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Chemistry

稳定笼 Aziridinium 离子的制备及其开环 Azaheterocycles 的合成

Published: August 22, 2018 doi: 10.3791/57572
Automatic Translation
1, 2
1Department of Chemistry, North Eastern Regional Institute of Science and Technology, 2Department of Chemistry, Hankuk University of Foreign Studies

Summary

笼 aziridinium 离子, 如 1-azoniabicyclo [4.1. 0] 庚烷磺酸盐是由 2-[4-tolenesulfonyloxybutyl] 氮丙啶, 用于制备替代的 piperidines 和 azepanes 通过地-和立体环形膨胀与各种亲核试剂。这一高效的协议允许我们准备各种 azaheterocycles, 包括自然产品, 如 fagomine, febrifugine 模拟和 balanol。

Abstract

笼 aziridinium 离子是通过在氮丙啶环中的氮原子的内部亲核攻击去除适当的离开群而产生的。笼 aziridinium 离子的效用, 特别是 1-azoniabicyclo [3.1. 0] 己烷和 1-azoniabicyclo [4.1. 0] 庚烷磺酸盐突出在氮丙啶环开口由亲核试剂与释放环应变产生相应的环扩张 azaheterocycles, 如吡咯烷, 哌啶和 azepane 与不同的取代基在环上的范围-和立体方式。在此, 我们报告了一个简单和方便的方法, 以制备稳定的 1-杂双环 [4.1. 0] 庚烷磺酸盐后, 选择性环开口通过亲核攻击无论是在桥梁或在桥头碳产生哌啶和 azepane环, 分别。这一综合策略使我们能够高效地制备含有哌啶和 azepane 的生物活性天然产物, 包括 sedamine、allosedamine、fagomine 和 balanol。

Introduction

在三元循环化合物中, 氮丙啶具有类似的环应变能, 如丙烷和环氧乙烷, 可通过环形开口1、2、3来承受各种含氮循环和非环状化合物。然而, 氮丙啶的特性和反应性取决于环氮的取代基。氮丙啶与一个电子撤退的小组在圆环氮气4, 被叫 "激活的氮丙啶", 被激活与接踵而来的亲核试剂反应, 不用任何另外的活化试剂。另一方面, "非活化氮丙啶" 与电子捐赠取代基在氮气是相当稳定和惰性的亲核试剂, 除非它被激活作为一个 aziridinium 离子作为Ia (图 1a)5,6,7. 非活化氮丙啶环的开启取决于各种因素, 如 C2 的取代基和氮丙啶的 C3 碳、亲电性激活氮丙啶环和传入的亲核试剂。由于亲核试剂对开环反应的高反应性, aziridinium 离子的分离和表征是不可能的, 但它的形成和特征 spectroscopically 与非亲核反负离子5,8,9,10. aziridinium 离子的立体环开放反应由适当的亲核试剂产生含氮非循环有价值分子 (pi和pii)5, 6,7,8,9,10。

同样, 笼 aziridinium 离子 (Ib) 可能是通过去除组内的氮丙啶环氮的亲核攻击而产生的 (图 1b)。然后, 该中间体通过环应变的释放与传入亲核试剂进行环形扩展。笼 aziridinium 离子的形成和稳定性取决于许多因素, 如取代基、环的大小和溶剂介质9。氮丙啶环扩展的立体选择性是其综合效用的一个关键方面, 它依赖于起始基板的取代性和应用亲核试剂的特性。

在我们早期的研究中, 我们成功地准备了 1-azoniabicyclo [3.1. 0] 己烷磺酸盐Ib (n = 1), 其随后的环扩张导致了吡咯烷和哌啶的形成 (piii和piv, n= 1,图 1)8。作为我们继续研究笼 aziridinium 离子化学的一部分, 我们在这里描述了 1-azoniabicyclo [4.1. 0] 庚烷磺酸盐Ib (n = 2) 的形成, 作为一个代表性的例子。这是由 2-(4-toluensulfonyloxybutyl) 氮丙啶和它的圆环扩展被触发由亲核试剂负担得起价值的哌啶和 azepane (pi和pii, n = 2,图 1) 以各种各样的取代在圆环11附近。enantiopure 氮丙啶 4-[(r)-1 (r)-1-苯) aziridin 2 基] 氨基正丁-1-ol (1) 的扩环导致取代 azaheterocycles 的不对称合成, 适用于生物具有哌啶和 azepane 骨架的活性分子。该合成协议已应用于各种化合物, 从简单的 2-cyanomethylpiperidine 5f, 2-acetyloxymethylpiperidine 5h和 3-hydroxyazepane 6j到更复杂的分子, 包括自然产品如 fagomine (9), febrifugine 模拟 (12) 和 balanol (15) 在光学纯净的形式11。

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Protocol

1. 合成 (6R)-1-[(R)-1-苯)-1-Azoniabicyclo [4.1. 0] 庚烷磺酸盐 (4)

  1. 4-(R)-[1-(r)-1-苯) aziridin 2-基] 丁基 4-磺酸盐 (2) 的合成
    1. 添加100毫克 4-[(r)-1-(r)-1-苯) aziridin-2-基] 氨基正丁-1-ol (1)12 (0.46 毫摩尔, 1.0 equiv), 140 µL 的三乙胺 (Et3N, 1.0 毫摩尔, 2.2 equiv), 和一个磁搅拌棒成烤箱干25毫升双颈圆底烧瓶在氮气 (N2) 大气之下。
    2. 用密闭注射器将无水二氯甲烷 (CH2氯2, 5 毫升) 加入到反应瓶中。
    3. 冷却反应混合物在0°c 使用冰浴和搅动混合物5分钟。
    4. 将对磺酸酐 (164 毫克, 0.50 毫摩尔, 1.10 equiv) 加入到反应混合物中, 再搅拌45分钟。
    5. 将反应混合物加热室温 (RT), 搅拌30分钟。
    6. 用薄层色谱 (TLC) 监测反应, 使用 hexanes: 乙酸乙酯 (EtOAc) (1:1 伏/v, 保留因子 Rf = 0.55) 作为淋洗。
    7. 在开始的酒精的完全消耗量以后1, 淬火反应混合物与水 (5 毫升)。采用 CH2Cl2 (3 x 15 毫升) 提取异质混合物, 在无水硫酸钠 (Na2至4) 上干燥复合有机层, 用于10分钟, 并在真空中使用旋转蒸发器进行浓缩。
    8. 用 hexanes 与闪光柱层析洗脱法提纯原油产品: EtOAc (2:1 至1:2 伏/v), 可负担165毫克 (0.44 毫摩尔, 96% 产量) 4-(R)-[1-(r)-1-苯) aziridin-2-基] 丁基 4-磺酸盐 (rf= 0.55, hexanes: EtOAc (1:1 伏/v)) 作为粘性液体。
  2. 合成 (6R)-1-[(R)-1-苯)-1-azoniabicyclo [4.1. 0] 庚烷磺酸盐 (4)
    1. 转移5毫克的新鲜准备2在核磁共振管和添加乙腈 d3 (CD3CN, 300 µL)。
    2. 保持上述溶液在 RT 为24小时, 以达到完全转化为 (6R)-1-[(R)-1-苯)-1-azoniabicyclo [4.1. 0] 庚烷磺酸盐4。
    3. 在 CD3CN 的不同时间点 (10 分钟、1、5、7和 24 h) 中, 通过核磁共振 (NMR) 频谱监测2到4的转换。

2. 扩大 1-Azoniabicyclo [4.1. 0] 庚烷磺酸盐的一般程序

  1. 使用步骤 1.1.1 1.1.7 准备相应的磺酸盐2。
  2. 将上述粗磺酸盐, 并将磁性搅拌棒放入烤箱干燥的25毫升圆底烧瓶中。
  3. 使用密闭注射器将无水 CH3CN (4.0 毫升) 添加到反应瓶中。
  4. 将相应的亲核试剂 (1.37 毫摩尔, 3.0 equiv) 添加到反应混合物中, 搅拌 8-15 h。
  5. 淬火反应混合物与水 (5 毫升), 萃取物与 CH2Cl2 (3 x 15 毫升), 干燥的有机层在无水 Na2如此4 , 并集中在真空使用旋转蒸发器。
  6. 用柱层析法提纯原油产品: EtOAc (19:1 至 7:3 hexanes), 以支付纯环膨胀产品。
    注: 所有化合物均采用上述程序合成, 除6j (入口 j,表 1)。
    注意: 干燥 CH3CN 是由氢化钙 (2) 在 N2大气中蒸馏而成。氰化钠在已知的最有毒物质中是有毒的, 在化学油烟机下使用适当的安全防护。用高锰酸钾 (KMnO4) 溶液对氰进行淬火。

3. 合成 (S)-1-[(R)-1-苯] azepan 3 醇 (6j)

  1. 转移 4-(r)-[1-(r)-1-苯) aziridin 2-基] 丁基 4-磺酸盐 (100 毫克, 0.27 毫摩尔, 1.0 equiv), 和一个磁搅拌棒成烤箱干燥25毫升的圆底烧瓶装有回流冷凝器。
  2. 用注射器将 14-二恶烷 (4 毫升) 加入到反应瓶中。
  3. 加入0.4 毫升2.0 米氢氧化钠溶液 (氢氧化钠, 0.80 毫摩尔, 3.0 equiv) 到反应混合物和热回流为 2.0 h。
  4. 淬火反应混合物与水 (4 毫升), 萃取物与 CH2Cl2 (4 x 15 毫升), 干燥的有机层在无水 Na2如此4 , 并集中在真空使用旋转蒸发器。
  5. 用 hexanes 的柱层析洗脱法提纯原油产品: EtOAc (2:1 至 1:1 (v/v)) (Rf = 0.60, hexanes: EtOAc (1:1 (v/v)), 可负担46毫克 (S)-1-[(R)-1-苯] azepan 3 醇 (0.21 毫摩尔, 79% 产量)。

4. 合成 [(2R, 3r, 4r)-34-双 (苄)-1-(S)-1-苯) 哌-2-基] 乙酸甲酯 (8):

  1. 转移 (3r, 4r)-34-双 (苄)-4-[(R)-1-(S)-1-苯) aziridin-2-基] 氨基正丁-1-ol (7) (220 毫克, 0.51 毫摩尔, 1.0 equiv), 180 µL Et3N (1.27 毫摩尔, 2.5 equiv), 和一个磁性搅拌棒成烤箱干燥25毫升双颈圆底烧瓶在 N2的气氛下。
  2. 使用密闭注射器将无水 CH2氯2 (4 毫升) 添加到反应瓶中。
  3. 冷却反应混合物在0°c 和搅动5分钟。
  4. 将对磺酸酐 (200 毫克, 0.61 毫摩尔, 1.20 equiv) 加入到反应混合物中, 再搅拌45分钟。
  5. 将反应混合物加热至 RT, 搅拌30分钟。
  6. 用 hexanes: EtOAc (7:3 伏/五, Rf = 0.60) 作为淋洗, 监测反应的进展。
  7. 在酒精的完全消耗量7以后, 淬火反应混合物与水 (5 毫升), 萃取物与 CH2Cl2 (3 x 15 毫升), 干燥联合有机层数在无水 Na2如此4和集中在真空使用旋转蒸发器。
  8. 将上述粗磺酸盐, 并将磁性搅拌棒放入烤箱干燥的25毫升圆底烧瓶中。
  9. 使用密闭注射器将无水 CH3CN (4 毫升) 添加到反应瓶中。
  10. 将125毫克醋酸钠 (NaOAc, 1.53 毫摩尔, 3.0 equiv) 加入到反应混合物中, 搅拌12小时。
  11. 淬火反应混合物与水 (5 毫升), 萃取物与 CH2Cl2 (3 x 15 毫升), 干燥的有机层在无水 Na2如此4 , 并集中在真空使用旋转蒸发器。
  12. 用柱层析法提纯粗产品: EtOAc (9:1 至4:1 伏/v), 以 hexanes 纯化合物 8 (200 毫克, 83% 产量)。

5. 合成 (3R, 4r)-3-叠氮基-1-[(R)-1-苯] azepan-4-Ol (14):

  1. 转移 (r)-1-[(S)-1-(r)-1-苯) aziridin 2-基] 丁烷-14-二醇 (13) (235 毫克, 1.0 毫摩尔, 1.0 equiv), 0.35 毫升 Et3N (2.50 毫摩尔, 2.5 equiv), 和一个磁搅拌棒成烤箱干25毫升双颈圆底烧瓶在氮气气氛下。
  2. 用密闭注射器将无水 CH2Cl2 (8 毫升, 0.12 米) 添加到反应瓶中。
  3. 冷却反应混合物在0°c 和搅动5分钟。
  4. 将对磺酸酐 (359 毫克, 1.10 毫摩尔, 1.10 equiv) 加入到反应混合物中, 再搅拌45分钟。
  5. 用 hexanes: EtOAc (1:1 伏/五, Rf = 0.40) 作为淋洗, 监测反应的进展。
  6. 在开始酒精的完全消耗量以后13, 淬火反应混合物与水 (10 毫升), 萃取物与 CH2Cl2 (3 x 15 毫升), 干燥联合有机层数在无水 Na2如此4和集中在真空使用旋转蒸发器。
  7. 将上述粗磺酸盐, 并将磁性搅拌棒放入烤箱干燥的25毫升圆底烧瓶中。
  8. 使用密闭注射器将无水 CH3CN (8 毫升, 0.12 米) 添加到反应瓶中。
  9. 加入214毫克的 NaOAc (3.30 毫摩尔, 3.30 equiv) 的反应混合物和搅拌 12 h。
  10. 将反应混合物与水 (10 毫升) 淬火, 萃取物与 CH2Cl2 (15 毫升 x 3 倍), 干燥的有机层在无水 Na2如此4 , 并集中在真空使用旋转蒸发器。
  11. 用柱层析法提纯粗产品: EtOAc (9:1 至4:1 伏/v), 以 hexanes 纯化合物14 (133 毫克, 51% 产量)。

6. 所有产品的特性

  1. 用1H、 13C 核磁共振波谱和高分辨率质谱 (HRMS) 表征了所有新化合物。

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Representative Results

4-[(r)-1-(r)-1-苯) aziridin-2-基] 氨基正丁-1 醇 (1)12与p-磺酸酐和三乙胺的反应在 CH2Cl2在室温为 1.0 h 产生了相应的 2-(4-tosyloxybutyl) 氮丙啶2在96% 产量11。1在不同时间间隔内, 在 CD3CN 中, 2的 H NMR (400 兆赫) 频谱显示了 2-(4-tosyloxybutyl) 氮丙啶2到 1-杂双环 [4.1. 0] 庚烷磺酸盐4的转换.在所有下来的领域转移的峰顶, 一个独特的四重奏高峰在 2.34 ppm (j = 6.5 hz) 为苯小组的第三个质子被转移了到在 4.11 ppm (j = 6.9 Hz) 由季铵盐离子的形成 (图 2)。

intermediacy 1-杂双环 [4.1. 0] 庚烷磺酸盐4从 2-(4-tosyloxybutyl) 氮丙啶2进一步证实了 azidated 产品的形成, 2-azidomethylpiperidine 5a和 3-azidoazepane 6a, 与氮化钠 (NaN3) 在 CH3CN, 而一个简单的还原产品 2-butylaziridine 3是从同一起始基板与锂铝氢化物 (LiAlH4) 的反应获得的四氢呋喃 (THF) (图 3)。

图 5、图 6、图 7和图 8分别描述了环形扩展产品5a和6a的1H 和13C 核磁共振谱。在6.7 赫兹的1H NMR 谱中, 4.07 ppm 的四重唱峰值在5a对应于苯组的 C H 质子。6.8 赫兹的耦合常数为 3.81 ppm 的相似的四重奏被观察了为复合6a。其他所有化合物的核磁共振谱也有类似的变化 (表 1)。报告了5a、 6a、 5f、 5h和6j的详细描述数据如下:

复合5a: Rf = 0.50 (hexanes/EtOAc 9:1 v/v)。[α]20D = +64.3 (c = 0.6, CHCl3)。1H 核磁共振 (400 兆赫, CD3CN) δ 7.43-7. 17 (m, 5H), 4.07 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 12.7, 5.1 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 12.7, 6.8 Hz, 1H), 2.82-2. 66 (m, 2H), 2.44-2. 30 (m, 1H), 1.68-1. 44 (m, 4H), 1.44-1. 31 (m, 2H), 1.34 (d, J= 6.7 赫兹, 3H)。13C 核磁共振 (CD3CN, 101 兆赫): δ 144.8, 129.1, 128.5, 127.7, 59.0, 56.1, 50.6, 44.6, 28.1, 25.4, 21.8, 21.2。HRMS-MALDI (m/z): calcd。C14H21N4 [M + H]+ 245.1760;找到245.1766。

复合6a: Rf = 0.70 (hexanes/EtOAc 9:1 v/v)。[α]20D =-3.2 (c = 0.6, CHCl3)。1H 核磁共振 (400 兆赫, CD3CN) δ 7.45-7. 18 (m, 5H), 3.81 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.49 (tt, J = 8.0, 5.1 Hz, 1H), 2.89 (dd, j = 13.9, 4.4 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 13.9, 7.7 Hz, 1H), 2.60-2. 52 (m, 2H), 2.05-1. 97 (m, 1H), 1.72-1. 45 (m, 5H), 1.34 (d, J = 6.8 赫兹, 3H)。13C 核磁共振 (CD3CN, 101 兆赫): δ 145.5, 129.0, 128.4, 127.6, 64.5, 62.7, 56.9, 52.9, 33.5, 30.1, 22.7, 18.7。HRMS-MALDI (m/z): calcd。C14H21N4 [M + H]+ 245.1760;找到245.1764。

2-[(r)-1-(r)-1-苯) 哌-2 基] 乙腈 (5f): Rf = 0.85 (hexanes/EtOAc 19:1 v/v)。[α]20D = +35.3 (c = 0.65, CHCl3)。1H 核磁共振 (400 兆赫, CD3CN) δ 7.42-7. 20 (m, 5H), 3.89 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.85-2. 75 (m, 2H), 2.68-2. 54 (m, 2H), 2.45-2. 37 (m, 1H), 1.71-1. 44 (m, 5H), 1.42-1. 31 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。13C 核磁共振 (CD3CN, 101 兆赫): δ 144.1, 129.2, 128.5, 127.9, 120.1, 59.3, 54.0, 44.3, 30.6, 26.1, 21.5, 21.2, 17.8。HRMS-MALDI (m/z): calcd。C15H21N2 [M + H]+ 229.1699;找到229.1694。

[(r)-1-(r)-1-苯) 哌-2-基)]醋酸甲酯 (5h): Rf = 0.50 (hexanes/EtOAc 7:3 v/v)。[α]20D = +75.8 (c = 0.55, CHCl3)。1H 核磁共振 (400 兆赫, CD3CN) δ 7.41-7. 26 (m, 4H), 7.25-7. 17 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 11.3, 4.8 hz, 1H), 4.16 (dd, J = 11.3, 6.7 hz, 1H), 4.05 (q, J = 6.8 hz, 1H), 2.81-2. 68 (m, 2H), 2.40 (ddd, J = 12.1, 6.2, 3.4 Hz, 1H), 1.97(s, 3H), 1.65-1. 41 (m, 5H), 1.39-1. 29 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。13C 核磁共振 (CD3CN, 101 兆赫): δ 171.5, 145.2, 129.0, 128.5, 127.6, 63.8, 59.4, 55.7, 45.3, 28.8, 26.3, 22.1, 21.1, 21.0。HRMS-MALDI (m/z): calcd。为 C16H24没有2 [M + H]+ 262.1801;找到262.1800。

(S)-1-[(R)-1-苯] azepan 3 醇 (6j):Rf = 0.40 (hexanes/EtOAc 1:1 v/v)。[α]20D =-11.1 (c = 0.55, CHCl3)。1H 核磁共振 (400 兆赫, CD3CN) δ 7.41-7. 27 (m, 4H), 7.27-7. 19 (m, 1H), 3.80 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.67-3. 56 (m, 1H), 2.71 (dd, J = 13.5, 3.1 Hz, 1H), 2.67-2. 53 (m, 3H), 1.72-1. 43 (m, 6H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。13C 核磁共振 (CD3CN, 101 兆赫): δ 145.4, 129.0, 128.6, 127.7, 70.2, 64.4, 57.1, 53.1, 37.9, 29.7, 21.7, 17.6。HRMS-MALDI (m/z): calcd。C14H22NO [M + H]+ 220.1695;找到220.1693。

氮丙啶环扩展已观察到其他几个亲核试剂和结果总结在表 1。在所有亲核试剂中, 氰化物、thiocyanide 和醋酸盐都倾向于选择性地形成哌啶环 (表 1、入口 f、g、h), 而叠氮、氢氧化钠和胺亲核试剂产生 azepane 环 (表 1、a、j、k)。

主要化合物5f、 5h和6j originatd 的结构及其立体从 (2R)-2-(4-丁基)-1-[(1R)-(1-苯)] 氮丙啶进一步证实了他们的转换到已知化合物13,14,15 , 我们发现, 亲核环扩张的收益完全立体的方式。代表性的例子包括 2-azidomethyl (5a), 3-azidoazopane (6a), 2-氰-(5f), 2-acetyloxymethylpiperidine (5h) 和 3-hydroxyazepane (6j) 在他们的光学纯净的形式 (图 4)。

本协议适用于合成天然 azasugar d-Fagomine (9) 及其 3-epimer16。适当功能性氮啶醇7在类似反应条件下进行氮丙啶环扩张, 以承担保护 fagomine 8的反应。在化合物8中去除所有保护基团, 产生 d-fagomine (9), 94% 产量 (图 9)11。

以同样的方式, 对苄基保护乙醇10进行了对磺酸酐和 Et3N 的处理, 其次是亲核环开口与氰化钠 (氰), 导致环膨胀 cyanomethylpiperidine 11在90% 的产量作为一个单一的异构体, 可以作为合成前体的 febrifugine 模拟 (图 10)17。

圆环扩展往 azepane 也成功通过azoniabicycle 准备从酒精13跟随反应与南3屈服期望的产品14, 为 balanol (15) 的 azepane 核心使用催化加氢下一锅苄基 deprotecton 和叠氮化物还原 (图 11)11。

Figure 1
图 1.aziridinium 离子环的开启.可能的圆环打开的产品: (a) pi和pii从单环 aziridinium 离子 (ia);(b) 笼 aziridinium 离子 (Ib) 的piii和piv 。请单击此处查看此图的较大版本.

Figure 2
图 2.笼 aziridinium 离子的生成.1H 核磁共振 (400 兆赫) 光谱变动由 2-(4-tosyloxybutyl) 氮丙啶2到 1-azoniabicyclo [4.1. 0] 庚烷磺酸盐4在 CD3CN 以不同的时间间隔作为10分钟, 1, 5, 7 和 24 h11。请单击此处查看此图的较大版本.

Figure 3
图 3.环膨胀氮丙啶.形成 1-azoniabicyclo-[4.1. 0] 庚烷磺酸盐4和它的圆环膨胀反应与南3。请单击此处查看此图的较大版本.

Figure 4
图 4.Piperidines 和 azepanes 产品.有代表性的环形扩展产品 (5a、 6a、 5f、 5h和6j)请单击此处查看此图的较大版本.

Figure 5
图 5。1核磁共振谱为 5a。化学位移和特征质子的相对积分显示11。请单击此处查看此图的较大版本.

Figure 6
图 6。13C 核磁共振谱 5a.特征炭的化学转移显示11。请单击此处查看此图的较大版本.

Figure 7
图 7。1核磁共振谱为 6a。化学位移和特征质子的相对积分显示11。请单击此处查看此图的较大版本.

Figure 8
图 8。13C 核磁共振谱 6a.特征炭的化学转移显示11。请单击此处查看此图的较大版本.

Figure 9
图 9。fagomine 的合成。合成 fagomine (9) 从扩环 (3R, 4r)-34-双 (苄)-4-[(R)-1-(S)-1-苯) aziridin-2-基] 氨基正丁-1-ol (7)。请单击此处查看此图的较大版本.

Figure 10
图 10。febrifugine 的合成。febrifugine 模拟 (12) 的合成 (S)-4-(苄)-4-[(R)-1-(r)-1-苯) aziridin-2-基] 氨基正丁-1-ol (10)。请单击此处查看此图的较大版本.

Figure 11
图 11。azepane 天然产物的合成。合成 (-)-balanol (15) 从环扩张 (r)-1-[(S)-1-(r)-1-苯) aziridin-2-基] 丁烷-14-二醇 (13) 作为一个关键步骤。请单击此处查看此图的较大版本.

Equation
进入 衬 底 亲核试剂 溶剂a, b 时间 (h) 比率 (5/6)c 产量d (%)
一个 氮丙啶 (1) 南3 CH3CN 9 41/59 94
B 氮丙啶 (1) 南3 14-二恶烷 2。0 40/60 84
C 氮丙啶 (1) 脑脊液 CH3CN 8。0 46/54 79
D 氮丙啶 (1) n-步4丁腈橡胶 CH3CN 12。0 复杂 -
电子邮件 氮丙啶 (1) 泥 CH3CN 12。0 复杂 -
F 氮丙啶 (1) 氰 CH3CN 8。0 92/08 92
G 氮丙啶 (1) 硫氰酸钠 CH3CN 11。0 91/09 93
H 氮丙啶 (1) NaOAc CH3CN 12。0 60/40 90
我 氮丙啶 (1) NaOMe CH3CN 11。0 58/42 93
J 氮丙啶 (1) 氢氧化钠 14-二恶烷 2。0 15/85 93
K 氮丙啶 (1) BnNH2 CH3CN 14。0 35/65 87
我 氮丙啶 (1) 苯酚 CH3CN 15。0 47/53 56
m 氮丙啶 (1) NaOBz CH3CN 13。0 48/52 76
n 氮丙啶 (1a) 南3 CH3CN 9。5 40/60 91e
[a]CH2氯2被用作溶剂, 用于制备 2-(4-tosyloxybutyl) 氮丙啶。[b]Tosylation 的表现在0到25摄氏度。
[c]由1H 核磁共振测定。[d]组合收率为5和6。[e]从异构氮丙啶1a中分离出5n和6n的混合物。
[f]所有反应在25°c 执行, 除词条 b 和 j (110 °c) 之外。[g]浓度为0.1 米

表1。氮丙啶环扩展的一些例子。1-azoniabicyclo 的形成和环形扩张 [4.1. 0] 庚烷磺酸盐4与各种各样的亲核试剂11。

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Discussion

哌啶和 azepane 是 azaheterocycles 许多救生药物和抗生素中最丰富的两种, 包括各种生物活性天然产物16。为了获得 enantiopure 哌啶 (5) 和 azepane (6) 与不同的取代基, 我们得以一个有效的合成方法通过形成 1-azoniabicyclo [4.1. 0] 庚烷磺酸盐从 entiopure 2-(4-丁基)aziridne 其次是 regiospecific 亲核攻击在桥梁或在桥头碳。在乙腈中溶解相应的 2-(4-tosyloxybutyl) 氮丙啶, 容易制备 Azoniabicyclic 中间体。当前协议的临界性是, 我们如何有效地准备在纯异构形式的理想位置上适当替换的起始氮丙啶。使用这个协议, 我们能够准备 2-氰基 (5f), 2 acetoxymethylpiperidine (5h) 和 3-hydroxyazepane (6j) 作为代表性的例子, 光学纯形式。

所有报告化合物的分析数据与文献价值一致, 这意味着 azoniabicycle (4) 的亲核环开口立体与保留 (路径 i) 和反转 (路径二)的配置。

在开发了氮丙啶转化为哌啶和 azepane 环系统的方法后, 主要的挑战是利用本协议对少数天然产物进行合成。这样, 我们选择 fagomine 作为一个典型的例子, 哌啶天然产物和 balanol 作为 azepane 天然产物。我们发现, 天然 fagomine 的合成 requirs 了启动裱糊氮丙啶的电子构型, 很难用不稳定的 3-碳维蒂希的叶立德反应合成, 但我们能够合成目标前驱体, 利用略有修改的程序, 选择性更好11。

此环膨胀协议通过 1-azoniabicyclo [4.1. 0] 庚烷进一步用于合成含哌啶和 azepane 的天然产物。根据醋酸和腈亲核试剂对 2-乙酰氧基和 2-cyanomethylmethylpiperidine 环的观察选择性, 我们准备了 1-azoniabicyclo [4.1. 0] heptanes 从适当地被装饰的酒精7和10其随后圆环扩展给了替换的哌啶8和11与所有期望的配置, 分别。全球脱环扩大产品8和11提供了 d-fagomine (9) 和 febrifugine 模拟 (12) 在优良的产量。同样, 我们准备了另一个开始氮啶酒精13, 在相似的反应情况下接受圆环扩展与氢氧化亲核试剂给 3-叠氮基 4-hydroxyazepane 14并且被转换了到 azepane 核心balanol (15)。特别是, 在 balanol 结构中提出的 3-hydroxyazepane 核的合成方法比以前已知的两种方法15更高效。

通过 azoniabicyclic 中间体的形成, 目前氮丙啶环扩展的策略适用于高选择性地合成各种手性哌啶和 azepane 环系统。在今后的发展中, 可以用高效的方式来适应各种复杂的自然和非自然产品的合成。

总之, 我们已经准备了 1-杂双环 [4.1. 0] 庚烷磺酸盐从 2-(4-丁基) 氮丙啶其随后的范围-和 stereospecfic 环扩展亲核试剂产生取代 piperidines 和 azepanes。这种操作简单的环扩展策略使我们能够开发出 piperidines 和 azepanes 的简便、立体和发散合成, 包括诸如 fagomine、febrifugine 模拟和 balanol 等天然产品。以高效的方式。

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Disclosures

作者声明没有竞争的财政利益。

Acknowledgments

这项工作得到韩国国家研究基金会 (NRF-2012M3A7B4049645 和 HUFS 研究基金 (2018) 的支持。

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Thin Layer Chromatography (TLC) Merck 100390
UV light Sigma-Aldrich Z169625-1EA
Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer Bruker NA
JASCO P-2000 JASCO P-2000 For optical rotation
High resolution mass spectra/ MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry AB SCIEX 4800 Plus  High resolution mass spectra
(2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester, 98% Sigma-Aldrich 57,054-0
(2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester Sigma-Aldrich 57,051-6
Triethylethylamine DAEJUNG 8556-4400-1L CAS No: 121-44-8
Dichloromethane SAMCHUN M0822-18L CAS No: 75-09-2
p-Toluenesulfonic anhydride Sigma-Aldrich 259764-25G CAS No: 4124-41-8
n-Hexane SAMCHUN H0114-18L CAS No: 110-54-3
Ethyl acetate SAMCHUN E0191-18L CAS No: 141-78-6
Sodium sulfate SAMCHUN S1011-1kg CAS No: 7757-82-6
Acetonitrile-d3 Cambridge Isotope Laboratories, Inc 15G-744-25g CAS No: 2206-26-0
Acetonitrile SAMCHUN A0127-18L CAS No: 75-05-8
1,4-Dioxane SAMCHUN D0654-1kg CAS No: 123-91-1
Sodium hydroxide DUKSAN A31226-1kg CAS No: 1310-73-2
Sodium acetate Alfa Aesar 11554-250g CAS No: 127-09-3
Lithium aluminum hydride TCI L0203-100g CAS No: 16853-85-3
Tetrahydrofuran SAMCHUN T0148-18L CAS No: 109-99-9
Sodium azide D.S.P 703301-500g CAS No: 26628-22-8
Cesium fluoride aldrich 18951-0250-25g CAS No: 13400-13-0
Tetrabutylammonium bromide aldrich 426288-25g CAS No: 1643-19-2
Sodium iodide aldrich 383112-100g CAS No: 7681-82-5
Sodium cyanide Acros Organics 424301000-100g CAS No: 143-33-9
Sodium thiocyanate aldrich 467871-250g CAS No: 540-72-7
Sodium methoxide aldrich 156256-1L CAS No: 124-41-4
Benzylamine Alfa Aesar A10997-1000g CAS No: 100-46-9
Phenol TCI P1610-500g CAS No: 108-95-2
Sodium benzoate Alfa Aesar A15946-250g CAS No: 532-32-1
Chloroform-d Cambridge Isotope Laboratories, Inc DLM-7TB-100S/16H-239, 100g CAS No: 865-49-6
Dimethyl sulfoxide-d6 Cambridge Isotope Laboratories, Inc DLM-10-25, 25g CAS No: 2206-27-1
Methanol SAMCHUN M0585-18L CAS No: 67-56-1
Ninhydrin Alfa Aesar A10409-250g CAS No: 485-47-2
Phosphomolybdic acid hydrate TCI P1910-100g CAS No: 51429-74-4
p-Anisaldehyde aldrich A88107-5g CAS No: 123-11-5

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化学 问题 138 笼 aziridinium 离子 环形膨胀 立体 azaheterocycles piperidines azepane
稳定笼 Aziridinium 离子的制备及其开环 Azaheterocycles 的合成
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Yadav, N. N., Ha, H. J. Preparation of Stable Bicyclic Aziridinium Ions and Their Ring-Opening for the Synthesis of Azaheterocycles. J. Vis. Exp. (138), e57572, doi:10.3791/57572 (2018).

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