Abstract
hilar isolado e recorrência do mediastino (IMHR) após radioterapia externa (RT) em pacientes com câncer de pulmão é comum. Estes pacientes não têm muitas opções de tratamento e são geralmente oferecidos a quimioterapia paliativa ou melhores cuidados de suporte. ultra-som endobrônquica (EBUS) guiada por injecção intratumoral de cisplatina (ITC) é uma nova abordagem para estes pacientes. O procedimento é realizado sob sedação consciente. A lesão está localizado com uma broncoscopia usando EBUS, e uma agulha EBUS de calibre 22 é avançada através do canal de trabalho do alcance e bloqueada na posição. Sob a orientação de ultra-som, a parede da árvore traqueobrônquica é perfurada e a agulha é movido na lesão-alvo. O estilete agulha é então removida e a cisplatina (40 mg / 40 mL) é injectado na lesão. De um a dois locais são tratadas por sessão. Os pormenores do processo são descritos na secção protocolo de papel. No nosso centro, 50 sites foram tratados em 36 pacientes(19 homens, 17 mulheres). A idade média da nossa coorte foi de 61,9 ± 8,5 anos. Realizamos análises finais em 35 pacientes e 41 sites. 24/35 (69%) tiveram resposta completa ou parcial (respondedores), enquanto que 11/35 (31%) tiveram a doença estável ou progressiva (não-respondedores). No geral, a sobrevivência em nosso grupo foi de 8 meses (IC 95% dos 6-11 meses), com pacientes que responderam que têm significativamente melhor sobrevida do que aqueles que não fizeram.
Introduction
O cancro do pulmão é o câncer mais prevalente em todo o mundo, tanto em homens e mulheres e é responsável por 1 em cada 5 de todas as mortes relacionadas com o cancro. Ele tem uma taxa de letalidade de 0,87 1, 2. Recorrência após o tratamento inicial é responsável pela maioria das mortes em pacientes com câncer de pulmão. opções terapêuticas para o cancro do pulmão recorrentes são limitadas. Câncer de pulmão recorrente também leva a uma piora significativa na qualidade de vida e ao burnout cuidador significativa e requer cuidados de suporte adicional, os quais diminuem a probabilidade de aceitação e tolerância a outras intervenções 3.
Quase 30% dos pacientes com NSCLC têm recidiva loco-regional após a radiação 4. As opções de tratamento para esses pacientes são limitados e incluem quimioterapia sistémica, que tem uma taxa de resposta objectiva de apenas 10% 5, 6.Embora a radiação no peito de repetição é viável, tem sido estudado principalmente para fins paliativos e alívio dos sintomas e não foi utilizado para a doença remissão 3.
Em nossa instituição, todos os pacientes com recorrência isolado mediastinal e hilar (IMHR) acessíveis através de broncoscopia foram tratados com um ultra-som endobrônquica (EBUS) guiada por injecção intratumoral transbrônquica de cisplatina (ITC). Tratamento concomitante com quimioterapia sistêmica e / ou radioterapia externa (RT) foi autorizada como por faculdades dos oncologistas tratam. Este manuscrito destaca a segurança, eficácia, viabilidade e métodos detalhados do protocolo utilizado em nossa instituição.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Os dados sobre todos os pacientes tratados com cisplatina guiada por EBUS foram revistos. O Conselho de Revisão Institucional da Universidade da Florida aprovou este estudo (# IRB201400823). Todos os dados foram coletados prospectivamente e retrospectivamente analisados. Utilizar os seguintes critérios de inscrição.
1. Selecção do Paciente
- Selecionar os pacientes com idades entre 18 e 80 anos que têm um câncer confirmado por biópsia de pulmão não pequenas células (CPNPC) ou carcinoma do pulmão de pequenas células (CPPC) e têm uma recorrência patologicamente confirmada. Inscrever pacientes que receberam pelo menos 50 Gy de radiação para o hilar e estruturas do mediastino por 6 meses ou mais. Incluem pacientes com recidiva limitado ao hilar, mediastino e estruturas peribrônquicas (gânglios linfáticos, nódulos e massas) acessíveis através EBUS e metástases à distância.
- Apresentar todos esses pacientes a uma placa de tumor oncologia torácica multi-disciplinar e obter consenso sobre prosseguir com a detratumoral cisplatina, devido a uma falta de outras opções terapêuticas localizadas. A decisão de prosseguir com ITC guiada por EBUS deve ser uma recomendação conjunta do conselho tumor oncologia torácica institucional.
2. endobrônquica Ultrasound (EBUS) guiada por injecção de cisplatina
- Use um EBUS convexo-sonda, que tem uma visualização em tempo real embutido sonda de ultra-som em um broncoscópio flexível e permite de hilar, mediastino e estruturas peribrônquicas para ITC.
- Certifique-se de que os pacientes se abster de alimentos por via oral e os líquidos para, pelo menos, 6 horas antes do procedimento.
- Criar uma solução aquosa de cisplatina a uma concentração de 1 mg / mL, com uma dose máxima de 40 mg por sessão, com base na literatura publicada previamente-9, 10. Dissolve-se pó de cisplatina liofilizada em solução de NaCl a 0,9% imediatamente antes da utilização.
- Dar 10 mg de dexametasona e 8 mg de ondansetron por via intravenosa no inícioning do procedimento para prevenir náuseas.
- Realizar o procedimento com sedação consciente com midazolam e fentanil por via intravenosa (IV). Use anestesia tópica sob a forma de 5 ml de 4% de nebulização lidocaína antes do procedimento.
- Comece com uma injecção IV de 2 mg de midazolam e 50? G de fentanil. Reavaliar o paciente a cada 1-2 min e dar uma midazolam 1 mg adicional e bolus de 25 � de fentanil para atingir e manter a sedação consciente (uma consciência minimamente deprimido tal que o paciente é capaz de continuamente e de forma independente manter uma via aérea permeável, reter reflexos protetores, e continuar respondendo aos comandos verbais e estimulação física). Não exceda as máximas doses permissíveis de fentanil e midazolam, 200 mg e 10 mg, respectivamente.
- Use monitorização standard, incluindo um eletrocardiograma contínuo 3-lead acompanhamento da freqüência cardíaca, oximetria de pulso contínua, e as medidas de taxa respiratórias. Fornecer anest locaishesia e O 2 suplementar, conforme necessário.
- Avançar o alcance através das cordas vocais nas vias aéreas. Identificar e localizar a lesão alvo.
- Ligar o processador e EBUS inflar o balão na ponta do âmbito usando 1-2 ml de solução salina normal. Flectir o alcance através da parede das vias respiratórias e localizar a lesão. A localização da lesão dependerá de resultados CT / PET, mas alguns dos locais mais comuns incluem a área subcarinal, o direito e áreas paratraqueais à esquerda e à direita e áreas hilares esquerda.
- Implantar um G EBUS 22 de agulha que está alojado em uma bainha através do canal de trabalho do escopo e travá-lo na posição.
NOTA: Apesar de não existirem coordenadas cirúrgicos precisos para o local da injecção, alguns dos locais tratados normalmente incluem o subcarinal (medialmente na junção dos brônquios principais esquerdo e direito), o paratraqueal direita (lateralmente no brônquio principal direito, apenas acima do orifício do lóbulo superior direito), o paratraqueal esquerda(Na junção da traquéia distal ea principal esquerda entre o arco da aorta e da artéria pulmonar esquerda), o hilar direita (lateralmente no brônquio intermediário proximal, abaixo da abertura de lobo superior direito), eo hilar esquerda (em a junção do lobo superior esquerdo e dos brônquios lobo inferior esquerdo). - Sob a orientação de ultra-som em tempo real, perfurar a parede traqueobrônquica e colocar a agulha na lesão-alvo. Remover o estilete dentro da agulha e injectar cisplatina na lesão 10 ml (1 mg / mL de cisplatina) de uma só vez. Retrair a agulha dentro da folha.
- Tratar cada lesão com quatro perfurações por sessão em diferentes localizações a fim de facilitar a injecção do medicamento por toda parte. Injectar 10 mg de cisplatina por punção.
- Trate um a dois lesões por sessão. Se mais de uma lesão é tratada por sessão, injetar cada local com 20 mg de cisplatina, com dose total por sessão não superior a 40 mg.
- Retirar a agulha do workichannel ng do escopo.
- Sucção qualquer droga adicional das vias aéreas distais e remova o broncoscópio.
- Permitir que os pacientes a recuperar de acordo com protocolo do hospital e descarregá-los no mesmo dia.
- Repetir a injecção de cisplatina (passos 2,7-2,13) uma vez por semana para um total de 4 semanas (nos dias 1, 8, 15, e 22).
NOTA: Uma vez tratada, uma lesão particular nunca deve ser considerado para o retratamento com ITC em encontros subsequentes.
3. Pós-injeção
- Avaliar a resposta por uma tomografia de acompanhamento peito computadorizada (TC) ou uma tomografia por emissão de positrões (PET / TC) 8-12 semanas após a última sessão de tratamento. Definir a recorrência local como a recorrência no local de tratamento e a recorrência regional, como a recorrência no mediastino, hilo, ou fossa supraclavicular.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
A resposta foi medida por imagiologia de seguimento 8-12 semanas após a terapia. A resposta foi classificada como remissão completa (CR), remissão parcial (PR), doença estável (SD), doença progressiva (PD), ou incapaz de avaliar a resposta com base em RECIST 1.1 critérios 8. Os pacientes com CR e PR foram considerados respondedores, e os outros foram classificados como não-respondedores. Os desfechos secundários incluíram resposta com base na histologia do tumor, o tamanho de recorrência, e terapia sistêmica concomitante. Os efeitos colaterais e viabilidade do protocolo foram também analisadas.
As curvas de Kaplan-Meier foram utilizados para estimar as probabilidades de sobrevivência. A sobrevivência e PFS para respondedores versus não-respondedores foi comparada pelo teste de log-rank. As associações entre as taxas de resposta e outros fatores foram examinados pelo teste exato de Fisher.
A Figura 1 mostra uma distribuição detalhada dos pacientes, sites e respostas específicas do site. A análise final incluiu 35 pacientes e 41 sites. 69% dos pacientes foram classificados como respondedores (24/35), e 31% eram não-respondedores (11/35). A Tabela 1 mostra os resultados do tratamento com base em análises de vários sub-grupo. A sobrevivência média para o grupo foi de 8 meses (CI de 95% de 6-11 meses): 10 meses para os respondedores (95% CI) de 8-13 meses e 6 meses para os que não responderam (IC 95% dos 3-10 meses ); esta diferença foi estatisticamente significativa, com um p-valor de 0,029 (Figura 2). A Figura 3 mostra a diferença em PFS entre respondedores e não-respondedores.
Figura 1: Número de pacientes analisados e seus resultados. Um diagrama de fluxo detalhado do número de pacientes e sites tratados inicialmente e o número de pacientes e locais aqui apresentados para análise final. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 2: Curvas de Kaplan-Meier para a sobrevida global em meses Dentre respondedores e não-respondedores. Estas curvas mostram que pacientes que responderam à terapia demonstrou sobrevida global estatisticamente significativa em comparação com não-respondedores. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 3: Curvas de Kaplan-Meier para livre de progressão Survival em meses Dentre respondedores e não-respondedores. Os pacientes que responderam ao tratamento tiveram melhora estatisticamente significativa na sobrevida livre de progressão. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
| respondedores | não respondedores | valor de p | ||
| 1 | Histologia | 0,84 | ||
| - | Adenoca | 13 (72%) | 5 (28%) | |
| - | escamosas | 7 (58%) | 5 (42%) | |
| - | pequenas células | 3 (75%) | 1 (25%) | |
| - | de grandes células | 1 (100%) | 0 | |
| 2 | Concurrent Rx sistêmica | 1 | ||
| - | chemo | 5 (63%) | 3 (37%) | |
| - | Radiação | 2 (100%) | 0 | |
| - | Nenhum | 17 (68%) | 8 (32%) | |
| 3 | O tamanho da lesão | 0,066 | ||
| - | <= 1 centímetro | 8 (89%) | 1 (11%) | |
| - | 1.1-2 cm | 10 (83%) | 2 (17%) | |
| - | 2.1-3 cm | 3 (43%) | 4 (57%) | |
| - | > 3 cm | 3 (43%) | 4 (57%) | |
| Tabela 1: Resposta aosITC com cisplatina com base na histologia, terapia sistémica concomitante e tamanho | ||||
Tabela 1: Sub-grupo análises de resposta cisplatina com base em alguns selecionar variáveis. Não houve diferença estatisticamente significativa na resposta do paciente com base na histologia do tumor, o tamanho, ou terapia sistémica concomitante.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Nosso manuscrito enfoca a gestão de recorrências mediastino e hilares isolados de câncer de pulmão em pacientes nos quais mais radiação não é uma opção. A incidência de IMHR é de aproximadamente 9% 11. Diferentes opções de tratamento foram tentadas nestes pacientes, incluindo quimioterapia paliativa, mais radioterapia externa, ou cuidados de suporte e vigilância. Em nossa instituição, que o tratamento desses pacientes com cisplatina intratumoral guiada por broncoscopia.
Tem havido um interesse crescente na quimioterapia intratumoral e imunoterapia ao longo dos últimos anos. Uma das potenciais vantagens de injecção de agentes quimioterapêuticos na massa tumoral é que uma concentração significativamente mais elevada (6-10 vezes) do medicamento pode ser conseguida na massa tumoral 12. A cisplatina é vulgarmente utilizado para o tratamento de cancro do pulmão como uma parte da combinação de quimioterapia sistémicaxref "> 13, 14, e ele também tem sido utilizado intralesional para a cabeça, pescoço e cancros malignos do fígado 15, 16. Além disso, ele tem sido utilizado por via endoscópica para tratamento paliativo de câncer de esôfago obstrutivas 17 e injetado em tumores gástricos 18. Com base evidências e experiências disponíveis, optamos por utilizar a cisplatina como agente quimioterapêutico de escolha para broncoscopia ITC.
O passo crítico neste protocolo envolve a seleção adequada do paciente. Todos os pacientes devem demonstrar recorrência em campo de uma doença anterior, devem apresentar doença isolada no peito, e deve ser discutido em uma placa tumor multidisciplinar para confirmar as suas opções terapêuticas limitadas. Do ponto de vista processual, a capacidade de identificar o local da doença recorrente no EBUS e avançar a agulha de forma confiável para o doente nãode é importante. A cisplatina deve ser injectado no tumor, em alíquotas de 10 ml. Uma tentativa deve ser feita para injetar 40 mg em quatro passagens separadas em diferentes áreas do nó. Após a injecção do fármaco, o excesso de cisplatina deve ser aspirado a partir das vias respiratórias distais. Devido a preocupações para o desenvolvimento de fístula broncopleural, radioterapia simultânea para o mesmo local não é recomendado. Até 2 locais podem ser tratadas na mesma sessão. Se mais de um site é tratada, cada local deve ser injectado com 20 mg de cisplatina.
Em pacientes com estágio III ou estágio IV NSCLC previamente tratados com quimioterapia, que são tratados com quimioterapia de segunda linha, o tempo médio de sobrevida é de 4-10 meses 19, 20. No entanto, nenhum estudo até à data têm olhou para a sobrevida em pacientes com hilar isolado e recorrência do mediastino de câncer de pulmão após radioterapia em dose plena. A sobrevida média de 8 meses in nossa coorte é comparável ao número citado na literatura existente e gostaria de sugerir um benefício de sobrevivência em comparação com melhores cuidados de suporte única. Além disso, a injecção de cisplatina está localizada muito melhor tolerada e tem menos efeitos colaterais em comparação com a quimioterapia sistémica.
Existem várias limitações ao nosso estudo, incluindo desenho retrospectivo. Embora tenhamos um protocolo muito bem estruturado, o seu fora de nossa instituição desempenho não foi estudado. O soro e o tumor a concentração do fármaco não foram analisados, e alguns pacientes estavam a receber terapia sistémica, o que poderia ter confundido os resultados. No entanto, acreditamos que a resposta observada em nossa coorte pode ser largamente atribuído à injeção de cisplatina localizada 7, 12.
injecção intratumoral guiada por EBUS de cisplatina é viável e bem tolerada, e potencialmente segura e eficaz em pacientes com isolated hilar e recorrência do mediastino de câncer de pulmão para os quais não há opções terapêuticas localizadas estão disponíveis. Multicêntrico ensaios clínicos randomizados devem ser conduzidos para validar ainda mais os nossos resultados.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Bronchoscope | |||
| 22 Guage olympus EBUS needle | |||
| 40 g of cisplatin in 40 mL of normal saline |
References
- International Agency for Research on Cancer. , IARC. (2012).
- Siegel, R., Ma, J., Zou, Z., Jemal, A. Cancer statistics, 2014. CA Cancer J Clin. 64 (1), 9-29 (2014).
- Jeremic, B., Videtic, G. M. Chest reirradiation with external beam radiotherapy for locally recurrent non-small-cell lung cancer: a review. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 80 (4), 969-977 (2011).
- Perez, C. A., et al. Impact of irradiation technique and tumor extent in tumor control and survival of patients with unresectable non-oat cell carcinoma of the lung: report by the Radiation Therapy Oncology Group. Cancer. 50 (6), 1091-1099 (1982).
- Hainsworth, J. D., et al. Weekly docetaxel with either gemcitabine or vinorelbine as second-line treatment in patients with advanced nonsmall cell lung carcinoma: Phase II trials of the Minnie Pearl Cancer Research Network. Cancer. 92 (9), 2391-2398 (2001).
- Grossi, F., et al. Phase II study of irinotecan and docetaxel in patients with previously treated non-small cell lung cancer: an Alpe-Adria Thoracic Oncology Multidisciplinary group study (ATOM 007). Lung Cancer. 52 (1), 89-92 (2006).
- Celikoglu, F., Celikoglu, S. I. Intratumoural chemotherapy with 5-fluorouracil for palliation of bronchial cancer in patients with severe airway obstruction. J Pharm Pharmacol. 55 (10), 1441-1448 (2003).
- Eisenhauer, E. A., et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 45 (2), 228-247 (2009).
- Celikoglu, F., Celikoglu, S. I., York, A. M., Goldberg, E. P. Intratumoral administration of cisplatin through a bronchoscope followed by irradiation for treatment of inoperable non-small cell obstructive lung cancer. Lung Cancer. 51 (2), 225-236 (2006).
- Celikoglu, S. I., Celikoglu, F., Goldberg, E. P. Endobronchial intratumoral chemotherapy (EITC) followed by surgery in early non-small cell lung cancer with polypoid growth causing erroneous impression of advanced disease. Lung Cancer. 54 (3), 339-346 (2006).
- Kilburn, J. M., et al. Management of mediastinal relapse after treatment with stereotactic body radiotherapy or accelerated hypofractionated radiotherapy for stage I/II non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol. 9 (4), 572-576 (2014).
- Goldberg, E. P., Hadba, A. R., Almond, B. A., Marotta, J. S. Intratumoral cancer chemotherapy and immunotherapy: opportunities for nonsystemic preoperative drug delivery. J Pharm Pharmacol. 54 (2), 159-180 (2002).
- Sandler, A. B., et al. Phase III trial of gemcitabine plus cisplatin versus cisplatin alone in patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 18 (1), 122-130 (2000).
- Ciotti, R., et al. Prospective evaluation of anthracycline-related early cardiac damage: how do we monitor it. J Clin Oncol. 19 (22), 4269-4270 (2001).
- Burris, H. A., et al. Intratumoral cisplatin/epinephrine-injectable gel as a palliative treatment for accessible solid tumors: a multicenter pilot study. Otolaryngol Head Neck Surg. 118 (4), 496-503 (1998).
- Vogl, T. J., et al. CT-guided intratumoural administration of cisplatin/epinephrine gel for treatment of malignant liver tumours. Br J Cancer. 86 (4), 524-529 (2002).
- Monga, S. P., et al. Endoscopic treatment of gastric cancer with intratumoral cisplatin/epinephrine injectable gel: a case report. Gastrointest Endosc. 48 (4), 415-417 (1998).
- Monga, S. P., et al. Intratumoral therapy of cisplatin/epinephrine injectable gel for palliation in patients with obstructive esophageal cancer. Am J Clin Oncol. 23 (4), 386-392 (2000).
- Shepherd, F. A., et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol. 18 (10), 2095-2103 (2000).
- Hanna, N., et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol. 22 (9), 1589-1597 (2004).
