Waiting
Procesando inicio de sesión ...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Chemistry
Click here for the English version

Chemistry

Kararlı Bicyclic Aziridinium iyonları ve onların halka açılış Azaheterocycles sentezi için hazırlanması

Published: August 22, 2018 doi: 10.3791/57572
Automatic Translation
1, 2
1Department of Chemistry, North Eastern Regional Institute of Science and Technology, 2Department of Chemistry, Hankuk University of Foreign Studies

Summary

1-azoniabicyclo [4.1.0] heptane tosylate gibi bicyclic aziridinium iyonları oluşturulan 2-[4-tolenesulfonyloxybutyl] yerine piperidines ve azepanes yolu ile regio - ve stereospecific hazırlanması için kullanılan aziridin Yüzük-genişleme ile çeşitli nucleophiles. Bu son derece verimli iletişim kuralı çeşitli azaheterocycles fagomine, febrifugine Analog ve balanol gibi doğal ürünler de dahil olmak üzere hazırlamak izin verdi.

Abstract

Bicyclic aziridinium iyonları, azot atomu ın aziridin halka uygun bir bırakarak grubu iç nükleofilik atak ile kaldırılması tarafından oluşturulan. Belgili tanımlık yarar bicyclic aziridinium iyonlar, özellikle 1-azoniabicyclo [3.1.0] hekzan ve buna karşılık gelen vermeye yüzük zorlanma sürümü ile nucleophile tarafından aziridin yüzük açıklıklar vurgulanan 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptane tosylate azaheterocycles yüzük-genişletilmiş pirolidin, Piperodin ve çeşitli ornatıklarla yer regio - ve stereospecific bir şekilde yüzükteki ile azepane gibi. Burada, biz Piperodin ve azepane verim seçici yüzük nükleofilik krizi, köprü veya köprü kurucu Carbon'da üzerinden açılış ardından istikrarlı 1-azabicyclo [4.1.0] heptane tosylate hazırlanması için basit ve uygun bir yöntem raporu halkalar, anılan sıraya göre. Bu sentetik strateji Piperodin ve azepane motifi sedamine, allosedamine, fagomine ve balanol son derece verimli bir şekilde dahil olmak üzere içeren biyolojik olarak aktif doğal ürünler hazırlamak izin verdi.

Introduction

Üç membered döngüsel bileşikler arasında aziridin cyclopropane ve çeşitli azot içeren döngüsel ve Çevrimsiz bileşikleri1,2,3açma halkası ile göze oxirane olarak benzer yüzük zorlanma enerjiye sahiptir. Ancak, özellikleri ve reaktivite aziridin yüzük azot organik üzerinde bağlıdır. Aziridin bir grupla elektron çekilmesi yüzük azot4, herhangi bir ek aktive reaktif olmadan gelen nucleophile ile tepki aktif "aktif aziridin" denir. Öte yandan, benbir (Şekil 1a)5, olarak bir aziridinium iyon olarak aktive sürece "Sigara aktive aziridin" ile elektron organik azot, oldukça istikrarlı ve nucleophiles etkisiz 6 , 7. Sigara aktive aziridin halka açılması ornatıklarla yer aziridin, aziridin halka ve gelen nucleophile etkinleştirmek için electrophile, C2 ve C3 karbon, gibi çeşitli faktörlere bağlıdır. Yalıtım ve aziridinium iyon karakterizasyonu onun yüksek reaktivite doğru nucleophiles ile halka açılış tepki nedeniyle mümkün değil, ama onun oluşumu ve özellikleri spectroscopically nükleofilik counter anyon ile tespit edildi 5 , 8 , 9 , 10. regio - ve stereoselective uygun bir nucleophile tarafından aziridinium iyon yüzük-açılış tepki verir azot içeren Çevrimsiz değerli molekülleri (ben Pve PII)5, 6,7,8,9,10.

Benzer şekilde, bir bicyclic aziridinium iyon (benb) muhtemelen halka azot intramolecular moda (Şekil 1b) ın aziridin, nükleofilik saldırı yanında bırakarak grup kaldırılması oluşturulur. Sonra bu orta yüzük-genişleme büyük halka yük belgili tanımlık serbest bırakmak yolu ile gelen nucleophile ile uğrar. Oluşumu ve bicyclic aziridinium iyon kararlılığını ornatıklarla yer değiştirmiştir, yüzük ve solvent orta9boyutunu gibi birçok faktöre bağlı. Regio - ve stereoselectivity aziridin yüzük-genişleme başlangıç substrat ornatıklarla doğası ve uygulamalı nucleophile özellikleri bağlıdır sentetik yararını önemli bir yönü var.

1-azoniabicyclo hazırlamak için başardık bizim erken çalışmada [ ben3.1.0]hexane tosylateb (n = 1) olan sonraki halka genişleme sonuçlanan bir pirolidin ve bir Piperodin oluşumunda (PIII ve PIV, n = 1, Şekil 1)8. Bicyclic aziridinium iyon Kimya bizim devam eden çalışmanın bir parçası, biz açıklar burada 1-azoniabicyclo oluşumu [ ben4.1.0]heptane tosylateb (n = 2) temsil edici bir örnek olarak. Bu hazırlanan 2-(4-toluensulfonyloxybutyl) aziridin ve yüzük genişlemesi trigged değerli Piperodin ve azepane göze nucleophile tarafından (ben Pve PII, n = 2, Şekil 1) ile çeşitli Yüzük11çevresinde ornatıklarla yer değiştirmiştir. Enantiopure aziridin 4 - yüzük genişlemesi [(R) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1) biyolojik olarak inşa etmek için uygulanabilecek yerine konan azaheterocycles asimetrik sentezinde sonuçlandı Piperodin ve azepane iskelet etkin moleküller. Bu sentetik iletişim kuralı basit 2-cyanomethylpiperidine 5f, 2-acetyloxymethylpiperidine 5 h ve 3-hydroxyazepane 6j doğal da dahil olmak üzere daha karmaşık moleküller arasında değişen çeşitli bileşikler için uygulanan fagomine (9), febrifugine analog (12) ve balanol (15) optik saf formları11gibi ürünler.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

1. (6R) sentezi -1-[(R)-1-Phenylethyl)-1-Azoniabicyclo [4.1.0] Heptane Tosylate (4)

  1. 4-(R) sentezi-[1-(R) -1-Feniletil) aziridin-2-yl] butil 4-methylbenzenesulfonate (2)
    1. 4-[(R)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1)12 (0,46 mmol, 1.0 eşdeğeri), trietilamin 140 µL 100 mg eklemek (Et3N, 1.0 mmol, 2.2 eşdeğeri) ve bir fırın kurutulmuş 25 mL iki boyunlu yuvarlak alt şişesi içine manyetik bir heyecan-bar Azot (N2) atmosfer altında.
    2. Susuz diklorometan (CH2Cl2, 5 mL) hava geçirmez Ģırınga kullanarak tepki şişeye ekleyin.
    3. Reaksiyon karışımı buz banyosu kullanarak 0 ° C'de serin ve 5 min için karışımı ilave edin.
    4. P- toluenesulfonic anhidrit (164 mg, 0.50 mmol, 1.10 eşdeğeri) tepki karışıma ekleyin ve için başka bir 45 dakika karıştırın.
    5. Oda sıcaklığında (RT) tepki karışıma sıcak ve 30 dk için ilave edin.
    6. Hexanes: etil asetat (EtOAc) kullanarak bir ince tabaka Kromatografi (TLC) kullanarak tepki izlemek (1:1 v/v, koruma faktörü Rf 0.55 =) bir eluent olarak.
    7. Alkol 1başlayarak tam tüketimi sonra reaksiyon karışımı su (5 mL) ile gidermek. Heterojen karışım (3 x 15 mL) CH2Cl2 ayıklamak, kombine organik katman üzerinde susuz sodyum sülfat Makinası (Na2SO4) bir döner buharlaştırıcı kullanarak 10 dk ve konsantre olarak vacuo için.
    8. Flaş sütun Kromatografi hexanes: EtOAc (2:1:2 v/v-1) ile 165 mg (0,44 mmol, % 96 verim) 4-(R) göze eluting ile ham ürün arındırmak-[1-(R) -1-Feniletil) aziridin-2-yl] butil 4-methylbenzenesulfonate (Rf 0,55, hexanes: EtOAc (1:1 v/v) =) yapışkan bir sıvı olarak.
  2. (6R) sentezi -1-[(R)-1-phenylethyl)-1-azoniabicyclo [4.1.0] heptane tosylate (4)
    1. Taze hazırlanmış 2 NMR tüp içinde 5 mg aktarmak ve Asetonitril-d3 (CD3CN, 300 µL) ekleyin.
    2. RT için 24 saat (6R) tam dönüştürmeye ulaşmak için yukarıdaki çözüm tutmak -1-[(R)-1-phenylethyl)-1-azoniabicyclo [4.1.0] heptane tosylate 4.
    3. Nükleer manyetik rezonans (NMR) spektrum CD3CN farklı zaman noktalarda (10 min, 1, 5, 7 ve 24 h) tarafından 2 dönüşüm 4 izlemek.

2. genel yordamı 1-Azoniabicyclo [4.1.0] Heptane Tosylate genişlemesi için

  1. Adımları 1.1.1-1.1.7 karşılık gelen tosylate 2hazırlanması için kullanın.
  2. Yukarıdaki ham tosylate ve manyetik bir heyecan-bar bir fırın kurutulmuş 25 mL yuvarlak alt şişesi ekleyin.
  3. Susuz CH3CN (4.0 mL) hava geçirmez Ģırınga kullanarak tepki şişeye ekleyin.
  4. Karşılık gelen nucleophile (1.37 mmol, 3.0 eşdeğeri) tepki karışıma ekleyin ve 8-15 h için ilave edin.
  5. Reaksiyon karışımı su (5 mL) ile gidermek, CH2ile Cl2 (3 x 15 mL) özü, kombine organik katman susuz Na2üzerinde çok kuru bir rotary evaporatör kullanarak4 ve konsantre olarak vacuo .
  6. Ham ürün sütun Kromatografi ile saf halka genişletilmiş ürün satın alabilmek için hexanes: EtOAc (19:7:3 v/v-1) kullanarak arındırmak.
    Not: Yukarıdaki yordamı 6j (giriş j, Tablo 1) dışında kullanarak tüm bileşikleri sentez.
    Dikkat: Kurutulmuş CH3CN kalsiyum Hidrit (KAH2) N2 atmosfer altında gelen damıtma tarafından hazırlanmıştır. Sodyum siyanür bilinen en zehirli maddeler arasında toksik ve uygun güvenlik koruma ile kimyasal duman örtünün altında kullanılır. NaCN Şoklama potasyum permanganat (KMnO4) çözüm ile gerçekleştirildi.

3. sentezi (S) -1-[(R) -1-Feniletil] azepan-3-ol (6j)

  1. 4-(R) transfer-[1-(R) -1-Feniletil) aziridin-2-yl] butil 4-methylbenzenesulfonate (100 mg, 0,27 mmol, 1.0 eşdeğeri) ve manyetik heyecan-bara reflü kondansatör ile donatılmış bir fırın kurutulmuş 25 mL yuvarlak alt cep şişesi.
  2. 1,4-dioxane (4 mL) kullanarak tepki şişeye ekleyin.
  3. Reaksiyon karışımı ve ısı için 2.0 h cezir 0.4 mL 2,0 M sodyum hidroksit çözeltisi (NaOH, 0.80 mmol, 3.0 eşdeğeri) ekleyin.
  4. Reaksiyon karışımı su (4 mL) ile gidermek, CH2ile Cl2 (4 x 15 mL) özü, kombine organik katman susuz Na2üzerinde çok kuru bir rotary evaporatör kullanarak4 ve konsantre olarak vacuo .
  5. Hexanes: EtOAc (2:1:1 (v/v) 1) ile Kromatografi sütun eluting ile ham ürün arındırmak (Rf = 0,60, hexanes: 46 mg (S) -1 göze EtOAc (1:1 (v/v))-[(R) -1-Feniletil] azepan-3-ol (0,21 mmol, %79 verim).

4. [(2R,3R,4R)-3,4-Bis (Benzyloxy) -1 sentezi-(S) -1-Feniletil) Piperidin-2-Yl] Metil asetat (8):

  1. Transfer (3R, 4R) - 3,4 - bis (benzyloxy) -4-[(R) -1-(S)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (7) (220 mg, 0,51 mmol, 1.0 eşdeğeri), 180 µL et3N (1,27 mmol, 2.5 eşdeğeri) ve manyetik bir heyecan bara bir 25 mL fırın kurutulmuş iki boyunlu yuvarlak alt şişesi N2 atmosfer altında.
  2. Susuz CH2Cl2 (4 mL) hava geçirmez Ģırınga kullanarak tepki şişeye ekleyin.
  3. 0 ° C tepki karisimin serin ve 5 min için karıştırın.
  4. P- toluenesulfonic anhidrit (200 mg, 0,61 mmol, 1.20 eşdeğeri) tepki karışıma ekleyin ve için başka bir 45 dakika karıştırın.
  5. RT tepki karışıma sıcak ve 30 dk için ilave edin.
  6. Hexanes: EtOAc kullanarak TLC ile tepki ilerlemesini izlemek (7:3 v/v, Rf = 0,60) bir eluent olarak.
  7. Alkol 7, tam tüketimi gidermek sonra (5 mL) su ile reaksiyon karışımı, özü CH2Cl2 (3 x 15 mL), Kuru kombine organik katman susuz Na2üzerinde yani4 ve konsantre içinde vacuo bir rotary evaporatör kullanarak.
  8. Yukarıdaki ham tosylate ve manyetik bir heyecan-bar bir fırın kurutulmuş 25 mL yuvarlak alt şişesi aktarın.
  9. Susuz CH3CN (4 mL) hava geçirmez Ģırınga kullanarak tepki şişeye ekleyin.
  10. 125 mg sodyum asetat (NaOAc, 1.53 mmol, 3.0 eşdeğeri) tepki karışıma ekleyin ve 12 h için ilave edin.
  11. Reaksiyon karışımı su (5 mL) ile gidermek, CH2ile Cl2 (3 x 15 mL) özü, kombine organik katman susuz Na2üzerinde çok kuru bir rotary evaporatör kullanarak4 ve konsantre olarak vacuo .
  12. Hexanes kullanarak sütun Kromatografi ile ham ürün arındırmak: saf bileşik 8 (200 mg, %83 verim) göze EtOAc (9:1 4:1 v/v).

5. (3R, 4R) sentezi -3-Azido - 1-[(R) -1-Feniletil] azepan-4-Ol (14):

  1. (R)-1-[(S)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butane-1,4-diol (13) (235 mg, 1.0 mmol, 1.0 eşdeğeri), transfer Et 0,35 mL3N (2.50 mmol, 2.5 eşdeğeri) ve bir fırın kurutulmuş 25 mL iki boyunlu yuvarlak alt şişesi içine manyetik bir heyecan-bar azot atmosferi altında.
  2. Susuz CH2Cl2 (8 mL, 0,12 M) hava geçirmez Ģırınga kullanarak tepki şişeye ekleyin.
  3. 0 ° C tepki karisimin serin ve 5 min için karıştırın.
  4. P- toluenesulfonic anhidrit (359 mg, 1.10 mmol, 1.10 eşdeğeri) tepki karışıma ekleyin ve için başka bir 45 dakika karıştırın.
  5. Hexanes kullanarak TLC ile tepki ilerlemesini izlemek: EtOAc (1:1 v/v, Rf = 0,40) bir eluent olarak.
  6. Alkol 13başlayan tam tüketimi sonra reaksiyon karışımı su (10 mL) ile gidermek, CH2ile Cl2 (3 x 15 mL) özü, kombine organik katman susuz Na2üzerinde çok kuru4 ve konsantresi rotary evaporatör kullanma olarak vacuo .
  7. Yukarıdaki ham tosylate ve manyetik bir heyecan-bar bir fırın kurutulmuş 25 mL yuvarlak alt şişesi ekleyin.
  8. Susuz CH3CN (8 mL, 0,12 M) hava geçirmez Ģırınga kullanarak tepki şişeye ekleyin.
  9. NaOAc (3.30 mmol, 3.30 eşdeğeri) 214 mg tepki karışıma ekleyin ve 12 h için ilave edin.
  10. Reaksiyon karışımı su (10 mL) ile gidermek, CH2ile Cl2 (15 mL x 3 kere) özü, kombine organik katman susuz Na2üzerinde çok kuru bir rotary evaporatör kullanarak4 ve konsantre olarak vacuo .
  11. Hexanes kullanarak sütun Kromatografi ile ham ürün arındırmak: saf bileşik 14 (133 mg, %51 verim) göze EtOAc (9:1 4:1 v/v).

6. tüm ürünler karakterizasyonu

  1. 1H, 13C NMR spektroskopisi ve yüksek çözünürlüklü kütle spektrometresi (HRMS) tarafından yeni bileşikler karakterize.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

4 - tepki [(R) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1)12 p- toluenesulfonic anhidrit ve trietilamin CH2Cl2 1.0 h için oda sıcaklığında vermiştir 2 - karşılık gelen (4-tosyloxybutyl) aziridin %2 96 '11verim. 1 Bileşik 2 CD3farklı zaman aralıklarında CN'h NMR (400 MHz) spektrum gösterir 2-(4-tosyloxybutyl) çevrilmesi aziridin 2 1-azabicyclo [4.1.0] heptane tosylate 4. Tüm alan aşağı arasında doruklarına, 2.34 ppm ayırt edici dörtlü zirve kaymıştır (J = 6.5 Hz) Feniletil Tersiyer proton için Grup için 4,11 ppm kaymıştır (J 6.9 Hz =) kuaterner amonyum iyon (Şekil 2) oluşumu tarafından.

İntermediacy üzerinden 2-(4-tosyloxybutyl) 1-azabicyclo [4.1.0] heptane tosylate 4 aziridin 2 daha fazla azidated ürünleri, 2-azidomethylpiperidine 5a ve 3-azidoazepane 6a, oluşumu ile ile teyit edildi Sodyum azid (NaN3) CH3tetrahydrofuran (THF) ( lityum alüminyum Hidrit (LiAlH4) ile aynı başlangıç substrat reaksiyon gelen basit azaltma ürün 2-butylaziridine 3 elde ederken CN, Şekil 3).

1H ve 13C NMR spectra yüzük genişletilmiş ürün 5a ve 6a Şekil 5, Şekil 6, Şekil 7 ve Şekil 8, sırasıyla tasvir edilmektedir. 1H NMR spektrumu bileşik 5a bir kaplin sabitinde 6,7 Hz ile 4,07 ppm ayırt dörtlü zirve C-H proton azot mevcut phenylethyl grubunun karşılık gelir. Bir bağlantı sabit 6.8 Hz ile 3.81 ppm benzer dörtlüsü için bileşik 6agözlendi. Benzer NMR spektral değişiklikler tüm diğer bileşikler için (Tablo 1) gözlendi. 5a, 6a, 5f, 5 h ve 6j detaylı karakterizasyonu verileri şöyle bildirilir:

5Abileşik: Rf = 0,50 (hexanes/EtOAc 9:1 v/v). [α] 20 D +64.3 = (c = 0,6, CHCl3). 1 H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.43-7,17 (m, 5 H), 4.07 (q, J 6,7 Hz, 1 H =), 3,55 (dd, J 12,7, 5.1 Hz, 1 H =), 3,47 (dd, J 12,7, 6.8 Hz, 1 H =), 2,82-2.66 (m, 2 H), 2.44-2.30 (m, 1 H), 1,68-1.44 (m, 4 H), 1.44-1.31 (m, 2 H), (d, J 1,34 6.7 Hz, 3 H =). 13 C NMR (CD3CN, 101 MHz): δ 144.8, 129.1, 128.5, 127.7, 59.0, 56,1, 50,6, 44,6, 28,1, 25,4, 21,8, 21,2. HRMS-maldı (m/z): Hspln. C14H21N4 için [M + H]+ 245.1760; 245.1766 buldum.

6abileşik: Rf 0.70 (hexanes/EtOAc 9:1 v/v) =. [α] 20 D -3.2 = (c = 0,6, CHCl3). 1 H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7,45-7.18 (m, 5 H), 3.81 (q, J 6.8 Hz, 1 H =), 3.49 (tt, J 8.0, 5.1 Hz, 1 H =), 2,89 (dd, J 13,9, 4,4 Hz, 1 H =), 2.64 (dd, J 13,9, 7.7 Hz, 1 H =), 2,60-2.52 (m, 2 H), 2.05-1,97 (m, 1 H), 1.72--1.45 (m 5 H), 1.34 (d, J 6.8 Hz, 3 H =). 13 C NMR (CD3CN, 101 MHz): δ 145.5, 129.0, 128,4, 127.6, 64,5, 62.7, 56.9, 52.9, 33.5, 30.1, 22,7, 18,7. HRMS-maldı (m/z): Hspln. C14H21N4 için [M + H]+ 245.1760; 245.1764 buldum.

2-[(R) -1-(R) -1-Feniletil) piperidin-2-yl] Asetonitril (5f): Rf = 0,85 (hexanes/EtOAc 19:1 v/v). [α] 20 D +35.3 = (c = 0.65, CHCl3). 1 H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7,42-7,20 (m, 5 H), 3.89 (q, J 6,7 Hz, 1 H =), 2.85-2,75 (m, 2 H), 2,68-2.54 (m, 2 H), 2.45-2.37 (m, 1 H), 1,71-1.44 (m, 5 H), 1,42-(m, 1 H), 1.31 1,34 (d, J 6,7 Hz, 3 H =). 13 C NMR (CD3CN, 101 MHz): δ 144.1, 129.2, 128.5, 127.9, 120.1, 59.3, 54,0, 44.3, 30.6, 26,1, 21,5, 21,2, 17,8. HRMS-maldı (m/z): Hspln. C15H21N2 için [M + H]+ 229.1699; 229.1694 buldum.

[(R) -1-(R) -1-Feniletil) piperidin-2-yl)] Metil asetat (5h): Rf = 0,50 (hexanes/EtOAc 7:3 v/v). [α] 20 D +75.8 = (c 0,55, CHCl3=). 1 H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7,41-7.26 (m, 4 H), 7.25-7,17 (m, 1 H), 4,29 (dd, J 11,3, 4,8 Hz, 1 H =), 4,16 (dd, J 11,3, 6,7 Hz, 1 H =), 4,05 (q, J 6.8 Hz, 1 H =), 2,81-2,68 (m, 2 H), 2,40 (ddd, J = 12.1, 6.2, 3,4 Hz, 1 H), 1.97 (s, 3H), 1.65-1,41 (m, 5H), 1.39-(m, 1H), 1.29 1,32 (d, J 6.8 Hz, 3 H =). 13 C NMR (CD3CN, 101 MHz): δ 171.5, 145.2, 129.0, 128.5, 127.6, 63,8, 59.4, 55.7, 45,3, 28,8, 26,3, 22,1, 21,1, 21.0. HRMS-maldı (m/z): Hspln. C16H24NO2 [M + H]+ 262.1801; 262.1800 buldum.

()S) -1-[(R) -1-Feniletil] azepan-3-ol (6j): Rf = 0,40 (hexanes/EtOAc 1:1 v/v). [α] 20 D -11.1 = (c 0,55, CHCl3=). 1 H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7,41-7,27 (m, 4 H), 7,27-7.19 (m, 1 H), 3,80 (q, J 6.8 Hz, 1 H =), 3,67-3,56 (m, 1 H), 2.71 (dd, J 13,5, 3.1 Hz, 1 H =), 2,67-2.53 (m, 3 H), 1.72-(m, 6 H), 1.43 1.35 (d, J 6.8 Hz, 3 H =). 13 C NMR (CD3CN, 101 MHz): δ 145.4, 129.0, 128.6, 127.7, 70.2, 64.4, 57.1, 53.1, 37,9, 29,7, 21,7, 17,6. HRMS-maldı (m/z): Hspln. C14H22yok [M + H]+ 220.1695; 220.1693 buldum.

Aziridin yüzük genişletme ile birkaç diğer nucleophiles gözlenen ve sonuçlar Tablo 1' de özetlenmiştir. Tüm nucleophiles arasında siyanür, thiocyanide ve asetat Piperodin halkalar (Tablo 1, giriş f, g, h), seçmeli oluşumu sırasında azid tercih, hidroksit ve amin nucleophiles azepane yüzük vermiştir (Tablo 1, giriş a, j, k).

Yapıları ve onların önemli bileşikler 5f, 5 h ve 6j originatd (2R) Kristalografi-2-(4-hydroxybutyl)-1-[(1R)-(1-phenylethyl)] aziridin daha da bilinen onların dönüşüm tarafından teyit bileşikler13,14,15 ve biz nükleofilik yüzük genişletme tamamen stereospecific şekilde gelirleri öğrendim. Temsilcisi örnek verilebilir 2-azidomethyl-(5a), 3-azidoazopane (6a), 2 - cyanomethyl-(5f), 2-acetyloxymethylpiperidine (5 h) ve 3-hydroxyazepane (6j) optik saf su (onların) içinde Şekil 4).

Sunulan Protokolü doğal azasugar D-Fagomine (9) ve onun 3-epimer16sentezlemek için uygulanabilir. Uygun functionalized aziridinyl alkol 7 tepki aziridin yüzük-genişleme korumalı fagomine 8göze benzer reaksiyon koşul altında uygulandı. Koruma grubunda tüm bileşik 8 kaldırılması D-fagomine (9) % 94'ü verimleri (Şekil 9)11' üretir.

Aynı şekilde, korumalı Benzil alkol 10 p- toluenesulfonic anhidrit ve Et ile tedavi edildi3ringe çıkan N, nükleofilik yüzük sodyum siyanür (NaCN), açılış ardından genişletilmiş cyanomethylpiperidine 11 bir tek izomer olarak % 90 verim içinde kullanılabilir sentetik habercisi febrifugine analog (Şekil 10)17için.

Yüzük-genleşme azepane doğru da tepki NaN3 ardından alkol 13 tarafından balanol (15) azepane çekirdek için kullanılan istenen ürün 14vermeye hazırlanan yolu ile azoniabicycle başarılı One-pot Benzil azaltma katalitik hidrojenasyon (Şekil 11)11altında deprotecton ve azid.

Figure 1
Resim 1 . Halka açılması aziridinium ion. Olası yüzüğü ürünleri açılış: (a)ben Pve PII monocyclic aziridinium iyon (benbir); (b) PIII ve PIV bicyclic aziridinium iyonları (benb) üzerinden. Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.

Figure 2
Resim 2 . Nesil bicyclic aziridinium ion. 1 2 - dönüşüm tarafından H NMR (400 MHz) spektral değişiklikleri (4-tosyloxybutyl) aziridin 2 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptane tosylate 4 CD3farklı zaman aralıkları CN 10 dk olarak, 1, 5, 7 ve 24 s11. Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.

Figure 3
Şekil 3 . Halka aziridin genişlemesi. 1 - azoniabicyclo-[4.1.0] heptane tosylate 4 ve onun yüzüğü-genleşme tepki NaN3oluşumu. Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.

Figure 4
Şekil 4 . Piperidines ve azepanes ürünleri. Temsilcisi yüzük genişleme ürünler (5a, 6a, 5f, 5 h ve 6j) Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.

Figure 5
Şekil 5. 1 5a H NMR spektrumu. Kimyasal vardiya ve karakteristik proton göreli entegrasyonlar11gösterilir. Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.

Figure 6
Şekil 6. 13 C NMR spektrumu 5a. Karakteristik Karbonlar kimyasal vardiya11gösterilir. Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.

Figure 7
Şekil 7. 1 6a H NMR spektrumu. Kimyasal vardiya ve karakteristik proton göreli entegrasyonlar11gösterilir. Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.

Figure 8
Şekil 8. 13 C NMR spektrumu 6a. Karakteristik Karbonlar kimyasal vardiya11gösterilir. Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.

Figure 9
Şekil 9. Fagomine sentezi. Fagomine (9) (3R, 4R) halka genişlemesi üzerinden sentezi - 3,4 - bis (benzyloxy) -4-[(R) -1-(S)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (7). Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.

Figure 10
Şekil 10. Febrifugine sentezi. Febrifugine analog (12) (S) -4-(benzyloxy) -4 - yüzük genişlemesi üzerinden sentezi [(R) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (10). Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.

Figure 11
Şekil 11. Azepane doğal ürün sentezi. Sentezi (-) - balanol (15) dan (R) -1 yüzük genişlemesi-[(S) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butane-1,4-diol (13) önemli bir adım olarak. Bu rakam daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için buraya tıklayınız.

Equation
Giriş Substrat Nucleophile Çözeltia, b Saat (h) Oranı (5/6)c Verimd (%)
bir Aziridin (1) NaN3 CH3CN 9 41/59 94
b Aziridin (1) NaN3 1,4-dioxane 2.0 40/60 84
c Aziridin (1) Bos CH3CN 8.0 46/54 79
d Aziridin (1) n-Bu4NBr CH3CN 12,0 Karmaşık -
e Aziridin (1) NaI CH3CN 12,0 Karmaşık -
f Aziridin (1) NaCN CH3CN 8.0 92/08 92
g Aziridin (1) NaSCN CH3CN 11,0 91/09 93
h Aziridin (1) NaOAc CH3CN 12,0 60/40 90
Ben Aziridin (1) NaOMe CH3CN 11,0 58/42 93
j Aziridin (1) NaOH 1,4-dioxane 2.0 15/85 93
k Aziridin (1) BnNH2 CH3CN 14,0 35/65 87
l Aziridin (1) Fenol CH3CN 15,0 47/53 56
m Aziridin (1) NaOBz CH3CN 13.0 48/52 76
n Aziridin (1a) NaN3 CH3CN 9.5 40/60 91e
[a] CH2Cl2 2-(4-tosyloxybutyl) için hazırlık çözücüler kullanıldı aziridin. [b] Tosylation 0-25 ° C'de gerçekleştirildi
[c] 1H NMR tarafından belirlenir. [d] Kombine verim 5 ve 6. [e] 5n ve 6n isomeric aziridin 1adan ayrılmaz karışımı.
[f] 25 ° c girişleri b ve j (110 ° C) dışındaki bütün tepkiler yapıldı. [g] 0.1 M bölgedir

Tablo 1. Seçili aziridin örnekleri genişleme halka. Oluşumu ve yüzük-genişleme çeşitli nucleophiles11ile 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptane tosylate 4 .

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

Piperodin ve azepane birçok hayat kurtaran ilaç ve antibiyotik çeşitli biyolojik olarak aktif doğal ürünler16dahil olmak üzere iki en bol azaheterocycles var. Enantiopure Piperodin (5) ve azepane (6) çeşitli ornatıklarla yer ile erişebilmesi için biz develped 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptane tosylate entiopure 2-(4-hydroxybutyl) gelen oluşumu aracılığıyla verimli bir sentetik Yöntem regiospecific nükleofilik atak, köprü veya köprü kurucu karbon, ardından aziridne. Azoniabicyclic orta kolayca karşılık gelen 2-(4-tosyloxybutyl) çözülerek hazırlanan Asetonitril ın aziridin. Mevcut iletişim kuralı kritiklik nasıl verimli bir şekilde saf isomeric formlar içinde istenilen pozisyonda uygun ikame ile başlangıç aziridin hazırlayabilirsiniz var. Bu iletişim kuralını kullanan, biz 2 hazırlamak başardık-cyano-(5f), 2-acetoxymethylpiperidine (5 h) ve 3-hydroxyazepane (6j) optik saf formları temsilcisi örnek olarak.

Edebiyat değerlerle hangi nükleofilik yüzük açıklıklar üzerinden azoniabicycle (4) stereospecific tutma ile ima iyi sözleşmedeki tüm bildirilen bileşikler için analitik veri bulunmuştur (yol ben) ve inversiyon ( yolu II) yapılandırmaları.

Bir yöntemi aziridin dönüştürmeye Piperodin ve azepane halka sistemi geliştirmek sonra büyük zorluk birkaç doğal ürünler sentezi için mevcut iletişim kuralı yararlanmak oldu. Bu şekilde, biz Piperodin doğal ürün ve balanol azepane doğal bir ürün olarak temsil edici bir örnek olarak fagomine seçtiniz. Doğal fagomine requirs Esentezi bulduk-vinil aziridin başlangıç yapılandırmasını, hangi ile kararsız 3-karbon ylide kullanarak Wittig tepki sentezlemek zor ama hedef habercisi kullanarak sentezlemek başardık Biraz daha iyi seçicilik11ile yordam değiştirilmiş.

Bu yüzük genişletme protokolü üzerinden 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptane daha doğal ürünleri taşıyan Piperodin ve azepane sentezi için kullanılmıştır. Asetat ve nitril nucleophiles 2-Asetoksi ve 2-cyanomethylmethylpiperidine halka doğru tarafından gösterilen gözlenen regioselectivity dayanarak, biz 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptanes düzgün bir şekilde dekore edilmiş alkoller 7 ve 10 hazırlanmış olan sonraki halka-genişleme yerine konan Piperodin 8 ve 11 ile istenen tüm yapılandırmaları, sırasıyla verdi. Küresel deprotection yüzük-genişletilmiş ürün 8 ve 11 D-fagomine (9) ve febrifugine analog (12) mükemmel verimleri tanınan. Benzer şekilde, başka bir yüzük-genleşme hidroksit nucleophile 3-azido-4-hydroxyazepane 14 vermek ile benzer reaksiyon koşul altında uygulandı ve azepane çekirdek dönüştürüldü aziridinyl alkol 13, başlangıç hazırladık balanol (15). Özellikle, bu sentetik balanol yapısında sunulan 3-hydroxyazepane core için iki önceden bilinen yöntem15' ten daha fazla verimli yöntemdir.

Aziridin azoniabicyclic ara oluşumu ile halka genişlemesi için mevcut strateji çok seçici bir şekilde çeşitli kiral Piperodin ve azepane halka sistemi sentezi için geçerlidir. Gelecekte, son derece verimli bir şekilde çeşitli karmaşık doğal ve doğal olmayan ürünleri sentezlemek için uyarlanabilir.

Özetle, biz 1-azabicyclo [4.1.0] heptane tosylate üzerinden 2-(4-hydroxybutyl) hazırladık aziridin olan sonraki regio - ve stereospecfic yüzük-genişleme nucleophiles tarafından üretilen yerine piperidines ve azepanes. Bu operasyonel basit yüzük-genişleme stratejisi ile fagomine, febrifugine Analog ve balanol gibi doğal ürünler de dahil olmak üzere çeşitli ornatıklarla bize facile geliştirmek için stereoselective ve piperidines ve azepanes farklı sentezi etkin Son derece verimli bir şekilde.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

Yazarlar hiçbir rakip mali çıkarlarının bildirin.

Acknowledgments

Bu eser Ulusal Araştırma Vakfı Kore tarafından (NMK-2012M3A7B4049645 ve HUFS Araştırma Fonu (2018). desteklenmiştir

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Thin Layer Chromatography (TLC) Merck 100390
UV light Sigma-Aldrich Z169625-1EA
Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer Bruker NA
JASCO P-2000 JASCO P-2000 For optical rotation
High resolution mass spectra/ MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry AB SCIEX 4800 Plus  High resolution mass spectra
(2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester, 98% Sigma-Aldrich 57,054-0
(2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester Sigma-Aldrich 57,051-6
Triethylethylamine DAEJUNG 8556-4400-1L CAS No: 121-44-8
Dichloromethane SAMCHUN M0822-18L CAS No: 75-09-2
p-Toluenesulfonic anhydride Sigma-Aldrich 259764-25G CAS No: 4124-41-8
n-Hexane SAMCHUN H0114-18L CAS No: 110-54-3
Ethyl acetate SAMCHUN E0191-18L CAS No: 141-78-6
Sodium sulfate SAMCHUN S1011-1kg CAS No: 7757-82-6
Acetonitrile-d3 Cambridge Isotope Laboratories, Inc 15G-744-25g CAS No: 2206-26-0
Acetonitrile SAMCHUN A0127-18L CAS No: 75-05-8
1,4-Dioxane SAMCHUN D0654-1kg CAS No: 123-91-1
Sodium hydroxide DUKSAN A31226-1kg CAS No: 1310-73-2
Sodium acetate Alfa Aesar 11554-250g CAS No: 127-09-3
Lithium aluminum hydride TCI L0203-100g CAS No: 16853-85-3
Tetrahydrofuran SAMCHUN T0148-18L CAS No: 109-99-9
Sodium azide D.S.P 703301-500g CAS No: 26628-22-8
Cesium fluoride aldrich 18951-0250-25g CAS No: 13400-13-0
Tetrabutylammonium bromide aldrich 426288-25g CAS No: 1643-19-2
Sodium iodide aldrich 383112-100g CAS No: 7681-82-5
Sodium cyanide Acros Organics 424301000-100g CAS No: 143-33-9
Sodium thiocyanate aldrich 467871-250g CAS No: 540-72-7
Sodium methoxide aldrich 156256-1L CAS No: 124-41-4
Benzylamine Alfa Aesar A10997-1000g CAS No: 100-46-9
Phenol TCI P1610-500g CAS No: 108-95-2
Sodium benzoate Alfa Aesar A15946-250g CAS No: 532-32-1
Chloroform-d Cambridge Isotope Laboratories, Inc DLM-7TB-100S/16H-239, 100g CAS No: 865-49-6
Dimethyl sulfoxide-d6 Cambridge Isotope Laboratories, Inc DLM-10-25, 25g CAS No: 2206-27-1
Methanol SAMCHUN M0585-18L CAS No: 67-56-1
Ninhydrin Alfa Aesar A10409-250g CAS No: 485-47-2
Phosphomolybdic acid hydrate TCI P1910-100g CAS No: 51429-74-4
p-Anisaldehyde aldrich A88107-5g CAS No: 123-11-5

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Singh, G. S., D'hooghe, M., De Kimpe, N. Synthesis and Reactivity of C-Heteroatom-Substituted Aziridines. Chem. Rev. 107, 2080-2135 (2007).
  2. Yudin, A. Aziridines and Epoxides in Organic Synthesis. , Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. (2006).
  3. Lee, W. K., Ha, H. J. Highlight of the Chemistry of Enantiomerically Pure Aziridine-2-carboxylates. Aldrichimica Acta. 36, 57-63 (2003).
  4. Ghorai, M. K., Bhattacharyya, A., Das, S., Chauhan, N. Ring Expansions of Activated Aziridines and Azetidines. Top. Heterocycl. Chem. 41, 49-142 (2016).
  5. Kim, Y., Ha, H. -J., Yun, S. Y., Lee, W. K. The preparation of stable aziridinium ions and their ring-openings. Chem. Commun. , 4363-4365 (2008).
  6. D’hooghe, M., Van Speybroeck, V., Waroquier, M., De Kimpe, N. Regio- and stereospecific ring opening of 1,1-dialkyl-2-(aryloxymethyl)aziridinium salts by bromide. Chem. Commun. , 1554-1556 (2006).
  7. Stankovic, S., D'hooghe, M., Catak, S., Eum, H., Waroquier, M., Van Speybroeck, V., De Kimpe, N., Ha, H. J. Regioselectivity in the ring opening of non-activated aziridines. Chem. Soc. Rev. 41, 643-665 (2012).
  8. Ji, M. K., Hertsen, D., Yoon, D. H., Eum, H., Goossens, H., Waroquier, M., Van Speybroeck, V., D'hooghe, M., De Kimpe, N., Ha, H. J. Nucleophile-Dependent Regio- and Stereoselective Ring Opening of 1-Azoniabicyclo[3.1.0]hexane Tosylate. Chem. Asian J. 9, 1060-1067 (2014).
  9. Mtro, T. -X., Duthion, B., Gomez Pardo, D., Cossy, J. Rearrangement of β-amino alcohols viaaziridiniums: a review. Chem. Soc. Rev. 39, 89-102 (2010).
  10. Dolfen, J., Yadav, N. N., De Kimpe, N., D'hooghe, M., Ha, H. J. Bicyclic Aziridinium Ions in Azaheterocyclic Chemistry-Preparation and Synthetic Application of 1-Azoniabicyclo[n.1.0]alkanes. Adv. Synth. Catal. 358, 3485-3511 (2016).
  11. Choi, J., Yadav, N. N., Ha, H. -J. Preparation of a Stable Bicyclic Aziridinium Ion and Its Ring Expansion toward Piperidines and Azepanes. Asian J. Org. Chem. 6, 1292-1307 (2017).
  12. Yadav, N. N., Choi, J., Ha, H. -J. One-pot multiple reactions: asymmetric synthesis of 2,6-cis-disubstituted piperidine alkaloids from chiral aziridine. Org. Biomol. Chem. 14, 6426-6434 (2016).
  13. Angoli, M., Barilli, A., Lesma, G., Passarella, D., Riva, S., Silvani, A., Danieli, B. Remote Stereocenter Discrimination in the Enzymatic Resolution of Piperidine-2-ethanol. Short Enantioselective Synthesis of Sedamine and Allosedamine. J. Org. Chem. 68, 9525-9527 (2003).
  14. Shaikh, T. M., Sudalai, A. Enantioselective Synthesis of (+)-α-Conhydrine and (-)-Sedamine by L-Proline-Catalysed α-Aminooxylation. Eur. J. Org. Chem. , 3437-3444 (2010).
  15. Miyabe, H., Torieda, M., Inoue, K., Tajiri, K., Kiguchi, T., Naito, T. Total Synthesis of (−)-Balanol. J. Org. Chem. 63, 4397-4407 (1998).
  16. Castillo, J. A., Calveras, J., Casas, J., Mitjans, M., Vinardell, M. P., Parella, T., Inoue, T., Sprenger, G. A., Joglar, J., Clapes, P. Fructose-6-phosphate Aldolase in Organic Synthesis: Preparation of d-Fagomine, N-Alkylated Derivatives, and Preliminary Biological Assays. Org. Lett. 8, 6067-6070 (2006).
  17. Kikuchi, H., Yamamoto, K., Horoiwa, S., Hirai, S., Kasahara, R., Hariguchi, N., Matsumoto, M., Oshima, Y. Exploration of a New Type of Antimalarial Compounds Based on Febrifugine. J. Med. Chem. 49, 4698-4706 (2006).

Tags

Kimya sayı 138 Bicyclic aziridinium iyonları yüzük-genleşme stereospecific azaheterocycles piperidines azepane
Kararlı Bicyclic Aziridinium iyonları ve onların halka açılış Azaheterocycles sentezi için hazırlanması
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Yadav, N. N., Ha, H. J. Preparation… More

Yadav, N. N., Ha, H. J. Preparation of Stable Bicyclic Aziridinium Ions and Their Ring-Opening for the Synthesis of Azaheterocycles. J. Vis. Exp. (138), e57572, doi:10.3791/57572 (2018).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter