Abstract
Изолированные прикорневых и медиастинальных рецидивов (IMHR) после дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) у пациентов с раком легких является распространенным явлением. Эти пациенты не имеют много вариантов лечения и, как правило, предлагаются ПХТ или лучшей поддерживающей терапией. Эндобронхиальная ультразвуковое исследование (EBUS) -guided внутриопухолевой инъекции цисплатина (ITC) является новым подходом для этих пациентов. Процедура проводится под седации. Поражение находится с использованием бронхоскопии EBUS и EBUS иглы 22-го калибра продвигается через рабочий канал сферы и заблокирован в этом положении. Под ультразвуковым контролем, стена трахеобронхиального дерева проколот и игла перемещается в мишени поражения. Игла стилет удаляют и цисплатина (40 мг / 40 мл) вводят в поражения. От одного до двух участки обрабатывают за один сеанс. Подробности процедуры описаны в разделе протокола бумаги. В нашем центре, 50 сайтов были обработаны у 36 пациентов(19 мужчин, 17 женщин). Средний возраст нашей когорте был 61,9 ± 8,5 лет. Мы провели финальные анализы на 35 пациентов и 41 сайтов. 24/35 (69%) имели полный или частичный ответ (ответчиков), в то время как 11/35 (31%) имели стабильное или прогрессирующее заболевание (неответчиков). В целом, выживание в нашей группе было 8 месяцев (95% ДИ 6-11 месяцев), с пациентами, которые откликнулись, имеющие значительно лучшую выживаемость, чем те, которые этого не сделали.
Introduction
Рак легких является самым распространенным раком во всем мире как мужчин, так и женщин, и составляет 1 из 5 всех случаев смерти, связанных с раком. Она имеет летальность 0,87 1, 2. Рецидив после первичной обработки счетов для большинства случаев смерти у пациентов с раком легких. Терапевтические варианты рецидивирующего рака легких ограничены. Рецидив рака легких также приводит к значительному нарушению качества жизни и значительному ухаживающего выгоранию и требует дополнительного ухода благоприятной, все из которых уменьшают вероятность принятия и толерантности к дальнейшим вмешательствах 3.
Около 30% пациентов с НМРЛ имеют Локорегионарные рецидив после лучевой терапии 4. Варианты лечения таких пациентов ограничены , и включают в себя системную химиотерапию, которая имеет частоту объективного ответа всего 10% 5, 6.Хотя повторение грудной клетки излучение возможно, он был изучен главным образом для паллиативного целей и облегчения симптомов и не был использован для ремиссии заболевания 3.
В нашем институте все пациенты с изолированной средостения и прикорневых рецидивов (IMHR), доступные через бронхоскопии были обработаны с эндобронхиальным ультразвуком (EBUS) -guided трансбронхиальную внутриопухолевой инъекции цисплатина (ITC). Параллельное лечение с помощью системной химиотерапии и / или внешней лучевой терапии (ДЛТ) было разрешено в соответствии с дискретностей лечащим онкологам. Эта рукопись подчеркивает безопасность, эффективность, целесообразность, а также подробные описания методов протокола, используемого в нашем учреждении.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Были рассмотрены данные о всех больных, получавших EBUS наведением цисплатин. Институциональный наблюдательный совет в Университете штата Флорида одобрил это исследование (# IRB201400823). Все данные были собраны перспективно и ретроспективный анализ. Используйте следующие критерии регистрации.
1. Отбор пациентов
- Выбор пациентов в возрасте от 18 до 80 лет, которые имеют подтвержденной биопсией немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) или небольшой рак легкого (МРЛ) и имеют патологически подтвержденных рецидивов. Запишитесь пациентов, которые получили по меньшей мере 50 Гр излучения в прикорневых и медиастинальных структур в течение 6 месяцев или дольше. Включите пациентов с ограниченным рецидивом к внутригрудной, средостения и перибронхиальной структуры (лимфатические узлы, узелки и массы), доступные через EBUS и отдаленных метастазов.
- Представить все такие пациенты многопрофильной борту грудная опухоли онкология и достижение консенсуса при следовании с инtratumoral цисплатин из-за отсутствия других локализованных терапевтических возможностей. Решение приступить к EBUS наведением КВТ должна быть совместная рекомендация институциональной торакальной совета опухоли онкология.
2. Эндобронхиальная ультразвуковой (EBUS) -guided цисплатин инъекции
- Используйте выпукло-зонд EBUS, который имеет встроенный ультразвуковой датчик на гибкой бронхоскопа и позволяет в режиме реального времени визуализации внутригрудных, средостения и перибронхиальных структур для ITC.
- Убедитесь в том, что пациенты, воздерживаться от орального пищи или жидкостей по крайней мере 6 часов до процедуры.
- Создание водного раствора цисплатина в концентрации 1 мг / мл при максимальной дозе 40 мг на сессии, на основе ранее опубликованной литературы 9, 10. Растворить лиофилизированный порошок цисплатин в 0,9% растворе NaCl непосредственно перед использованием.
- Дайте 10 мг дексаметазона и 8 мг ондансетрона внутривенно Бегинанин процедуры для предотвращения тошноты.
- Выполните процедуру, описанную с седации использованием мидазолама и фентанила внутривенно (IV). С помощью местной анестезией в виде 5 мл 4% раствора лидокаина ингаляторы до процедуры.
- Начните с внутривенной инъекции 2 мг мидазолама и 50 мкг фентанила. Пересмотрите пациенту каждые 1-2 минуты и дают дополнительный 1 мг мидазолама и 25 мкг фентанила болюс для достижения и поддержания седации (минимально в депрессии сознание таким образом, что пациент находится в состоянии непрерывно и независимо друг от друга поддерживать проходимость дыхательных путей, сохраняют защитные рефлексы, и остаются реагировать на голосовые команды и физической стимуляции). Не превышать максимальные допустимые дозы фентанила и мидазолама, 200 мкг и 10 мг, соответственно.
- Используйте стандартный мониторинг, в том числе непрерывный 3-выводном ЭКГ мониторинг сердечного ритма, непрерывного пульсоксиметрии и измерения частоты дыхания. Обеспечить местную ANESThesia и дополнительного O 2 по мере необходимости.
- Предварительный объем через голосовые связки в дыхательных путях. Выявление и местонахождение целевого поражения.
- Включите процессор EBUS и надувания баллона на конце рамки с использованием 1-2 мл физиологического раствора. Flex объем через стенки бронха и местонахождение поражения. Расположение очага поражения будет зависеть от результатов КТ / ПЭТ, но некоторые из общих мест включают subcarinal область, правый и левый паратрахеальных области, а также правые и левые области внутригрудных.
- Развертывание 22 G EBUS иглу, которая размещается в оболочке через рабочий канал сферы и зафиксировать его в этом положении.
Примечание: Хотя нет никаких точных хирургических координаты места инъекции, некоторые из наиболее часто обработанных участков включают subcarinal (медиально на стыке левого и правого главного бронха), право паратрахеальную (в боковом направлении на правой главного бронха, просто над правым верхним отверстием лепестка), левый паратрахеальных(На стыке дистальной трахеи и левого главного между дуги аорты и левой легочной артерии), правая внутригрудной (в боковом направлении на проксимальном бронха Интер-, ниже правого открытия верхнего лепестка), а левый прикорневых (в стык левой верхней доле и левой нижней доле бронхи). - Под реальном времени УЗИ, проколоть трахеобронхиального стену и поместите иглу в целевом поражении. Удалите стилет в иглу и вводят цисплатин в поражения по 10 мл (1 мг / мл цисплатина) за один раз. Отвод иглу внутри листа.
- Рассматривать каждое поражение с четырьмя проколами на сессии в разных местах, чтобы облегчить инъекции препарата в течение. Вводят 10 мг цисплатина на прокол.
- Лечить от одного до двух поражений на сессии. Если более одного поражения обрабатывают за один сеанс, вводят каждый сайт с 20 мг цисплатина, с общей дозы за один сеанс не более 40 мг.
- Удалите иглу из Workiнг канала сферы.
- Всасывающий любое дополнительное лекарственное средство от дистальных дыхательных путей и удалить бронхоскоп.
- Дайте пациентам восстанавливаться в соответствии с протоколом больницы и выполнять их в тот же день.
- Повторите инъекции цисплатина (шаги 2.7-2.13) один раз в неделю в течение в общей сложности 4 недели (в дни 1, 8, 15 и 22).
Примечание: После того, как лечить, особенно поражение никогда не следует рассматривать для перелечивание с КВТ на последующих встречах.
3. Пост-инъекции
- Оценить реакцию с помощью последующей груди компьютерная томография (КТ) или позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ / КТ) 8-12 недель после последнего сеанса лечения. Определить местный рецидив как рецидив в месте лечения и регионального рецидива в качестве повторения в средостение, рубчика или надключичной ямке.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Реакция была измерена с помощью визуализации последующей 8-12 недель после терапии. Реакция была классифицирована как полная ремиссия (CR), частичная ремиссия (PR), стабильное заболевание (SD), прогрессирующее заболевание (PD), или не в состоянии оценить реакцию на основе RECIST 1.1 критериев 8. Пациенты с CR и PR считались ответчики, а остальные были классифицированы как не реагирующих. Вторичные исходы включали ответ, основанный на гистологии опухоли, размер рецидива, а также сопутствующей системной терапии. Были также проанализированы побочные эффекты и технико-экономическое обоснование протокола.
Кривые Каплана-Мейера были использованы для оценки вероятности выживания. Выживание и PFS для ответчиков по сравнению с не-респондеров сравнивали с помощью теста лог-ранга. Ассоциации между ставками реагирования и другие факторы были изучены с помощью точного критерия Фишера.
рисунке 1 показано детальное распределение пациентов, сайты и сайт-специфические ответы. Окончательный анализ включал 35 пациентов и 41 сайтов. 69% пациентов были классифицированы как ответные меры (24/35), и 31% не имели ответчики (11/35). В таблице 1 представлены результаты лечения , основанных на различных анализ подгрупп. Медиана выживаемости в группе было 8 месяцев (95% ДИ 6-11 месяцев): 10 месяцев для ответчиков (95% ДИ от 8-13 месяцев) и 6 месяцев для неответчиков (95% ДИ от 3-10 месяцев ); эта разница была статистически значимой, с р-значение 0,029 (рисунок 2). На рисунке 3 показана разница в выживаемости без прогрессирования заболевания между реагирующих и не реагирующих.
Рисунок 1: Количество пациентов проанализирован и их результаты. Подробная блок-схема числа пациентов, так и сИТЭС лечение первоначально и количество пациентов, и участков, представленных здесь для окончательного анализа. Пожалуйста , нажмите здесь , чтобы посмотреть увеличенную версию этой фигуры.
Рисунок 2: Кривые Каплана-Мейера для общей выживаемости в месяцах Amongst ответчики и неответчиков. Эти кривые показывают, что пациенты, которые ответили на терапию продемонстрировали статистически значимое общую выживаемость по сравнению с неответчиков. Пожалуйста , нажмите здесь , чтобы посмотреть увеличенную версию этой фигуры.
Рисунок 3: Кривые Каплана-Мейера для безрецидивной SurviВэл в месяцах Amongst ответчики и неответчиков. Пациенты, которые ответили на лечение были статистически значительное улучшение выживаемости без прогрессирования. Пожалуйста , нажмите здесь , чтобы посмотреть увеличенную версию этой фигуры.
| ответчики | Номера ответчики | значение р | ||
| 1 | гистология | 0,84 | ||
| - | Adenoca | 13 (72%) | 5 (28%) | |
| - | чешуйчатый | 7 (58%) | 5 (42%) | |
| - | Мелкоклеточный | 3 (75%) | 1 (25%) | |
| - | Большая клетка | 1 (100%) | 0 | |
| 2 | Параллельная системная Rx | 1 | ||
| - | Химиотерапия | 5 (63%) | 3 (37%) | |
| - | излучения | 2 (100%) | 0 | |
| - | Никто | 17 (68%) | 8 (32%) | |
| 3 | Размер поражения | 0.066 | ||
| - | <= 1 см | 8 (89%) | 1 (11%) | |
| - | 1.1-2 см | 10 (83%) | 2 (17%) | |
| - | 2.1-3 см | 3 (43%) | 4 (57%) | |
| - | > 3 см | 3 (43%) | 4 (57%) | |
| Таблица 1: Ответ наITC с цисплатином на основе гистологии, параллельной системной терапии и размера | ||||
Таблица 1: Подгруппа анализ реакции на цисплатин На основании нескольких избранных переменных. Там не было статистически значимой разницы в реакции пациента на основе опухоли гистологии, размер или параллельной системной терапии.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Наша рукопись фокусируется на управлении изолированными средостения и прикорневых рецидивов рака легких у пациентов, у которых больше радиации не вариант. Частота IMHR составляет приблизительно 9% 11. Различные варианты лечения были опробованы в этих больных, в том числе паллиативной химиотерапии, более дистанционная лучевая терапия, или поддерживающей терапии и наблюдения. В нашем институте мы относимся к этим пациентам с внутриопухолевой цисплатин руководствоваться бронхоскопии.
Там было растущий интерес к внутриопухолевой химиотерапии и иммунотерапии в течение последних нескольких лет. Одним из потенциальных преимуществ инъекционного химиотерапевтических агентов в опухолевую массу, что значительно более высокая концентрация ( в 6-10 раз) из препарата может быть достигнуто в опухолевой массе 12. Цисплатин широко используется для лечения рака легких, как часть комбинированной системной химиотерапииXref "> 13, 14, и он также был использован intralesionally для головы, шеи и злокачественных раковых заболеваний печени 15, 16. Кроме того, он был использован эндоскопически для паллиативного лечения обструктивных рака пищевода 17 и вводили в опухоли желудка 18. На основании Имеющиеся данные и опыт, мы решили использовать цисплатин в качестве химиотерапевтического агента выбора для бронхоскопии ITC.
Важным шагом в этом протоколе включает в себя правильный выбор пациента. Все пациенты должны продемонстрировать в полевых условиях рецидива от предыдущего заболевания, должны представить изолированное заболевание в грудной клетке, и должны быть обсуждены на междисциплинарном борту опухоли, чтобы подтвердить свои ограниченные терапевтические возможности. С процедурной точки зрения, способность идентифицировать сайт рецидива заболевания на EBUS и продвигать иглу надежно в пораженный NOде важен. Цисплатин следует вводить в опухоль в 10 мл аликвоты. Попытка должна быть сделана, чтобы впрыснуть в дозе 40 мг в виде четырех отдельных проходов в различных областях на узле. После введения препарата, избыток цисплатин следует отсасывается из дистальных дыхательных путей. Из-за проблем для развития бронхоплеврального свищ, одновременно лучевой терапии на тот же сайт не рекомендуется. До 2-х участков можно лечить в том же сеансе. Если более чем один сайт обрабатывается, каждый участок должен быть введен с 20 мг цисплатина.
У больных с IV стадией НМРЛ стадии III или ранее получавших химиотерапии , которые обрабатывают химиотерапии второй линии, медиана выживаемости составляет 4-10 месяцев 19, 20. Тем не менее, никаких исследований на сегодняшний день не смотрели на выживание среди пациентов с изолированной внутригрудной и медиастинальной рецидива рака легких следующей полной дозы лучевой терапии. Общая средняя продолжительность жизни 8 месяцев яп наша когорта сравнимо с числом цитируемого в существующей литературе и хотел бы предложить увеличение выживаемости по сравнению с только лучшей поддерживающей терапией. Кроме того, локализованные инъекции цисплатина переносится гораздо лучше, и имеет меньше побочных эффектов по сравнению с системной химиотерапией.
Есть несколько ограничений нашего исследования, в том числе ретроспективный дизайн. Несмотря на то, что у нас очень хорошо структурированный протокол, его производительность за пределами нашего института не был изучен. Сыворотка и опухоли концентрация лекарственного средства не были проанализированы, и некоторые пациенты получали системную терапию, которая могла бы посрамлены результаты. Тем не менее, мы считаем , что ответ видели в нашей когорте во многом можно отнести к локализованным цисплатин инъекции 7, 12.
EBUS наведением внутриопухолевые инъекция цисплатина осуществимо, хорошо переносится, и потенциально безопасны и эффективны у пациентов с изоляцред внутригрудная и средостения рецидив рака легких, для которых нет локализованными терапевтические возможности не доступны. Многоцентрового рандомизированного испытания должны быть проведены для дальнейшего подтверждения наших выводов.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Bronchoscope | |||
| 22 Guage olympus EBUS needle | |||
| 40 g of cisplatin in 40 mL of normal saline |
References
- International Agency for Research on Cancer. , IARC. (2012).
- Siegel, R., Ma, J., Zou, Z., Jemal, A. Cancer statistics, 2014. CA Cancer J Clin. 64 (1), 9-29 (2014).
- Jeremic, B., Videtic, G. M. Chest reirradiation with external beam radiotherapy for locally recurrent non-small-cell lung cancer: a review. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 80 (4), 969-977 (2011).
- Perez, C. A., et al. Impact of irradiation technique and tumor extent in tumor control and survival of patients with unresectable non-oat cell carcinoma of the lung: report by the Radiation Therapy Oncology Group. Cancer. 50 (6), 1091-1099 (1982).
- Hainsworth, J. D., et al. Weekly docetaxel with either gemcitabine or vinorelbine as second-line treatment in patients with advanced nonsmall cell lung carcinoma: Phase II trials of the Minnie Pearl Cancer Research Network. Cancer. 92 (9), 2391-2398 (2001).
- Grossi, F., et al. Phase II study of irinotecan and docetaxel in patients with previously treated non-small cell lung cancer: an Alpe-Adria Thoracic Oncology Multidisciplinary group study (ATOM 007). Lung Cancer. 52 (1), 89-92 (2006).
- Celikoglu, F., Celikoglu, S. I. Intratumoural chemotherapy with 5-fluorouracil for palliation of bronchial cancer in patients with severe airway obstruction. J Pharm Pharmacol. 55 (10), 1441-1448 (2003).
- Eisenhauer, E. A., et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 45 (2), 228-247 (2009).
- Celikoglu, F., Celikoglu, S. I., York, A. M., Goldberg, E. P. Intratumoral administration of cisplatin through a bronchoscope followed by irradiation for treatment of inoperable non-small cell obstructive lung cancer. Lung Cancer. 51 (2), 225-236 (2006).
- Celikoglu, S. I., Celikoglu, F., Goldberg, E. P. Endobronchial intratumoral chemotherapy (EITC) followed by surgery in early non-small cell lung cancer with polypoid growth causing erroneous impression of advanced disease. Lung Cancer. 54 (3), 339-346 (2006).
- Kilburn, J. M., et al. Management of mediastinal relapse after treatment with stereotactic body radiotherapy or accelerated hypofractionated radiotherapy for stage I/II non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol. 9 (4), 572-576 (2014).
- Goldberg, E. P., Hadba, A. R., Almond, B. A., Marotta, J. S. Intratumoral cancer chemotherapy and immunotherapy: opportunities for nonsystemic preoperative drug delivery. J Pharm Pharmacol. 54 (2), 159-180 (2002).
- Sandler, A. B., et al. Phase III trial of gemcitabine plus cisplatin versus cisplatin alone in patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 18 (1), 122-130 (2000).
- Ciotti, R., et al. Prospective evaluation of anthracycline-related early cardiac damage: how do we monitor it. J Clin Oncol. 19 (22), 4269-4270 (2001).
- Burris, H. A., et al. Intratumoral cisplatin/epinephrine-injectable gel as a palliative treatment for accessible solid tumors: a multicenter pilot study. Otolaryngol Head Neck Surg. 118 (4), 496-503 (1998).
- Vogl, T. J., et al. CT-guided intratumoural administration of cisplatin/epinephrine gel for treatment of malignant liver tumours. Br J Cancer. 86 (4), 524-529 (2002).
- Monga, S. P., et al. Endoscopic treatment of gastric cancer with intratumoral cisplatin/epinephrine injectable gel: a case report. Gastrointest Endosc. 48 (4), 415-417 (1998).
- Monga, S. P., et al. Intratumoral therapy of cisplatin/epinephrine injectable gel for palliation in patients with obstructive esophageal cancer. Am J Clin Oncol. 23 (4), 386-392 (2000).
- Shepherd, F. A., et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol. 18 (10), 2095-2103 (2000).
- Hanna, N., et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol. 22 (9), 1589-1597 (2004).
