Abstract
hilar מבודד והישנות mediastinal (IMHR) לאחר טיפול קרינה קרן חיצונית (EBRT) בחולים עם סרטן ריאות היא תופעה שכיחה. חולים אלה אין אפשרויות טיפול רבות מוצעות בדרך כלל כימותרפיה פליאטיבי או טיפול תומך הטוב ביותר. אולטרסאונד Endobronchial (EBUS) -guided הזרקת intratumoral של ציספלטין (ITC) היא גישה חדשנית עבור חולים אלה. ההליך מבוצע תחת הרדמה מודעת. הנגע ממוקם עם ברונכוסקופיה באמצעות EBUS, ומחט EBUS 22-מד היא מתקדמת דרך תעלת העבודה של היקף ונעל בעמדה. בהנחיית אולטרסאונד, קיר עץ tracheobronchial הוא נקב ואת המחט מועברת לתוך נגע היעד. את stylet מחט מוסר מכן ו- cisplatin (40 מ"ג / 40 מ"ל) מוזרק לתוך הנגע. אחת לשני אתרי מטופלים בכל הפעלה. פרטי הנוהל מתוארים בסעיף הפרוטוקול של נייר. במרכז שלנו, 50 אתרים טופלו 36 חולים(19 גברים, 17 נשים). הגיל הממוצע של המחזור שלנו היה 61.9 ± 8.5 שנים. בצענו ניתוחים סופיים על 35 חולים ו -41 אתרים. 24/35 (69%) היה תגובה מלאה או חלקית (המשיבים) ואילו 11/35 (31%) אובחנו עם מחלה יציבה או מתקדמת (שלא הגיבו לטיפול). בסך הכל, הישרדות בקבוצה שלנו הייתה 8 חודשים (95% CI של 6-11 חודשים), עם חולים שהגיבו שיש הישרדות טובה יותר באופן משמעותי מאלו שלא.
Introduction
סרטן הריאות הוא הסרטן הנפוץ בעולם בשני הגברים ונשים והחשבונות עבור 1 ב 5 מכלל מקרי המוות הקשורה לסרטן. יש לו שיעור תמותה של 0.87 1, 2. הישנות לאחר טיפול ראשוני ואחראית למרבית מקרי מוות בחולים עם סרטן ריאות. אפשרויות טיפוליות לסרטן ריאות חוזרות מוגבלות. סרטן הריאות חוזר מוביל גם ירידת ערך משמעותי באיכות חיים לשחיקה מטפלת משמעותית ומחייב טיפול תומך נוסף, שכולן להקטין את הסבירות של קבלה וסובלנות כדי התערבויות נוספות 3.
קרוב ל -30% מחולים עם NSCLC יש ישנות locoregional לאחר קרינת 4. אפשרויות טיפול בחולים אלה מוגבלות וכוללות כימותרפיה מערכתית, אשר יש שיעור תגובה אובייקטיבי של 10% בלבד 5, 6.למרות קרינת חזה חוזרת אינה ריאלית, זה נחקר בעיקר למטרות פליאטיבי והקלת סימפטום ולא שמש במשך פוגה במחלה 3.
במוסד שלנו, כל החולים עם הישנות mediastinal ומבודד hilar (IMHR) נגיש באמצעות ברונכוסקופיה טופלו אולטרסאונד endobronchial (EBUS) -guided הזרקת intratumoral transbronchial של ציספלטין (ITC). טיפול במקביל כימותרפיה מערכתית ו / או הקרנות קרן חיצונית (EBRT) הותר על פי 'discretions אונקולוגים בטיפול. כתב יד זה מדגיש את הבטיחות, יעילות, היתכנות, ושיטות מפורטות של הפרוטוקול המשמש במוסד שלנו.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
נתונים על כלל החולים שטופלו עם ציספלטין EBUS המונחה נסקרו. דירקטוריון הסקירה המוסדי באונ' פלורידה אשר במחקר זה (# IRB201400823). כל הנתונים נאספו באופן פרוספקטיבי ונותחו למפרע. השתמש קריטריוני ההרשמה הבאות.
1. בחירת חולים
- חולים בחר בין הגילאים 18 ו 80 שנים שיש להם סרטן ריאות מסוג תאים ביופסיה-אישר שאינם קטנים (NSCLC) או סרטן ריאות תאים קטנים (SCLC) ויש הישנות פתולוגית-אושר. הרשם מטופלים שקיבלו לפחות 50 GY של קרינה אל hilar ומבנים mediastinal במשך 6 חודשים או יותר. כלול חולים עם הישנות מוגבלת hilar, mediastinal, ומבני peribronchial (בלוטות לימפה, גושים, והמוני) נגישים באמצעות EBUS ו גרורות מרוחקות.
- להציג את כל לחולים כאלה קרשו אונקולוגיה גידול החזי רב-תחומי להשיג קונסנסוס על שתמשיך בציספלטין tratumoral בשל חוסר אפשרויות טיפוליות מקומיות אחרות. ההחלטה להמשיך עם ITC EBUS מונחה צריכה להיות המלצה משותפת של לוח גידול אונקולוגיה החזי המוסדי.
2. Endobronchial אולטראסאונד (EBUS) -guided הזרקת ציספלטין
- השתמש EBUS קמור-בדיקה, אשר יש לו בדיקה מובנה אולטרסאונד על ברונכוסקופ גמישה ומאפשרת ויזואליזציה בזמן אמת של hilar, mediastinal, ומבנים peribronchial עבור המרכז לטניס בישראל.
- ודא כי חולים להתנזר מזון ונוזלים דרך הפה במשך לפחות 6 שעות לפני ההליך.
- צור פתרון ציספלטין מימי בריכוז של 1 מ"ג / מיליליטר עם מינון מקסימאלי של 40 מ"ג בכל הפעלה, המבוסס על ספרות בעבר בהוצאה 9, 10. ממסי אבקת ציספלטין lyophilized בתמיסת NaCl 0.9% רק לפני השימוש.
- תן 10 מ"ג של dexamethasone ו -8 מ"ג אונדאנסטרון לווריד במרכז בגיןנינג של נוהל למניעת בחילות.
- בצע את ההליך עם סדציה מודע באמצעות midazolam ו פנטניל לווריד (IV). השתמש הרדמה מקומית בצורת 5 מ"ל של לידוקאין עִרפּוּל 4% לפני ההליך.
- להתחיל עם זריקה IV של 2 מ"ג של midazolam ו -50 מיקרוגרם של פנטניל. להעריך מחדש את החולה כל 1-2 דקות ולתת midazolam נוסף 1 מ"ג ו -25 מיקרוגרם פנטניל בולוס להשיג ולשמר סדציה הכרתית (תודעה מדוכאת מינימאלי כך החולה אינו מסוגל באופן רציף ועצמאי לשמור על דרך נשימת פטנט, לשמור על רפלקסים מגן, ולהישאר תגובה לפקודות מילוליות גירוי פיזי). אין לעבור את המינון המקסימאלי המותר של פנטניל ו midazolam, 200 מיקרוגרם ו -10 מ"ג, בהתאמה.
- השתמש ניטור סטנדרטי, כולל רל רציף 3 להוביל ניטור קצב הלב, oximetry הדופק הרציף, ומדידות קצב נשימה. ספק anest המקומיhesia ונוסף O 2 כנדרש.
- לקדם את היקף דרך מיתרי הקול בדרכי הנשימה. לזהות ולאתר את נגע היעד.
- הפעילו את מעבד EBUS לנפח את הבלון בקצה היקף באמצעות 1-2 מ"ל של תמיסת מלח רגיל. להגמיש את ההיקף על הקיר דרכי הנשימה ולאתר את הנגע. המיקום של הנגע יהיה תלוי ממצאי CT / PET, אך כמה מן האתרים הנפוצים כוללים את אזור subcarinal, ימינה ושמאלה באזורי paratracheal, וזכות ואזורי hilar עזבו.
- פרוס מחט 22 G EBUS כי שוכן בתוך נרתיק דרך תעלת העבודה של היקף ולנעול אותו במקומו.
הערה: למרות שאין קואורדינטות כירורגית מדויקות עבור הזריקה, חלק מהאתרים שטופלו בדרך כלל כולל את subcarinal (מדיאלית בצומת של הסמפונות העיקרי על ימין ועל שמאל), את paratracheal התקין (רוחבית על הסמפונות הזכות העיקריות, רק מעל פתח האונה הימנית העליונה), את paratracheal עזב(בצומת של קנה הנשימה דיסטלי ואת השמאלי הראשי בין קשת אבי העורקים והעורק הריאתי משמאל), hilar תקין (רוחבית על intermedius הסמפונות הפרוקסימלי, מתחת לפתח האונה הימנית העליונה), ואת hilar שמאלה (ב בצומת של האונה השמאלית העליונה ואת הסמפונות האונה השמאלית התחתונה). - בהנחיית אולטרסאונד בזמן האמת, לנקב את קיר tracheobronchial ומניח את מחט נגע היעד. הסר את stylet בתוך המחט ולהזריק ציספלטין לתוך 10 מ"ל הנגע (1 מ"ג / מ"ל של ציספלטין) בכל פעם. לחזור בו מחט בתוך הגיליון.
- פנק את כל נגע עם ארבע דקירות בכל הפעלה במקומות שונים כדי להקל על הזרקת התרופה לאורך כל דרך. להזריק 10 מ"ג של ציספלטין לכל לנקב.
- נוהג אחד כדי שני נגעים בכל הפעלה. אם יותר נגע אחד מטופל בכל הפעלה, להזריק כל אתר עם 20 מ"ג של ציספלטין, עם מינון הכולל בכל הפעלה שלא יעלה על 40 מ"ג.
- הסר את המחט מן working ערוץ של ההיקף.
- יניקה כל תרופה נוספת מן דרכי הנשימה דיסטלי ולהסיר את ברונכוסקופ.
- שתוכל החולים להתאושש לפי פרוטוקול חולים ולפרוק אותם באותו היום.
- חזור על זריקת ציספלטין (שלבי 2.7-2.13) פעם בשבוע עבור סכום כולל של 4 שבועות (בימים 1, 8, 15, ו -22).
הערה: לאחר שטופל, נגע מסוים לא היה אמור להיכלל עבור retreatment עם ITC על המפגשים הבאים.
3. לאחר הזרקה
- להעריך את התגובה על ידי טומוגרפיה ממוחשבת בחזה מעקב (CT) או טומוגרפיה פליטת פוזיטרונים (PET / CT) סריקה 8-12 שבועות לאחר פגישת הטיפול האחרונה. הגדר את הישנות מקומית כמו הישנות באתר של הטיפול ואת הישנות אזורית כמו הישנות mediastinum, hilum, או fossa supraclavicular.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
התגובה נמדדה על ידי הדמית מעקב 8-12 שבועות לאחר הטיפול. התגובה סווגה הפוגה מלאה (CR), הפוגה חלקית (PR), מחלה יציבה (SD), מחלה מתקדמת (PD), או לא מסוגל להעריך את התגובה מבוסס על RECIST 1.1 קריטריונים 8. חולים עם CR ויחסי הציבור הגיבו לטיפול, והאחרים סווגו מגיבים שאינם. יעדים משניים כללו תגובה מבוססת על היסטולוגיה גידול, גודל להשנות, וטיפול מערכתי במקביל. תופעות הלוואי ואת הכדאיות של פרוטוקול נותחו גם.
עקומות קפלן-מאייר שימשו להעריך את ההסתברויות הישרדות. הישרדות PFS עבור המגיבים לעומת המגיבים הלא הושווה על ידי מבחן log-rank. קשרים בין שיעורי התגובה וגורמים אחרים נבחנו באמצעות בדיקה מדוקדקת של פישר.
ב-page = "1"> איור 1 מציג חלוקה מפורטת של חולים, אתרים, ותגובות באתר ספציפי. הניתוח הסופי כלל 35 חולים ו -41 אתרים. 69% מהחולים סווגו כמגיבים (24/35), ו -31% היו לא מגיב (11/35). טבלת 1 מראה את התוצאות של הטיפול המבוסס על תת-קבוצה שונה מנתח. חציון ההישרדות עבור הקבוצה הייתה 8 חודשים (95% CI של 6-11 חודשים): 10 חודשים עבור מגיבים (95% CI של 8-13 חודשים) ו -6 חודשים לא מגיב (95% CI של 3-10 חודשים ); הבדל זה היה משמעותי מבחינה סטטיסטית, עם p-value של 0.029 (איור 2). איור 3 מראה את ההבדל PFS בין המגיבים ו-שלא הגיבו.
איור 1: מספר החולים נותחו התוצאות שלהם. תרשים זרימה מפורט של מספר החולים ו- sites שטופל בתחילה ואת מספר החולים ואתרים המוצג כאן לניתוח סופי. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.
איור 2: Kaplan-Meier עקומה עבור בסך הכל הישרדות חודשים בין מגיבים ללא מגיבים. עקומות אלו מראים כי חולים אשר הגיבו לטיפול הפגינו הישרדות כוללת-מובהק סטטיסטית לעומת המגיבים שאינם. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.
איור 3: Kaplan-Meier עקומות עבור survi ללא התקדמות המחלהלוואל חודשים בין מגיבים מגיבים ללא. חולים שהגיבו לטיפול תועדו שיפור סטטיסטי-משמעותי בהישרדות ללא התקדמות מחלה. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.
| המגיב | שלא הגיב | ערך p | ||
| 1 | היסטולוגיה | 0.84 | ||
| - | Adenoca | 13 (72%) | 5 (28%) | |
| - | קשקש | 7 (58%) | 5 (42%) | |
| - | תאים קטנים | 3 (75%) | 1 (25%) | |
| - | תא גדול | 1 (100%) | 0 | |
| 2 | Rx מערכתית במקביל | 1 | ||
| - | חמו | 5 (63%) | 3 (37%) | |
| - | קְרִינָה | 2 (100%) | 0 | |
| - | אף אחד | 17 (68%) | 8 (32%) | |
| 3 | גודל של נגע | 0.066 | ||
| - | <= 1cm | 8 (89%) | 1 (11%) | |
| - | 1.1-2 ס"מ | 10 (83%) | 2 (17%) | |
| - | 2.1-3 ס"מ | 3 (43%) | 4 (57%) | |
| - | > 3 ס"מ | 3 (43%) | 4 (57%) | |
| טבלה 1: תגובהITC עם ציספלטין מבוסס על היסטולוגיה, טיפול מערכתי במקביל וגודל | ||||
טבלה 1: Sub-קבוצה אנליזות של תגובה ציספלטין בהתבסס על משתנים בחר מעטים. לא נמצא הבדל סטטיסטי-משמעותי בתגובת מטופל על היסטולוגיה גידול, גודל, או טיפול מערכתי במקביל.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
כתב היד שלנו מתמקדת בניהול הישנויות mediastinal ו hilar המבודדים של סרטן הריאות בחולים שאצלם יותר קרינה היא לא אופציה. תחולת IMHR היא כ -9% 11. אפשרויות טיפול שונות נסות בחולים אלו, כוללים כימותרפיה פליאטיבי, הקרנות קרן חיצונית יותר, או טיפול ומעקב תומך. במוסד שלנו, אנו מטפלים בחולים אלו עם ציספלטין intratumoral בהדרכה ברונכוסקופיה.
יש כבר התעניינות גוברת כימותרפיה intratumoral אימונותרפיה לאורך השנים האחרונות. אחד היתרונות הפוטנציאליים של הזרקת תרופות כימותרפיות לתוך מסת הגידול הוא כי ריכוז גבוה יותר באופן משמעותי (6-10 פעמים) של התרופה ניתן להשיג מסת הגידול 12. ציספלטין משמש בדרך כלל לטיפול בסרטן ריאות כחלק כימותרפיה מערכתית שילובXref "> 13, 14, וזה גם נעשה שימוש intralesionally עבור ראש, צוואר, וסוגי סרטן ממאיר בכבד 15, 16. בנוסף, הוא נוצל אנדוסקופית עבור לפורקן של סרטן ושט חסימתית 17 והזריק לתוך גידולי קיבה 18. בהתבסס על ראיות וניסיון זמינים, בחרו להשתמש ציספלטין כסוכן כימותרפיות שבה נקט bronchoscopic ITC.
השלב הקריטי בפרוטוקול זה כרוך בבחירת המטופל הנכונה. כל המטופלים צריכים להפגין שדה ישן ממחלה קודמת, צריך להציג מחלה מבודדת בחזה, ויש לדון בכל לוח גידול רב תחומי כדי לאשר האופציות הטיפוליות המוגבלות שלהם. מנקודת מבט פרוצדורליים, את היכולת לזהות את האתר של הישנות המחלה על EBUS וכדי לקדם את המחט באופן מהימן לתוך לא חולהדה חשוב. ציספלטין צריך להיות מוזרק לתוך הגידול ב 10 aliquots מ"ל. ניסיון חייב להיעשות כדי להזריק 40 מ"ג בארבעה עובר נפרדים לאזורים שונים על הצומת. לאחר הזרקת סמים, ציספלטין עודף יש suctioned מן דרכי הנשימה דיסטלי. בשל חששות לפיתוח פיסטולה bronchopleural, הקרנות במקביל לאותו אתר אינה מומלצת. עד 2 אתרים ניתן לטפל באותו המושב. אם יותר מאשר אתר אחד מטופל, כל אתר צריך להיות מוזרק עם 20 מ"ג של ציספלטין.
בחולים עם שלב NSCLC IV III או בשלב שטופלו בעבר עם כימותרפיה אשר מטופלים בכימותרפיה קו שני, זמן ההישרדות החציוני הוא 4-10 חודשים 19, 20. עם זאת, אין מחקרים שנערכו עד כה, נראה לתוך ההישרדות בקרב חולים עם hilar מבודד והישנות mediastinal של סרטן ריאות לאחר טיפול קרינה במינון מלא. חציון ההישרדות הכוללת של 8 חודשים אניn בקבוצה שלנו ניתן להשוות את המספר המצוטט בספרות קיימת הייתי מציע יתרון הישרדותי לעומת טיפול תומך המיטבים בלבד. בנוסף, הזרקת ציספלטין המקומית נסבלת הרבה יותר טובה ויש לו פחות תופעות לוואי בהשוואה לכימותרפיה מערכתית.
ישנן מספר מגבלות המחקר שלנו, כולל תכנון רטרוספקטיבי. אמנם יש לנו פרוטוקול מאוד מובנה היטב, מחוץ ביצועיו של המוסד שלנו לא נחקר. ריכוז בסרום הגידול של התרופה לא נותחו, וחלק מהחולים קיבלו טיפול מערכתי, אשר יכול היה סותם את פיותיהם של תוצאות. עם זאת, אנו מאמינים כי התגובה לראות בקבוצה שלנו ניתן לייחס בעיקר הזרקת ציספלטין מקומי 7, 12.
EBUS מונחה הזרקת intratumoral של ציספלטין אינה ריאלית, נסבל היטב, והאפשרות בטוחה ויעילה בחולים עם בידודhilar ed וישנות mediastinal של סרטן הריאות שעבורם אין אופציות טיפוליות מקומיות זמינות. רב מרכזי במחקרים אקראיים צריכים להתנהל כדי להמשיך ולאמת את הממצאים שלנו.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Bronchoscope | |||
| 22 Guage olympus EBUS needle | |||
| 40 g of cisplatin in 40 mL of normal saline |
References
- International Agency for Research on Cancer. , IARC. (2012).
- Siegel, R., Ma, J., Zou, Z., Jemal, A. Cancer statistics, 2014. CA Cancer J Clin. 64 (1), 9-29 (2014).
- Jeremic, B., Videtic, G. M. Chest reirradiation with external beam radiotherapy for locally recurrent non-small-cell lung cancer: a review. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 80 (4), 969-977 (2011).
- Perez, C. A., et al. Impact of irradiation technique and tumor extent in tumor control and survival of patients with unresectable non-oat cell carcinoma of the lung: report by the Radiation Therapy Oncology Group. Cancer. 50 (6), 1091-1099 (1982).
- Hainsworth, J. D., et al. Weekly docetaxel with either gemcitabine or vinorelbine as second-line treatment in patients with advanced nonsmall cell lung carcinoma: Phase II trials of the Minnie Pearl Cancer Research Network. Cancer. 92 (9), 2391-2398 (2001).
- Grossi, F., et al. Phase II study of irinotecan and docetaxel in patients with previously treated non-small cell lung cancer: an Alpe-Adria Thoracic Oncology Multidisciplinary group study (ATOM 007). Lung Cancer. 52 (1), 89-92 (2006).
- Celikoglu, F., Celikoglu, S. I. Intratumoural chemotherapy with 5-fluorouracil for palliation of bronchial cancer in patients with severe airway obstruction. J Pharm Pharmacol. 55 (10), 1441-1448 (2003).
- Eisenhauer, E. A., et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 45 (2), 228-247 (2009).
- Celikoglu, F., Celikoglu, S. I., York, A. M., Goldberg, E. P. Intratumoral administration of cisplatin through a bronchoscope followed by irradiation for treatment of inoperable non-small cell obstructive lung cancer. Lung Cancer. 51 (2), 225-236 (2006).
- Celikoglu, S. I., Celikoglu, F., Goldberg, E. P. Endobronchial intratumoral chemotherapy (EITC) followed by surgery in early non-small cell lung cancer with polypoid growth causing erroneous impression of advanced disease. Lung Cancer. 54 (3), 339-346 (2006).
- Kilburn, J. M., et al. Management of mediastinal relapse after treatment with stereotactic body radiotherapy or accelerated hypofractionated radiotherapy for stage I/II non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol. 9 (4), 572-576 (2014).
- Goldberg, E. P., Hadba, A. R., Almond, B. A., Marotta, J. S. Intratumoral cancer chemotherapy and immunotherapy: opportunities for nonsystemic preoperative drug delivery. J Pharm Pharmacol. 54 (2), 159-180 (2002).
- Sandler, A. B., et al. Phase III trial of gemcitabine plus cisplatin versus cisplatin alone in patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 18 (1), 122-130 (2000).
- Ciotti, R., et al. Prospective evaluation of anthracycline-related early cardiac damage: how do we monitor it. J Clin Oncol. 19 (22), 4269-4270 (2001).
- Burris, H. A., et al. Intratumoral cisplatin/epinephrine-injectable gel as a palliative treatment for accessible solid tumors: a multicenter pilot study. Otolaryngol Head Neck Surg. 118 (4), 496-503 (1998).
- Vogl, T. J., et al. CT-guided intratumoural administration of cisplatin/epinephrine gel for treatment of malignant liver tumours. Br J Cancer. 86 (4), 524-529 (2002).
- Monga, S. P., et al. Endoscopic treatment of gastric cancer with intratumoral cisplatin/epinephrine injectable gel: a case report. Gastrointest Endosc. 48 (4), 415-417 (1998).
- Monga, S. P., et al. Intratumoral therapy of cisplatin/epinephrine injectable gel for palliation in patients with obstructive esophageal cancer. Am J Clin Oncol. 23 (4), 386-392 (2000).
- Shepherd, F. A., et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol. 18 (10), 2095-2103 (2000).
- Hanna, N., et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol. 22 (9), 1589-1597 (2004).
