Summary
Íons aziridinium bicíclicos como 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptano tosilato foram gerados a partir de 2-[4-tolenesulfonyloxybutyl] aziridina polivalentes, o qual foi utilizado para a preparação de piperidines substituídos e azepanes via regio - e estereoespecífico expansão do anel-com vários nucleófilos. Este protocolo altamente eficiente nos permitiu preparar azaheterocycles diversas, incluindo produtos naturais, tais como fagomine, febrifugine analógica e balanol.
Abstract
Bicíclico aziridinium íons foram gerados pela remoção de um grupo lábil adequado através do ataque nucleofílico interno pelo átomo de nitrogênio no anel de aziridina. O utilitário de íons aziridinium bicíclicos, especificamente, 1-azoniabicyclo [3.1.0] hexano e 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptano tosilato destacadas em aberturas de anel de aziridina pelo nucleófilo com o lançamento da estirpe anel para produzir o correspondente azaheterocycles anel expandido como pirrolidina, piperidina e Azepano com diversos substituintes no anel de forma regio - e estereoespecífico. Neste documento, nós relatamos um método simples e conveniente para a preparação do tosilato de heptano estável 1-azabiciclo [4.1.0] seguido por seletiva anel de abertura através de um ataque nucleofílico da ponte ou do carbono ponte ceder piperidina e Azepano anéis, respectivamente. Esta estratégia sintética nos permitiu preparar produtos naturais biologicamente ativos contendo motivo piperidina e Azepano, incluindo sedamine, allosedamine, fagomine e balanol de maneira altamente eficiente.
Introduction
Entre três átomos no ciclo compostos cíclicos, aziridina tem energia de tensão de anel semelhante como ciclopropano e oxirano comprar vários contendo nitrogênio cíclicos e acíclicos compostos através do anel de abertura1,2,3. No entanto, as características e reatividade de aziridina dependem o substituinte de nitrogênio do anel. Aziridina com um grupo de elétron-retirando o nitrogênio anel4, chama-se "aziridina ativada", que é ativada para reagir com o nucleófilo entrado sem qualquer reagente activação adicional. Por outro lado, "non-activated aziridina" com doação de elétrons substituinte no nitrogênio é bastante estável e inerte para os nucleófilos, a menos que ele é ativado como um íon aziridinium como euum (Figura 1a)5, 6 , 7. a abertura de anel de uma aziridina não está ativado depende de vários fatores, tais como os substituintes no carbono C2 e C3 de aziridina polivalentes, o eletrófilo para ativar o anel de aziridina polivalentes e o nucleófilo entrante. O isolamento e caracterização de um íon de aziridinium não é possível devido à sua alta reatividade para reação de anel de abertura por nucleófilos, mas sua formação e características foram observadas espectroscopicamente com um ânion contador não-nucleofílica 5 , 8 , 9 , 10. a regio - e stereoselective reação de anel-abertura do íon aziridinium por um nucleófilo apropriado produz nitrogênio acíclicas valiosas moléculas contendo (Peu e Pii)5, 6,7,8,9,10.
Da mesma forma, um íon aziridinium bicíclicos (eub) possivelmente é gerada através da remoção do grupo lábil pelo ataque nucleofílico do nitrogênio do anel de aziridina forma intramolecular (Figura 1b). Então, este intermediário sofre expansão do anel com o nucleófilo entrado via a liberação da tensão do anel. A formação e a estabilidade do íon aziridinium bicíclicos são dependentes de muitos fatores, tais como os substituintes, o tamanho do anel e solvente médio9. A regio - e estereosseletividade da expansão do anel de aziridina é um aspecto crucial da sua utilidade sintética, que depende da natureza dos substituintes no substrato inicial e as características do nucleófilo aplicada.
Em nosso estudo inicial, conseguimos para preparar 1-azoniabicyclo [3.1.0]hexane tosilato eub (n = 1) cuja expansão do anel posterior resultou na formação de uma pirrolidina e uma piperidina (Piii e Piv, n = 1, Figura 1)8. Como parte de nosso estudo contínuo sobre a química do íon aziridinium bicíclicos, nós aqui descreve a formação de 1-azoniabicyclo [4.1.0]heptane tosilato eub (n = 2) como um exemplo representativo. Isto foi preparado de 2-(4-toluensulfonyloxybutyl) aziridina polivalentes e sua expansão do anel foi trigged por um nucleófilo para pagar valiosa piperidina e Azepano (Peu e Pii, n = 2, Figura 1) com diversas substituintes em torno do anel11. A expansão do anel de aziridina enantiopure 4-[(R) -1--1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (R) (1) resultou na síntese assimétrica de azaheterocycles substituídos, que são aplicáveis para construir biologicamente moléculas ativas com esqueleto piperidina e o Azepano. Este protocolo sintético foi aplicado para vários compostos que variam de simples 2-cyanomethylpiperidine 5f, acetyloxymethylpiperidine-2, 5h e 3 hydroxyazepane 6j a moléculas mais complexas, incluindo natural produtos como fagomine (9), febrifugine analógica (12) e balanol (15) em formas opticamente puro11.
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Protocol
1. síntese de (6R) -1-[(R)-1-Phenylethyl)-1-Azoniabicyclo [4.1.0] heptano tosilato (4)
- Síntese de 4-(R)-[1-(R) -1-feniletílico) aziridin-2-yl] butil 4-metilbenzenossulfonato (2)
- Adicione 100 mg de 4-[(R)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1)12 (0,46 mmol, 1,0 equiv), 140 µ l de trietilamina (Et3N, 1,0 mmol, equiv 2.2) e um bar de agitação magnético em um balão de fundo redondo de dois-garganta seca em forno 25 mL sob atmosfera de nitrogênio (N2).
- Adicione diclorometano anidro (CH2Cl2, 5ml) no balão de reação usando seringa hermética.
- Arrefecer a mistura de reação a 0 ° C, utilizando banho de gelo e agitar a mistura por 5 min.
- Adicionar p- toluenossulfônico anidrido (mg 164, 0.50 mmol, 1.10 equiv) a mistura de reacção e mexa por mais 45 minutos.
- Aquecer a mistura de reação à temperatura ambiente (RT) e mexa por 30 min.
- Monitorar a reação usando uma cromatografia em camada fina (TLC) com o uso de acetato de etila: hexanos (AcOEt) (1:1 v/v, retenção fator Rf = 0,55) como um eluente.
- Após o consumo total de álcool 1a começar, saciar a mistura de reação com água (5 mL). Extraia a mistura heterogênea com CH2Cl2 (3 x 15 mL), seque a camada orgânica combinada com sulfato de sódio anidro (Na2SO4) por 10 min e concentre-se no vácuo usando um evaporador rotativo.
- Purificar o produto bruto com cromatografia de coluna flash eluição com hexanos: AcOEt (2:1 a 1:2 v/v) para pagar 165 mg (0,44 mmol, 96% de rendimento) de 4-(R)-[1-(R) -1-feniletílico) aziridin-2-yl] butil 4-metilbenzenossulfonato (Rf = 0,55, hexanos: AcOEt (1:1 v/v)) como um líquido viscoso.
- Síntese de (R. 6) -1-[(R)-1-phenylethyl)-1-azoniabicyclo [4.1.0] heptano tosilato (4)
- Transferência de 5 mg de preparadas 2 em um tubo de NMR e adicionar acetonitrilo-d3 (CD3CN, 300 µ l).
- Manter a solução acima na RT para 24 h para alcançar a completa conversão a 6R-1-[(R)-1-phenylethyl)-1-azoniabicyclo [4.1.0] heptano tosilato 4.
- Monitore a conversão de 2 a 4 por espectro de ressonância magnética nuclear (NMR) no CD3CN em pontos diferentes do tempo (10 min, 1, 5, 7 e 24 h).
2. procedimento geral para a expansão de 1-Azoniabicyclo [4.1.0] heptano tosilato
- Use etapas 1.1.1 para 1.1.7 para a preparação do correspondente tosilato 2.
- Adicione o tosilato bruto acima e uma barra de agitação magnética para um balão de fundo redondo secos ao forno 25 mL.
- Adicione anidro CH3CN (4,0 mL) no balão de reação usando seringa hermética.
- Adicionar o nucleófilo correspondente (1,37 mmol, 3.0 equiv) a mistura de reacção e mexa por 8-15 h.
- Saciar a mistura de reação com água (5 mL), extrair com CH2Cl2 (3 x 15 mL), seque a camada orgânica combinada sobre anidro Na2então4 e concentre-se no vácuo usando um evaporador rotativo.
- Purifica o produto bruto com cromatografia de coluna usando hexanos: AcOEt (19:1 a 7:3 v/v) de comprar produtos de puro anel expandido.
Nota: Todos os compostos foram sintetizados usando acima procedimento exceto 6j (entrada j, tabela 1).
Cuidado: Secas CH3CN é preparado por destilação é de hidreto de cálcio (CaH2) sob atmosfera de2 N. Cianeto de sódio é tóxico entre as substâncias mais venenosas conhecidas, e é usada sob a coifa químico com proteção de segurança adequada. Têmpera de NaCN foi realizada com solução de permanganato de potássio (KMnO4).
3. síntese do (S) -1-[(R) -1-feniletílico] azepan-3-ol (6j)
- Transferência de 4-(R)-[1-(R) -1-feniletílico) aziridin-2-yl] butil 4-metilbenzenossulfonato (100 mg, 0,27 mmol, 1,0 equiv) e um bar de agitação magnético em um balão de fundo redondo de secos ao forno 25 mL equipado com condensador de refluxo.
- Adicione o 1,4-dioxano (4 mL) ao balão de reação, com uma seringa.
- Adicione 0,4 mL de solução de hidróxido de sódio 2,0 M (NaOH, 0,80 mmol, 3.0 equiv) para a mistura de reação e calor ao refluxo para 2,0 h.
- Saciar a mistura de reação com água (4 mL), extrair com CH2Cl2 (4 x 15 mL), seque a camada orgânica combinada sobre anidro Na2então4 e concentre-se no vácuo usando um evaporador rotativo.
- Purificar o produto bruto com cromatografia de coluna de eluição com hexanos: AcOEt (2:1 a 1:1 v/v) (Rf = 0,60, hexanos: AcOEt (1:1 (v/v)) para pagar 46 mg de (S) -1-[(R) -1-feniletílico] azepan-3-ol (0,21 mmol, 79% de rendimento).
4. síntese de [(2R,3R,4R)-3,4-Bis (Benzyloxy) -1-(S) -1-feniletílico) Piperidin-2-Yl] acetato de metilo (8):
- Transferência (3R, 4R) - 3,4 - bis (benzyloxy) -4-[(R) -1--1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (S) (7) (220 mg, 0,51 mmol, 1,0 equiv), 180 µ l de Et3N (1,27 mmol, 2.5 equiv) e um bar-agitação magnético em um balão de fundo redondo secos ao forno 25 mL 2-pescoço sob atmosfera de2 N.
- Adicione anidro CH2Cl2 (4 mL) no balão de reação usando seringa hermética.
- Arrefecer a mistura de reação a 0 ° C e agitar por 5 min.
- Adicionar p- toluenossulfônico anidrido (200 mg, 0.61 mmol, 1,20 equiv) a mistura de reacção e mexa por mais 45 minutos.
- Aquecer a mistura de reação de RT e mexa por 30 min.
- Monitorar o progresso da reação do TLC usando AcOEt: hexanos (7:3 v/v, R,f = 0,60) como um eluente.
- Após o consumo total de álcool 7, saciar a mistura de reação com água (5 mL), extrato com CH2Cl2 (3 x 15 mL), seque a camada orgânica combinada sobre anidro Na2então4 e concentrado em vacuo usando um evaporador rotativo.
- Transferi o tosilato bruto acima e uma barra de agitação magnética em um balão de fundo redondo de secos ao forno 25 mL.
- Adicione anidro CH3CN (4 mL) no balão de reação usando seringa hermética.
- Adicionar 125 mg de acetato de sódio (NaOAc, 1.53 mmol, 3.0 equiv) a mistura de reacção e mexa por 12 h.
- Saciar a mistura de reação com água (5 mL), extrair com CH2Cl2 (3 x 15 mL), seque a camada orgânica combinada sobre anidro Na2então4 e concentre-se no vácuo usando um evaporador rotativo.
- Purificar o produto bruto com cromatografia de coluna usando hexanos: AcOEt (9:1 a 4:1 v/v) de suportar 8 composto puro (200 mg, 83% de rendimento).
5. síntese de (R, 4R. 3) -3-Azido - 1-[(R) -1-feniletílico] azepan-4-Ol (14):
- Transferência (R)-1-[(S)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butane-1,4-diol (13) (235 mg, 1,0 mmol, 1,0 equiv), 0,35 mL de Et3N (2,50 mmol, 2.5 equiv) e um bar-agitação magnético em um balão de fundo redondo de dois-garganta seca em forno 25 mL sob atmosfera de nitrogênio.
- Adicione anidro CH2Cl2 (8 mL, 0,12 M) no balão de reação usando seringa hermética.
- Arrefecer a mistura de reação a 0 ° C e agitar por 5 min.
- Adicionar p- toluenossulfônico anidrido (359 mg, 1.10 mmol, 1.10 equiv) a mistura de reacção e mexa por mais 45 minutos.
- Monitorar o progresso da reação do TLC usando hexanos: AcOEt (1:1 v/v, R,f = 0,40) como um eluente.
- Após o consumo total de álcool 13a começar, saciar a mistura de reação com água (10 mL), extrair com CH2Cl2 (3 x 15 mL), seque a camada orgânica combinada sobre anidro Na2então4 e concentrado no vácuo usando um evaporador rotativo.
- Adicione o tosilato bruto acima e uma barra de agitação magnética para um balão de fundo redondo secos ao forno 25 mL.
- Adicione anidro CH3CN (8 mL, 0,12 M) no balão de reação usando seringa hermética.
- Adicionar a 214 mg de NaOAc (3,30 mmol, 3.30 equiv) a mistura de reacção e mexa por 12 h.
- Saciar a mistura de reação com água (10 mL), extrair com CH2Cl2 (15 mL x 3 vezes), seque a camada orgânica combinada sobre anidro Na2então4 e concentre-se no vácuo usando um evaporador rotativo.
- Purificar o produto bruto com cromatografia de coluna usando hexanos: AcOEt (9:1 a 4:1 v/v) para pagar o composto puro 14 (133 mg, 51% de rendimento).
6. caracterização de todos os produtos
- Caracteriza todos os novos compostos por 1H, a espectroscopia NMR C 13e espectrometria de massa de alta resolução (HRMS).
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Representative Results
A reação de 4-[(R) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1)12 com p- toluenossulfônico anidrido e trietilamina em CH2Cl2 à temperatura ambiente para 1,0 h rendeu o correspondente 2-(4-tosyloxybutyl) aziridina 2 em 96% rendimento11. 1 H NMR (400 MHz) espectro de compostos 2 no CD3CN em intervalos de tempo diferentes mostra a conversão de 2-(4-tosyloxybutyl) de aziridina 2 -1-azabiciclo [4.1.0] heptano tosilato 4. Entre todos os campo deslocado picos, um pico característico do Quarteto a 2,34 ppm (J = 6,5 Hz) para próton terciário de feniletilo grupo foi deslocado para a 4,11 ppm (J = 6,9 Hz) pela formação do íon amônio quaternário (Figura 2).
A intermediação de 1-azabiciclo [4.1.0] heptano tosilato 4 de 2-(4-tosyloxybutyl) de aziridina 2 foi confirmada pela formação de produtos azidated, azidomethylpiperidine 2 5a e 3-azidoazepane 6a, com azida de sódio (NaN3) CH3CN, enquanto um produto de redução simples 2-butylaziridine 3 foi obtido a partir da reação do mesmo substrato inicial com hidreto de alumínio e lítio (LiAlH4) em tetrahidrofurano (THF) ( Figura 3).
Os espectros de RMN C 13do anel expandido produto 5a e 6a e 1H são representados na Figura 5, Figura 6, Figura 7 e Figura 8, respectivamente. Um pico de quarteto distinga a 4,07 ppm com uma constante de acoplamento de 6,7 Hz no espectro de RMN de H 1de composto 5a corresponde o próton C-H do grupo feniletílico presente no nitrogênio. Quarteto semelhante a 3,81 ppm com uma constante de acoplamento de 6,8 Hz foi observado para compostos 6a. Mudanças espectrais de NMR semelhantes foram observadas por todos os outros compostos (tabela 1). Os dados de caracterização detalhada de 5a, 6a, 5f, 5h e 6j são relatados como segue:
Composto de 5a: Rf = 0,50 (hexanos/AcOEt 9:1 v/v). [Α] 20 D = +64.3 (c = 0,6, CHCl3). 1 H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.43-7.17 (m, 5h), 4.07 (q, J = 6,7 Hz, 1 H), 3,55 (dd, J = 12,7, 5,1 Hz, 1 H), 3.47 (dd, J = 12,7, 6,8 Hz, 1 H), 2,82-2.66 (m, H 2), 2,44-2.30 (m, 1 H), 1.68-1.44 (m, 4h), 1.44-1,31 (m, 2 H), 1,34 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). 13 C NMR (CD3CN, 101 MHz): δ 144.8, 129.1 128.5, 127,7, 59,0, 56,1, 50,6, 44,6, 28.1, 25.4, 21,8, 21,2. HRMS-MALDI (m/z): calculado. para C14H21N4 [M + H]+ 245.1760; encontrados 245.1766.
Composto de 6a: Rf = 0,70 (hexanos/AcOEt 9:1 v/v). [Α] 20 D = -3,2 (c = 0,6, CHCl3). 1 H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.45-7.18 (m, 5h), 3.81 (q, J = 6,8 Hz, 1 H), 3.49 (tt, J = 8.0, 5,1 Hz, 1 H), 2.89 (dd, J = 13,9, 4,4 Hz, 1 H), 2.64 (dd, J = 13,9, 7,7 Hz, 1 H), 2,60-2,52 (m, H 2), 2.05-1,97 (m, 1 H), 1,72-1.45 (m 5h), 1.34 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). 13 C NMR (CD3CN, 101 MHz): δ 145.5, 129.0 128,4, 127.6, 64,5, 62,7, 56,9, 52,9, 33,5, 30.1, 22,7, 18,7. HRMS-MALDI (m/z): calculado. para C14H21N4 [M + H]+ 245.1760; encontrados 245.1764.
2-[(R) -1-(R) -1-feniletílico) piperidin-2-yl] acetonitrilo (5f): Rf = 0,85 (hexanos/AcOEt 19:1 v/v). [Α] 20 D = +35.3 (c = 0,65, CHCl3). 1 H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7,42-7,20 (m, 5h), 3,89 (q, J = 6,7 Hz, 1 H), 2,85-2,75 (m, H 2), 2.68-2.54 (m, H 2) 2,45-2,37 (m, 1 H), 1,71-1.44 (m, 5h), 1,42-1,31 (m, 1 H), 1,34 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). 13 C NMR (CD3CN, 101 MHz): δ 144.1, 129.2 128.5, 127.9, 120.1, 59,3, 54,0, 44.3, 30,6, 26,1, 21,5, 21.2, 17,8. HRMS-MALDI (m/z): calculado. C15H21N2 [M + H]+ 229.1699; encontrados 229.1694.
[(R) -1-(R) -1-feniletílico) piperidin-2-yl)] acetato de metila (5h): Rf = 0,50 (hexanos/AcOEt 7:3 v/v). [Α] 20 D = +75.8 (c = 0,55, CHCl3). 1 H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7,41-7.26 (m, 4 H), (m, 1 H), 7.25-7.17 4,29 (dd, J = 11.3, 4,8 Hz, 1 H), 4,16 (dd, J = 11.3, 6,7 Hz, 1 H), 4,05 (q, J = 6,8 Hz, 1 H), 2,81-2.68 (m, 2 H), 2,40 (ddd, J = 12.1, 6.2, 3.4 Hz, 1 H), 1,97 (s, 3H), 1,65-1.41 (m, 5h), 1.39-1.29 (m, 1H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). 13 C NMR (CD3CN, 101 MHz): δ 171,5, 145.2 129.0, 128.5, 127.6, 63.8, 59,4, 55,7, 45,3, 28.8, 26,3, 22.1, 21.1, 21,0. HRMS-MALDI (m/z): calculado. para C16H24não2 [M + H]+ 262.1801; encontrados 262.1800.
(S) -1-[(R) -1-feniletílico] azepan-3-ol (6j): Rf = 0,40 (hexanos/AcOEt 1:1 v/v). [Α] 20 D =-11.1 (c = 0,55, CHCl3). 1 H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7,41-7,27 (m, 4h), 7,27-7.19 (m, 1 H), 3,80 (q, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,67-3,56 (m, 1 H), 2,71 (dd, J = 13,5, 3,1 Hz, 1 H), 2,67-2.53 (m, 3 H), 1,72-1,43 (m, 6 H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). 13 C NMR (CD3CN, 101 MHz): δ 145,4, 129.0 128,6, 127,7, 70,2, 64,4, 57,1, 53,1, 37,9, 29,7, 21,7, 17,6. HRMS-MALDI (m/z): calculado. C14H22não [M + H]+ 220.1695; encontrados 220.1693.
A expansão do anel aziridina tem sido observada com vários outros nucleófilos e os resultados estão resumidos na tabela 1. Entre todos os nucleófilos, cianeto, thiocyanide e acetato preferido a formação seletiva de anéis de piperidina (tabela 1, entrada f, g, h), enquanto a azida sódica, hidróxido e Amina nucleófilos renderam Azepano anéis (tabela 1, entrada a, j, k).
As estruturas e sua estereoquímica dos compostos principais originatd 5f, 5h e 6j (2R)-2-(4-hydroxybutyl)-1-[(1R)-(1-phenylethyl)] aziridina confirmaram-se ainda mais pela sua conversão para conhecidos compostos de14,13,15 e nós descobrimos que da expansão do anel nucleofílica segue completamente estereoespecífico forma. Exemplos representativos incluem 2-azidametil-(5a), 3-azidoazopane (6a), 2 - cyanomethyl-(5f), 2-acetyloxymethylpiperidine (5h) e 3-hydroxyazepane (6j) em sua (froms opticamente puro A Figura 4).
O protocolo apresentado era aplicável para sintetizar natural azasugar D-Fagomine (9) e seus 3-epímero16. A reação do óxido devidamente funcionalizados álcool 7 passou por anel de aziridina-expansão sob condição de reação similar para pagar protegido fagomine 8. A remoção de todos os grupo protegendo no composto 8 produz D-fagomine (9) em rendimentos de 94% (Figura 9)11.
Da mesma forma, de álcool benzílico protegido 10 foi tratada com p- toluenossulfônico anidrido e Et3N, seguido por nucleofílica anel de abertura com cianeto de sódio (NaCN), resultando no anel expandido cyanomethylpiperidine 11 com 90% de rendimento como um único isômero, que pode ser usado como precursor sintético para febrifugine analógico (Figura 10)17.
A expansão do anel na direção Azepano também conseguiu através de azoniabicycle preparado de álcool 13 , seguido pela reação com NaN3 para produzir o produto desejado 14, que foi usada para Azepano núcleo de balanol (15) por redução de deprotecton e azida um pot-benzílico sob hidrogenação catalítica (Figura 11)11.
Figura 1 . Abertura de anel de aziridinium ion. Anel de possível abertura de produtos: (a) Peu e Pii do íon aziridinium monocíclicos (euum); (b) Piii e Piv de íons aziridinium bicíclicos (eub). Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 2 . Geração de bicíclico aziridinium ion. 1 As alterações espectrais H NMR (400 MHz), pela conversão de 2-(4-tosyloxybutyl) aziridina 2 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptano tosilato 4 em CD3CN em intervalos de tempo diferentes, como 10 min, 1, 5, 7 e 24 h11. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 3 . Anel de expansão de aziridina. A formação de 1 - azoniabicyclo-[4.1.0] heptano tosilato 4 e sua reação de expansão do anel com NaN3. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 4 . Produtos piperidines e azepanes. Produtos de expansão do anel representativa (5a, 6a, 5f, 5h e 6j) clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 5. 1 Espectro de RMN de H de 5a. Produto químico desloca e integrações relativas de prótons característicos são mostradas11. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 6. 13 Espectro C NMR de 5a. Deslocamentos químicos de carbonos característicos são mostrados11. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 7. 1 Espectro de RMN de H da 6a. Produto químico desloca e integrações relativas de prótons característicos são mostradas11. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 8. 13 Espectro C NMR de 6a. Deslocamentos químicos de carbonos característicos são mostrados11. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 9. Síntese de fagomine. Síntese de fagomine (9) o anel-expansão do (R, 4R. 3) - 3,4 - bis (benzyloxy) -4-[(R) -1--1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (S) (7). Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 10. Síntese de febrifugine. Síntese de febrifugine análogo (12), o anel-expansão do (S) -4-(benzyloxy) -4-[(R) -1--1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (R) (10). Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 11. Síntese do produto natural Azepano. Síntese da (-) - balanol (15) a partir da expansão do anel de (R) -1-[(S) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butane-1,4-diol (13) como um passo fundamental. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
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| Entrada | Substrato | Nucleófilo | Solvente, b | Tempo (h) | Proporção (5/6)c | Rendimentod (%) |
| um | Aziridina (1) | NaN3 | CH3CN | 9 | 41/59 | 94 |
| b | Aziridina (1) | NaN3 | 1,4-dioxano | 2.0 | 40/60 | 84 |
| c | Aziridina (1) | CsF | CH3CN | 8.0 | 46/54 | 79 |
| d | Aziridina (1) | n-Bu4NBr | CH3CN | 12.0 | Complexo | - |
| e | Aziridina (1) | NaI | CH3CN | 12.0 | Complexo | - |
| f | Aziridina (1) | NaCN | CH3CN | 8.0 | 92/08 | 92 |
| g | Aziridina (1) | NaSCN | CH3CN | 11.0 | 91/09 | 93 |
| h | Aziridina (1) | NaOAc | CH3CN | 12.0 | 60/40 | 90 |
| Eu | Aziridina (1) | Almeida | CH3CN | 11.0 | 58/42 | 93 |
| j | Aziridina (1) | NaOH | 1,4-dioxano | 2.0 | 15/85 | 93 |
| k | Aziridina (1) | BnNH2 | CH3CN | 14,0 | 35/65 | 87 |
| l | Aziridina (1) | Fenol | CH3CN | 15,0 | 47/53 | 56 |
| m | Aziridina (1) | NaOBz | CH3CN | 13,0 | 48/52 | 76 |
| n | Aziridina (1a) | NaN3 | CH3CN | 9.5 | 40/60 | 91e |
| [a] CH2Cl2 foi usada como solventes para a preparação de 2-(4-tosyloxybutyl) aziridina. [b] Tosylation realizou-se a 0-25 ° C. | ||||||
| [c] Determinado por NMR 1H. [d] Rendimento combinado de 5 e 6. [e] Mistura inseparável de 5n e 6n de aziridina isoméricos 1a. | ||||||
| [f] todas as reações foram realizadas a 25 ° C, exceto as entradas b e j (110 ° C). [g] Concentração é de 0,1 M | ||||||
Tabela 1. Exemplos selecionados de aziridina anel de expansão. A formação e expansão do anel de 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptano tosilato 4 com vários nucleófilos11.
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Discussion
Piperidina e Azepano são dois azaheterocycles mais abundantes em muitas drogas salva-vidas e antibióticos, incluindo vários produtos naturais biologicamente ativos16. Para acessar tanto o enantiopure piperidina (5) e o Azepano (6) com diversos substituintes, nós develped um método sintético eficiente através da formação de 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptano tosilato de entiopure 2-(4-hydroxybutyl) aziridne, seguido por ataque nucleofílico regiospecific a ponte ou o carbono da ponte. Azoniabicyclic intermediário foi facilmente preparado dissolvendo correspondente 2-(4-tosyloxybutyl) aziridina em acetonitrila. A criticidade do presente protocolo é eficiente como podemos preparar a partida aziridina com substituição adequada na posição desejada de forma isomérica puro. Usando este protocolo, fomos capazes de preparar 2-cyano-(5f), 2-acetoxymethylpiperidine (5h) e 3-hydroxyazepane (6j) como exemplos representativos em formas opticamente puros.
Os dados analíticos para todos os compostos relatados foram encontrados para ser bom de acordo com os valores da literatura, que implica que as aberturas do anel nucleofílica de azoniabicycle (4) são estereoespecífico com a retenção (caminho eu) e inversão ( caminho ii) das configurações.
Depois de desenvolver um método para a conversão de aziridina piperidina e Azepano sistema de anéis, o desafio principal era utilizar o presente protocolo para a síntese de alguns produtos naturais. Desta forma, selecionamos fagomine como um exemplo representativo de produto natural de piperidina e balanol como um produto natural Azepano. Descobrimos que a síntese de fagomine natural requirs o E-configuração de aziridina PVC a começar, que foi difícil de sintetizar por reação de Wittig usando instável ileto de 3 átomos de carbono, mas fomos capazes de sintetizar o precursor de destino usando ligeiramente modificado o procedimento com melhor seletividade11.
Este protocolo de anel-expansão através de 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptano foi mais utilizado para a síntese de produtos naturais, tendo a piperidina e Azepano. Baseia a regioseletividade observada mostrada por nucleófilos acetato e nitrilo para anel acetoxi-2 e 2-cyanomethylmethylpiperidine, preparamos 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptano de álcoois devidamente decorados 7 e 10 cujo anel-expansão subsequente deu piperidina substituídos 8 e 11 com configurações muito desejadas, respectivamente. Desproteção global do produto anel expandido 8 e 11 oferecidas febrifugine analógicas (12) em excelentes rendimentos e D-fagomine (9). Da mesma forma, preparamos outro começando óxido álcool 13, que submeteu-se a expansão do anel-sob condição de reação semelhante com nucleófilo hidróxido para dar 3-azido-4-hydroxyazepane 14 e converteu-se ao núcleo de Azepano balanol (15). Especialmente, este método sintético para núcleo 3-hydroxyazepane, apresentado na estrutura da balanol é mais eficiente do que dois métodos anteriormente conhecido15.
A presente estratégia para a expansão do anel de aziridina através da formação de azoniabicyclic intermediário é aplicável para a síntese de vários quiral piperidina e sistema de anel Azepano de forma altamente seletiva. No futuro, pode ser adaptado para sintetizar vários produtos naturais e não naturais complexos de maneira altamente eficiente.
Em resumo, temos preparado 1-azabiciclo [4.1.0] heptano tosilato de 2-(4-hydroxybutyl) aziridina cujo subsequentes regio - e stereospecfic-expansão do anel por nucleófilos produzido substituídos piperidines e azepanes. Esta estratégia de expansão do anel-operacionalmente simples habilitado para desenvolvermos os superficiais, stereoselective e divergente síntese de piperidines e azepanes com vários substituintes incluindo produtos naturais, tais como fagomine, análogo de febrifugine e balanol de uma maneira altamente eficiente.
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Disclosures
Os autores declaram não concorrentes interesses financeiros.
Acknowledgments
Este trabalho foi apoiado da National Research Foundation da Coreia (NRF-2012M3A7B4049645 e HUFS Research Fund (2018).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Thin Layer Chromatography (TLC) | Merck | 100390 | |
| UV light | Sigma-Aldrich | Z169625-1EA | |
| Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer | Bruker | NA | |
| JASCO P-2000 | JASCO | P-2000 | For optical rotation |
| High resolution mass spectra/ MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry | AB SCIEX | 4800 Plus | High resolution mass spectra |
| (2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester, 98% | Sigma-Aldrich | 57,054-0 | |
| (2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester | Sigma-Aldrich | 57,051-6 | |
| Triethylethylamine | DAEJUNG | 8556-4400-1L | CAS No: 121-44-8 |
| Dichloromethane | SAMCHUN | M0822-18L | CAS No: 75-09-2 |
| p-Toluenesulfonic anhydride | Sigma-Aldrich | 259764-25G | CAS No: 4124-41-8 |
| n-Hexane | SAMCHUN | H0114-18L | CAS No: 110-54-3 |
| Ethyl acetate | SAMCHUN | E0191-18L | CAS No: 141-78-6 |
| Sodium sulfate | SAMCHUN | S1011-1kg | CAS No: 7757-82-6 |
| Acetonitrile-d3 | Cambridge Isotope Laboratories, Inc | 15G-744-25g | CAS No: 2206-26-0 |
| Acetonitrile | SAMCHUN | A0127-18L | CAS No: 75-05-8 |
| 1,4-Dioxane | SAMCHUN | D0654-1kg | CAS No: 123-91-1 |
| Sodium hydroxide | DUKSAN | A31226-1kg | CAS No: 1310-73-2 |
| Sodium acetate | Alfa Aesar | 11554-250g | CAS No: 127-09-3 |
| Lithium aluminum hydride | TCI | L0203-100g | CAS No: 16853-85-3 |
| Tetrahydrofuran | SAMCHUN | T0148-18L | CAS No: 109-99-9 |
| Sodium azide | D.S.P | 703301-500g | CAS No: 26628-22-8 |
| Cesium fluoride | aldrich | 18951-0250-25g | CAS No: 13400-13-0 |
| Tetrabutylammonium bromide | aldrich | 426288-25g | CAS No: 1643-19-2 |
| Sodium iodide | aldrich | 383112-100g | CAS No: 7681-82-5 |
| Sodium cyanide | Acros Organics | 424301000-100g | CAS No: 143-33-9 |
| Sodium thiocyanate | aldrich | 467871-250g | CAS No: 540-72-7 |
| Sodium methoxide | aldrich | 156256-1L | CAS No: 124-41-4 |
| Benzylamine | Alfa Aesar | A10997-1000g | CAS No: 100-46-9 |
| Phenol | TCI | P1610-500g | CAS No: 108-95-2 |
| Sodium benzoate | Alfa Aesar | A15946-250g | CAS No: 532-32-1 |
| Chloroform-d | Cambridge Isotope Laboratories, Inc | DLM-7TB-100S/16H-239, 100g | CAS No: 865-49-6 |
| Dimethyl sulfoxide-d6 | Cambridge Isotope Laboratories, Inc | DLM-10-25, 25g | CAS No: 2206-27-1 |
| Methanol | SAMCHUN | M0585-18L | CAS No: 67-56-1 |
| Ninhydrin | Alfa Aesar | A10409-250g | CAS No: 485-47-2 |
| Phosphomolybdic acid hydrate | TCI | P1910-100g | CAS No: 51429-74-4 |
| p-Anisaldehyde | aldrich | A88107-5g | CAS No: 123-11-5 |
References
- Singh, G. S., D'hooghe, M., De Kimpe, N. Synthesis and Reactivity of C-Heteroatom-Substituted Aziridines. Chem. Rev. 107, 2080-2135 (2007).
- Yudin, A. Aziridines and Epoxides in Organic Synthesis. , Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. (2006).
- Lee, W. K., Ha, H. J. Highlight of the Chemistry of Enantiomerically Pure Aziridine-2-carboxylates. Aldrichimica Acta. 36, 57-63 (2003).
- Ghorai, M. K., Bhattacharyya, A., Das, S., Chauhan, N. Ring Expansions of Activated Aziridines and Azetidines. Top. Heterocycl. Chem. 41, 49-142 (2016).
- Kim, Y., Ha, H. -J., Yun, S. Y., Lee, W. K. The preparation of stable aziridinium ions and their ring-openings. Chem. Commun. , 4363-4365 (2008).
- D’hooghe, M., Van Speybroeck, V., Waroquier, M., De Kimpe, N. Regio- and stereospecific ring opening of 1,1-dialkyl-2-(aryloxymethyl)aziridinium salts by bromide. Chem. Commun. , 1554-1556 (2006).
- Stankovic, S., D'hooghe, M., Catak, S., Eum, H., Waroquier, M., Van Speybroeck, V., De Kimpe, N., Ha, H. J. Regioselectivity in the ring opening of non-activated aziridines. Chem. Soc. Rev. 41, 643-665 (2012).
- Ji, M. K., Hertsen, D., Yoon, D. H., Eum, H., Goossens, H., Waroquier, M., Van Speybroeck, V., D'hooghe, M., De Kimpe, N., Ha, H. J. Nucleophile-Dependent Regio- and Stereoselective Ring Opening of 1-Azoniabicyclo[3.1.0]hexane Tosylate. Chem. Asian J. 9, 1060-1067 (2014).
- Mtro, T. -X., Duthion, B., Gomez Pardo, D., Cossy, J. Rearrangement of β-amino alcohols viaaziridiniums: a review. Chem. Soc. Rev. 39, 89-102 (2010).
- Dolfen, J., Yadav, N. N., De Kimpe, N., D'hooghe, M., Ha, H. J. Bicyclic Aziridinium Ions in Azaheterocyclic Chemistry-Preparation and Synthetic Application of 1-Azoniabicyclo[n.1.0]alkanes. Adv. Synth. Catal. 358, 3485-3511 (2016).
- Choi, J., Yadav, N. N., Ha, H. -J. Preparation of a Stable Bicyclic Aziridinium Ion and Its Ring Expansion toward Piperidines and Azepanes. Asian J. Org. Chem. 6, 1292-1307 (2017).
- Yadav, N. N., Choi, J., Ha, H. -J. One-pot multiple reactions: asymmetric synthesis of 2,6-cis-disubstituted piperidine alkaloids from chiral aziridine. Org. Biomol. Chem. 14, 6426-6434 (2016).
- Angoli, M., Barilli, A., Lesma, G., Passarella, D., Riva, S., Silvani, A., Danieli, B. Remote Stereocenter Discrimination in the Enzymatic Resolution of Piperidine-2-ethanol. Short Enantioselective Synthesis of Sedamine and Allosedamine. J. Org. Chem. 68, 9525-9527 (2003).
- Shaikh, T. M., Sudalai, A. Enantioselective Synthesis of (+)-α-Conhydrine and (-)-Sedamine by L-Proline-Catalysed α-Aminooxylation. Eur. J. Org. Chem. , 3437-3444 (2010).
- Miyabe, H., Torieda, M., Inoue, K., Tajiri, K., Kiguchi, T., Naito, T. Total Synthesis of (−)-Balanol. J. Org. Chem. 63, 4397-4407 (1998).
- Castillo, J. A., Calveras, J., Casas, J., Mitjans, M., Vinardell, M. P., Parella, T., Inoue, T., Sprenger, G. A., Joglar, J., Clapes, P. Fructose-6-phosphate Aldolase in Organic Synthesis: Preparation of d-Fagomine, N-Alkylated Derivatives, and Preliminary Biological Assays. Org. Lett. 8, 6067-6070 (2006).
- Kikuchi, H., Yamamoto, K., Horoiwa, S., Hirai, S., Kasahara, R., Hariguchi, N., Matsumoto, M., Oshima, Y. Exploration of a New Type of Antimalarial Compounds Based on Febrifugine. J. Med. Chem. 49, 4698-4706 (2006).
