hoved mellom buen på aorta og venstre lungearterien), retten hilar (sideveis på den proksimale bronkie intermedius, under høyre øvre lobe åpning), og den venstre hilar (ved krysset av venstre øvre lapp og venstre nedre lobe bronkiene).
11. Under sanntid ultralyd veiledning, punktere tracheobronchial veggen og plassere nålen i målet lesjon. Fjern det stilett innenfor nålen og injisere cisplatin inn i lesjonen 10 ml (1 mg / ml cisplatin) på en gang. Trekke nålen inne i arket.
12. Behandle hver lesjon med fire punkteringer per sesjon på forskjellige steder for å lette injeksjon av medikamenter gjennom. Injisere 10 mg av cisplatin per punktering.
13. Unn ett til to lesjoner per økt. Hvis mer enn en lesjon er behandlet per økt, injisere hvert område med 20 mg av cisplatin, med total dose per sesjon som ikke overstiger 40 mg.
14. Fjern kanylen fra working kanal i omfang.
15. Suge noen ekstra stoff fra de fjerne luftveiene og fjern bronchoscope.
16. Tillate pasientene å gjenopprette så per sykehus protokollen og utslipp dem på samme dag.
17. Gjenta cisplatin injeksjon (trinn 02.07 til 02.13) en gang i uken i totalt 4 uker (på dag 1, 8, 15 og 22).
    MERK: Når behandles, bør en bestemt lesjon aldri bli vurdert for gjentatt behandling med ITC ved senere møter.

3. Post-injeksjon

1. Evaluere responsen ved en oppfølging brystet computertomografi (CT) eller en positronemisjonstomografi (PET / CT) skanner 8-12 uker etter siste behandling økt. Definer lokalt tilbakefall som tilbakefall på stedet av behandlingen og regional gjentakelse som gjentakelse i mediastinum, hilum, eller supraclavicularis fossa.

Representative Results

Responsen ble målt ved oppfølging bildebehandling 8-12 uker etter behandling. Responsen ble klassifisert som komplett remisjon (CR), partiell remisjon (PR), stabil sykdom (SD), progressiv sykdom (PD), eller ute av stand til å vurdere respons basert på RECIST 1.1 kriterier ^8. Pasienter med CR og PR ble ansett som respondere, og de andre ble klassifisert som ikke-respondere. Sekundære utfall inkludert respons basert på tumorhistologi, størrelse for tilbakefall, og samtidig systemisk behandling. Bivirkninger og gjennomførbarhet i protokollen ble også analysert.

Kaplan-Meier-kurver ble anvendt for å estimere overlevelsessannsynlighet. Overlevelse og progresjonsfri overlevelse for respondere versus ikke-respondere ble sammenlignet med log-rank test. Assosiasjoner mellom responsrater og andre faktorer ble undersøkt ved Fishers eksakte test.

Figur 1 viser en detaljert fordeling av pasienter, områder og stedsspesifikke tiltak. Den endelige analysen inkluderte 35 pasienter og 41 nettsteder. 69% av pasientene ble klassifisert som respondere (24/35), og 31% var ikke-respondere (11/35). Tabell 1 viser resultatene av behandling basert på ulike sub-gruppe analyser. Median overlevelse for gruppen var 8 måneder (95% KI av 6-11 måneder): 10 måneder for respondere (95% CI av 8-13 måneder) og 6 måneder for ikke-respondere (95% KI på 3-10 måneder ); denne forskjellen var statistisk signifikant, med en p-verdi på 0,029 (figur 2). Figur 3 viser forskjellen i PFS mellom respondere og non-respondere.

Figur 1: Antall pasienter analysert og deres resultater. En detaljert flytskjema av antall pasienter og serne behandlet innledningsvis, og antall pasienter og områder som presenteres her for endelige analysen. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figur 2: Kaplan-Meier kurver for total overlevelse i måneder Blant respondere og non-respondere. Disse kurvene viser at pasienter som responderte på behandlingen viste statistisk signifikant total overlevelse sammenlignet med ikke-respondere. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figur 3: Kaplan-Meier kurver for progresjonsfri Survival i måneder Blant respondere og non-respondere. Pasienter som responderte på behandling hadde statistisk signifikant økning i progresjonsfri overlevelse. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

		respondere	nonresponsive	p-verdi
1	histologi			0,84
-	Adenoca	13 (72%)	5 (28%)
-	plateepitel	7 (58%)	5 (42%)
-	småcellet	3 (75%)	1 (25%)
-	stor celle	1 (100%)	0
2	Samtidig systemisk Rx			1
-	Chemo	5 (63%)	3 (37%)
-	Stråling	2 (100%)	0
-	Ingen	17 (68%)	8 (32%)
3	Størrelse av lesjon			0,066
-	<= 1 cm	8 (89%)	1 (11%)
-	1.1-2 cm	10 (83%)	2 (17%)
-	2.1-3 cm	3 (43%)	4 (57%)
-	> 3 cm	3 (43%)	4 (57%)
Tabell 1: Response tilITC med cisplatin basert på histologi, samtidig systemisk terapi og størrelse

Tabell 1: Sub-gruppe Analyser av Respons på Cisplatin Basert på noen få utvalgte variabler. Det var ingen statistisk signifikant forskjell i respons basert på tumorhistologi, størrelse, eller samtidig systemisk terapi.

Discussion

Vår manuskript fokuserer på ledelse av isolerte mediastinum og hilar tilbakefall av lungekreft pasienter hvor mer stråling er ikke et alternativ. Forekomsten av IMHR er ca 9% ^11. Ulike behandlingstilbud har vært prøvd hos disse pasientene, inkludert palliativ kjemoterapi, mer ekstern stråle strålebehandling, eller støttebehandling og overvåking. Ved vår institusjon, vi behandler disse pasientene med intratumoral cisplatin guidet av bronkoskopi.

Det har vært en økende interesse for intratumoral kjemoterapi og immunterapi i løpet av de siste årene. En av de potensielle fordeler ved å injisere kjemoterapeutiske midler til tumormassen er det en signifikant høyere konsentrasjon (6-10 ganger) av medisinen kan oppnås i tumormassen ^12. Cisplatin er vanligvis brukes for behandling av lungekreft som en del av en kombinasjons systemisk kjemoterapixref "> ^{13, 14,} og det har også vært brukt intralesjonalt for hode, nakke og maligne kreftformer ^{15, 16.} I tillegg har det vært benyttet endoskopisk for lindring av obstruktive esophageal kreft ¹⁷ og injisert inn i gastriske tumorer ^18. På grunnlag av tilgjengelig dokumentasjon og erfaring, valgte vi å bruke cisplatin som kjemoterapeutiske agent av valget for bronkoskopi ITC.

Den kritiske trinn i denne protokollen innebærer riktig pasientens valg. Alle pasienter skal demonstrere i felt tilbakefall fra en tidligere sykdom, skal presentere isolert sykdom i brystet, og bør diskuteres på et tverrfaglig svulst bord for å bekrefte sine begrensede behandlingsalternativer. Fra en prosessuell perspektiv, evnen til å identifisere stedet av tilbakevendende sykdom på eBUS og å avansere nålen pålitelig i den syke ikkede er viktig. Cisplatin skal injiseres inn i tumoren i 10 ml porsjoner. må gjøres et forsøk på å injisere 40 mg i fire separate passerer på forskjellige områder på noden. Etter å ha injisert narkotika, bør overflødig cisplatin suges fra distale luftveiene. På grunn av bekymringer for å utvikle bronkopleurale fistel, er samtidig strålebehandling til det samme området anbefales ikke. Opptil 2 områder kan behandles i samme økt. Hvis mer enn ett område er behandlet, bør hvert område injiseres med 20 mg av cisplatin.

Hos pasienter med stadium III eller stadium IV NSCLC som tidligere er behandlet med kjemoterapi som behandles med andre kjemoterapi, er median overlevelse 4-10 måneder ^{19, 20.} Imidlertid har ingen studier hittil sett på overlevelse hos pasienter med isolert hilar og mediastinale tilbakefall av lungekreft etter full dose strålebehandling. Den samlede median overlevelse på 8 måneder in vår kohort er sammenlignbar med den sitert i eksisterende litteratur nummer og vil foreslå en overlevelsesgevinst i forhold til best supportive care bare. I tillegg er den lokaliserte cisplatin injeksjons tolereres bedre og har færre bivirkninger sammenlignet med systemisk kjemoterapi.

Det er flere begrensninger i vår studie, inkludert retrospektive design. Selv om vi har et meget godt strukturert protokollen, har ytelsen utenfor vår institusjon ikke undersøkt. Serum og tumor konsentrasjon av medikamentet ble ikke analysert, og noen pasienter ble mottar systemisk behandling, som kunne ha vist resultatene. Vi mener imidlertid at responsen sett i vår årsklasse kan i stor grad tilskrives lokalisert cisplatin injeksjon ^{7, 12.}

EBUS styrt intratumoral injeksjon av cisplatin er gjennomførbart, godt tolerert, og potensielt sikker og effektiv i pasienter med isolasjoned hilar og mediastinale tilbakefall av lungekreft for hvem ingen lokaliserte terapeutiske alternativer er tilgjengelige. Multisenter randomiserte studier bør gjennomføres for å ytterligere bekrefte våre funn.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
Bronchoscope
22 Guage olympus EBUS needle
40 g of cisplatin in 40 mL of normal saline