Summary
Генная терапия миокарда при ишемической болезни сердца имеет большие перспективы для будущих терапевтических средств. Здесь мы представляем модель на больших животных для оценки эффективности генной терапии в ишемизированном сердце.
Abstract
Ишемическая болезнь сердца является одной из основных причин смертности и заболеваемости во всем мире. Несмотря на прогрессирование современных терапевтических средств, значительная часть пациентов с ишемической болезнью сердца остается симптоматической. Терапевтический ангиогенез, опосредованный генной терапией, предлагает новый терапевтический метод для улучшения перфузии миокарда и облегчения симптомов. Генная терапия различными ангиогенными факторами была изучена в нескольких клинических испытаниях. Благодаря новизне метода, прогресс генной терапии миокарда представляет собой непрерывный путь от скамьи до постели больного. Поэтому для оценки безопасности и эффективности необходимы модели на крупных животных. Чем больше модель крупных животных идентифицирует исходное заболевание и конечные точки, используемые в клиниках, тем более предсказуемы результаты клинических испытаний. Здесь мы представляем модель на большом животном для оценки эффективности генной терапии в ишемизированном сердце свиньи. Мы используем клинически значимые методы визуализации, такие как ультразвуковая визуализация и 15H2O-PET. Для нацеливания переноса генов в нужную область используется электроанатомическое картирование. Целью этого метода является: (1) имитировать хроническую ишемическую болезнь сердца, (2) индуцировать терапевтический ангиогенез в гипоксических областях сердца и (3) оценить безопасность и эффективность генной терапии с использованием соответствующих конечных точек.
Introduction
Ишемическая болезнь сердца является причиной значительной доли смертности и бремени болезней во всем мире1. Современные стратегии лечения включают чрескожные вмешательства, фармакологическое лечение и шунтирование2. Однако, несмотря на прогрессирование этих современных терапевтических средств, многие пациенты страдают от так называемой рефрактерной стенокардии, что подчеркивает неудовлетворенную потребность в новых подходах к лечению3. Терапевтический ангиогенез, опосредованный генной терапией, может быть нацелен на эту группу пациентов.
Генная терапия миокарда чаще всего проводится с использованием различных вирусных векторов, чаще всего аденовируса с дефицитом репликации4. В качестве терапевтических генов используются различные ангиогенные факторы роста. Наиболее изученными ангиогенными факторами роста являются факторы роста эндотелия сосудов (VEGF), которые опосредуют их ангиогенную передачу сигналов через рецепторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) и их корецепторы5. Несколько клинических испытаний доказали пользу и безопасность генной терапии сердца и сделали этот новый метод лечения реалистичным вариантом лечения ишемической болезни сердца 6,7. Тем не менее, эта концепция все еще нуждается в улучшении терапевтических генов и вирусных векторов, подвергнутых тестированию на моделях крупных животных перед поступлением в клиники. Свинья часто используется в качестве лабораторного животного, так как ее сердце очень похоже на сердце человека. Размер сердечно-сосудистой системы свиньи позволяет использовать катетерные изобретения, аналогичные тем, которые используются у людей. Все методы визуализации, доступные для людей, могут быть использованы у свиней8.
Существует несколько моделей хронической ишемии на крупных животных. Чаще всего используется амероидный констриктор модели 9,10,11. Недостатком этого метода является инвазивность, так как торакотомия необходима для доступа к коронарной сосудистой сети. Ранее в нашей группе была разработана миниинвазивная модель узкого стента при хронической ишемии миокарда12. Этот метод также используется в данной рукописи для индукции ишемии миокарда.
Удобство использования ультразвуковой визуализации существенно изменилось, несмотря на возраст метода визуализации. Например, штамм миокарда до сих пор в основном используется в исследованиях из-за его новизны. Деформация миокарда отражает изменения сократительной функции сердца лучше, чем традиционное измерение фракции выброса в М-режиме13. Таким образом, здесь, в модели крупного животного, используется измерение деформации миокарда. Чтобы оценить функцию сердца, сердечный выброс также измеряется с помощью киновизуализации левого желудочка во время ангиографии. Сердечный выброс измеряется как в состоянии покоя, так и при стрессе, вызванном добутамином, для оценки функции миокарда при стрессе.
В дополнение к измерениям функции сердца, информация о перфузии миокарда имеет важное значение в исследованиях генной терапии, направленных на терапевтический ангиогенез. В этой модели животных животные визуализируются с помощью позитронно-эмиссионной томографии с 15 О-метками (15H2O-PET), поскольку это золотой стандарт измерения перфузии миокарда. 15 См.H2O-PET был ранее валидирован для измерения перфузии ишемизированного сердца свиньи14.
Таким образом, упомянутые выше методы и модальности представляют собой прекрасную перспективу для оценки эффективности генной терапии при ишемизированном сердце.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Представленные здесь эксперименты проводятся с использованием домашних свиней в возрасте около 10 недель и одобрены Советом по экспериментам на животных в Финляндии. Животные весят 30-40 кг в начале протокола, что позволяет использовать то же процедурное оборудование и методы визуализации, что и люди. Хроническая ишемия индуцируется за 14 дней до переноса генов, а время наблюдения после переноса генов зависит от используемого вирусного вектора. Протокол исследования показан на рисунке 1. Этот протокол может быть использован для выполнения инъекций аденовирусной или AAV-опосредованной генной терапии. Время сбора образца должно быть скорректировано в соответствии с пиком экспрессии трансгена, который зависит от используемого вирусного вектора. Например, при выполнении переноса аденовирусных генов время сбора образца устанавливается равным 6 дням после переноса гена.
1. Медикаментозное лечение
- Вводите суточную дозу 200 мг амиодарона и 2,5 мг бисопролола для предотвращения фатальных желудочковых аритмий. Прием препарата начинается за 1 неделю до операции по ишемии и продолжается ежедневно до последующего наблюдения.
- Кроме того, вводят пероральные дозы клопидогрела (300 мг) и ацетилсалициловой кислоты (300 мг) животным за 1 день до операции по ишемии, чтобы предотвратить острый тромбоз в стенте после установки стента.
- Вводят животным 100 мг лидокаина и 2,5 мл (246 мг/мл) MgSO4 внутривенно в начале операции по ишемии для профилактики желудочковых аритмий.
- Вводят внутримышечно цефуроксим (500 мг) в начале каждой операции для профилактики инфекции.
- Вводят 30 мг эноксапарина внутривенно в начале операций по ишемии и подкожно после процедуры операции для профилактики тромбоза.
- Для анестезии и обезболивания вводят 1,5 мл атропина, 6 мл азаперона (40 мг / мл), пропофола 20 мг / мл из расчета 15 мг / кг / ч и фентанил 50 мкг / мл из расчета 10 мкг / кг / ч. Дозировки препарата были одинаковыми для каждой свиньи. Обратитесь к местным рекомендациям по использованию животных для введения дозы.
- Обезболивайте животных во время всех операций. Все операции должны проводиться в стерильной среде с использованием стерильной техники.
2. Трансторакальная эхокардиография
- Выполняйте трансторакальную эхокардиографию перед операцией ишемии, переносом генов и эвтаназией, чтобы оценить любую обнаруживаемую перикардиальную жидкость и определить деформацию миокарда.
- Поместите датчик в третье или четвертое межреберье под подмышкой свиньи, чтобы получить доступ к парастернальным видам короткой оси на уровне митрального клапана, папиллярной мышцы и апикальных уровнях (видео 1). Маркер датчика должен указывать на грудину свиньи. Чтобы сохранить клип, нажмите кнопку «Получить».
3. Эндоваскулярные операции под рентгеноскопическим контролем
- Выполнение киновизуализации левого желудочка после коронарных ангиограмм перед операцией по ишемии, переноса генов и сбора тканей.
- Подготовка к операции
- Подготовьтесь к операциям, успокоив свиней внутримышечным введением 1,5 мл атропина и 6 мл азаперона.
- После седации проводят общую анестезию пропофолом и фентанилом для ангиографических процедур свиньям в дозах 15 мг/кг/ч и 10 мкг/кг/ч соответственно.
ПРИМЕЧАНИЕ: Свиньи находятся под наркозом на протяжении всей процедуры. - Поддерживайте вентиляцию легких с помощью интубации и аппарата искусственной вентиляции легких и контролируйте жизненно важные физиологические параметры, такие как ЭКГ и параметры дыхания.
- Размещение оболочки интродьюсера
- Поместите оболочку интродьюсера в правую бедренную артерию для всех операций в качестве стандартной практики в кардиологии. Используйте ультразвук для отслеживания бедренной артерии и прокалывания ее входной иглой (18 G).
ПРИМЕЧАНИЕ: Используйте оболочку интродьюсера 8F для переноса генов интрамиокарда и оболочку 6F для всех других операций. Введите направляющую проволоку оболочки через иглу, чтобы продеть нитку в артерию, и удерживайте проводник неподвижно, извлекая иглу. - Вставьте оболочку интродьюсера вдоль направляющей проволоки, а когда она будет размещена, снимите направляющую проволоку и введите свинье 1,25 мг сублингвального динитрата, чтобы вызвать коронарную вазодилатацию.
- Поместите оболочку интродьюсера в правую бедренную артерию для всех операций в качестве стандартной практики в кардиологии. Используйте ультразвук для отслеживания бедренной артерии и прокалывания ее входной иглой (18 G).
- Коронарография
- Выполняйте коронарографию непосредственно перед операцией по ишемии, переносу генов и сбору тканей. Оборудование, необходимое для ангиограммы, показано на рисунке 2.
- Используйте катетер 6F под рентгеноскопическим контролем с йодным контрастным веществом для визуализации правой коронарной артерии и левой восходящей коронарной артерии (видео 2).
- Киновизуализация левого желудочка в состоянии покоя и стресс от добутамина
- Введите болюс контрастного вещества йода объемом 21 мл в левый желудочек через катетер с косичкой 5F с помощью автоинжектора. Сначала установите продолжительность болюса на уровне 3 с и общий объем на 21 мл. Затем нажмите «Одиночный» и «Да».
- Рассчитайте фракцию выброса с помощью измерительного программного обеспечения ангиографической рабочей станции. Чтобы выполнить расчет, выберите «Желудочковый анализ» рассматриваемого изображения. Прокрутите изображение, чтобы выбрать временной интервал, один в диастоле и один в систоле. Выберите инструмент, чтобы нарисовать контуры желудочков каждого временного интервала.
ПРИМЕЧАНИЕ: Программное обеспечение теперь вычисляет долю выброса и объем хода по методу Симпсона. Измерение фракции выброса проводится в состоянии покоя и при стрессе, вызванном добутамином.
- Стресс-визуализация
- Дозируйте добутамин внутривенно в возрастающих дозах от 10 мкг / кг / мин до 20 мкг / кг / мин для стресс-визуализации, вызванной добутамином, до тех пор, пока не будет достигнута целевая частота сердечных сокращений 160 ударов в минуту. Затем выполните киносъемку.
- Операция по ишемии
- Поместите стент с узким горлышком в левую коронарную артерию (LAD) за 14 дней до переноса гена, чтобы вызвать хроническую ишемию миокарда. После установки стента с узким горлышком проверьте, правильно ли установлен стент с узким горлышком, ограничивая коронарный кровоток.
ПРИМЕЧАНИЕ: Стент с узким горлышком помещается на дилатационный катетер и состоит из стента из голого металла, покрытого политетрафторэтиленовой трубкой, сформированной в форме бутылочного горлышка для уменьшения коронарного кровотока9.
- Поместите стент с узким горлышком в левую коронарную артерию (LAD) за 14 дней до переноса гена, чтобы вызвать хроническую ишемию миокарда. После установки стента с узким горлышком проверьте, правильно ли установлен стент с узким горлышком, ограничивая коронарный кровоток.
- Определение размера стента
- Выберите размер стента 3,0/3,5/4,0 x 8 мм в соответствии с размером левой восходящей коронарной артерии на ангиограмме с помощью программного обеспечения для автоматического измерения на ангиографической рабочей станции (Видео 3)12.
- Установка стента
- Поместите катушку в левую коронарную артерию и проведите стент с узким горлышком к LAD, поместив его дистально к первой диагонали.
- Надуйте стент до номинального давления в артерии с помощью индефлятора с соотношением стента к просвету 1,3, закрепив узкое место на месте. Еще через 15 секунд сдуйте стент и втяните оборудование из артерии.
ПРИМЕЧАНИЕ: Подтвердите правильность размещения стента с узким горлышком с помощью ангиограммы.
4. ПЭТ-визуализация
ПРИМЕЧАНИЕ: За день до переноса генов выполните 15 ПЭТ/КТ с радиочастотой и стрессом 15О-меченых радиоводных ПЭТ/КТ (требуется больничная обстановка и радиологические техники).
- Эталонная визуализация
- Выполняйте компьютерную томографию (КТ) перед отдыхом и стресс-томографией. Используйте информацию КТ для коррекции затухания.
- 15 См.Радиоводная визуализация с меткой O
- Выполняйте визуализацию покоя и стресса с помощью болюса 800 МБк 15H2O.
- Стресс-визуализация
- Выполните стресс-томографию с помощью болюса с дальнейшим 800 МБк 15 O-водой после подходящего радиоактивного распада в течение 12минут.
ПРИМЕЧАНИЕ: Гиперемия индуцируется аденозином (200 мкг/кг/мин внутривенно), как описано ранее12.
- Выполните стресс-томографию с помощью болюса с дальнейшим 800 МБк 15 O-водой после подходящего радиоактивного распада в течение 12минут.
5. Перенос генов
- Электроанатомическое картирование
- Приступают к электроанатомическому картированию после коронарной ангиограммы и функциональных измерений (эхокардиография, кинотомография ЛЖ).
- Введите картирующий катетер в левый желудочек через бедренную оболочку под рентгеноскопическим контролем.
ПРИМЕЧАНИЕ: Зарегистрируйте около 100-150 точек вокруг левого желудочка с помощью картирующего катетера, чтобы создать электроанатомическую карту.
- Доработка электроанатомической карты
- Удалите точки выбросов, чтобы обеспечить более надежную электроанатомическую карту левого желудочка.
- Сделайте это, выбрав «Обрезать плоскости» карты и удалив точки, которые отличаются от точек, образующих форму желудочка. Затем выберите «Траектории » для просмотра карты и удалите точки, которые перемещались по горизонтали во время регистрации точек.
ПРИМЕЧАНИЕ: Убедитесь, что оставшиеся точки покрывают левый желудочек, и при необходимости зарегистрируйте больше точек.
- Инъекции переноса генов
- Ввести инъекционный катетер интрамиокарда в левый желудочек через оболочку бедренной кости под рентгеноскопическим контролем. Установите длину инъекционной иглы на 3 мм.
- Критерии для инъекций интрамиокарда
- Направляйте перенос генов с помощью системы электроанатомического картирования и нацеливайте инъекции в жизнеспособные, но гипокинетические области левого желудочка.
ПРИМЕЧАНИЕ: Для жизнеспособности используйте в качестве критерия униполярное напряжение более 5 мВ. При гипокинезии выберите локальное линейное укорочение (LLS) как можно ниже, по крайней мере, ниже 12%, но предпочтительно ниже 6%13.
- Направляйте перенос генов с помощью системы электроанатомического картирования и нацеливайте инъекции в жизнеспособные, но гипокинетические области левого желудочка.
- Инъекции интрамиокарда
- В течение 30 с вводят векторный материал в точку отбора (этап 5.4) и держат инъекционную иглу внутри миокарда еще 5 с, прежде чем втянуть, чтобы предотвратить обратный поток в левый желудочек.
6. Эвтаназия и сбор образцов
ПРИМЕЧАНИЕ: После измерения коронарной ангиограммы и фракции выброса, описанных на этапах 3.4.1 и 3.5.2, соответственно, введите 50 мл насыщенного хлорида калия внутривенно анестезированной свинье.
- Перфузионная фиксация сердца
- Заготавливают сердце из грудной полости. Смойте водой. Поместите иглу 18 G над аортальным клапаном и присоедините иглу к перфузионному насосу. Перфузируйте сердце 750 мл 1% параформальдегида (PFA).
- Сбор образцов
- Нарежьте сердце ломтиками толщиной 1 см с помощью острого кухонного ножа. Соберите образцы из области переноса генов в 4% PFA и жидкий азот.
ПРИМЕЧАНИЕ: Чтобы получить отрицательный контроль, соберите контрольный образец с задней стенки левого желудочка.
- Нарежьте сердце ломтиками толщиной 1 см с помощью острого кухонного ножа. Соберите образцы из области переноса генов в 4% PFA и жидкий азот.
- Сбор безопасных тканей
- Собирайте образцы из отдаленных тканей, таких как легкие, печень, почки, селезенка и яичники. Возьмите пробы на 4% PFA и жидкий азот.
7. Хранение образцов
- Храните образцы для окрашивания в 4% PFA в течение 48 часов при температуре 4 °C.
ПРИМЕЧАНИЕ: Ежедневно заменяйте PFA свежей жидкостью.- Через 48 ч замените PFA 15% сахарозой в деионизированной воде. Хранить не менее 24 ч перед заделкой образцов в парафиновые блоки. Замороженные образцы хранятся при температуре -70 °C.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Успешность операции по удалению ишемии может быть подтверждена с помощью этого протокола коронарной ангиограммой и путем определения гипокинетической области с помощью трансторакального ультразвукового исследования (рис. 1) перед тем, как приступить к доставке генов. Состояние коронарной окклюзии можно оценить с помощью коронарной ангиограммы, а электроанатомическое картирование обеспечивает ишемическую и спящую зоны.
Эффективность генной терапии можно проанализировать путем измерения окружной деформации, фракции выброса и перфузии миокарда с помощью 15H2O-PET (рис. 3). Образцы тканей могут быть собраны непосредственно из области переноса генов путем сравнения сердца с электроанатомической картой. Экспрессию трансгена и терапевтический ангиогенез (рис. 4) можно оценить с помощью иммуногистологического анализа, проанализировав количество положительных клеток после окрашивания бета-галактозидазой и проанализировав площадь капилляров миокарда после окрашивания CD31. Кроме того, безопасность генной терапии может быть оценена с помощью диагностической визуализации (оценка перикардного выпота с помощью эхокардиографии), иммуногистологии и анализа распределения.
Рисунок 1: Протокол исследования. Ишемия индуцируется за 14 дней до переноса генов. 15 См.Визуализация H2O-PET выполняется за 1 день до переноса генов и перед эвтаназией и сбором образцов. Время сбора образца зависит от используемого вирусного вектора и терапевтического гена. При использовании аденовирусных векторов второй 15Н2О-ПЭТ приходится на 5-й день, а время забора пробы – на6-й день соответственно. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Рисунок 2: Ангиолабораторная установка. Аппараты, необходимые для коронарных вмешательств: аппарат УЗИ, аппарат искусственной вентиляции легких и ангиографическая станция, слева направо. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Рисунок 3: Репрезентативное изображение окружной деформации и 15H2O-PET и электроанатомическая карта ишемизированного сердца. 15 См.H2O-PET: красный цвет обозначает область максимальной перфузии, а синий - область гипоперфузии. Электроанатомическая карта: Коричневые точки на электроанатомической карте обозначают места инъекций. Красный цвет указывает на гипокинетические области левого желудочка, тогда как фиолетовый указывает на область нормальной сократимости. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Рисунок 4: Репрезентативное изображение окрашивания β-галактозидазы и PECAM-1. β-галактозидаза экспрессируется в сердцах, трансдуцированных AdLacZ, и может быть использована для демонстрации экспрессии трансгенов. Окрашивание PECAM-1 используется для обнаружения капилляров миокарда и анализа области капилляров. Нижний ряд представляет собой область, удаленную от переноса генов. Масштабная линейка при окрашивании β-галактозидазой: 200 мкм. Масштабная линейка при окрашивании PECAM-1: 100 мкм. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Видео 1: Трансторакальная эхокардиография с короткой осью. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы загрузить это видео.
Видео 2: Коронарная ангиограмма LAD перед переносом генов. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы загрузить это видео.
Видео 3: Измерение диаметра левой передней нисходящей артерии. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы загрузить это видео.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Временные точки этого протокола могут быть изменены в соответствии с используемым вирусным вектором. Кроме того, иммуногистологические анализы могут быть выбраны в соответствии с терапевтическим геном. При необходимости в протокол также можно добавить дополнительные временные точки и конечные точки.
Этот протокол состоит из этапов, которые необходимы для достижения успеха и не могут быть исправлены впоследствии. Во-первых, если не удается вызвать соответствующую ишемию, животное должно быть исключено из дальнейших процедур и анализов. Стандартизация методов и визуализации имеет решающее значение для того, чтобы результаты были сопоставимы между временными точками и животными. Во-вторых, образцы должны быть собраны из точной области переноса генов и успешно обработаны для проведения дальнейших анализов. Кроме того, этот протокол требует глубокого знакомства с ангиографическими процедурами и различными методами визуализации. Например, коронарная ангиограмма и вирусные инъекции в работающее сердце требуют обширной подготовки, а также выполнения правильной трансторакальной эхокардиографии. Тем не менее, эти методы визуализации измеряют функцию миокарда и перфузию, чтобы предоставить важную информацию для дальнейших исследований.
Сердечно-сосудистая система свиньи напоминает человеческую из-за своего анатомического и физиологического сходства, и поэтому свиньи часто используются для моделирования механики и процедур сердечно-сосудистых заболеваний. Однако время наблюдения ограничено примерно 6 месяцами из-за быстрого роста животного. Через 6 месяцев обращение с животным становится сложным, а качество изображения ухудшается.
Кроме того, свиньи значительно устойчивы к атеросклерозу, что затрудняет моделирование атеросклероза, вызванного диетой, у свиней17. Тем не менее, модели хронической ишемии были разработаны, чтобы имитировать исходное заболевание. Существенным преимуществом модели ишемии узкого места стента, используемой в этом протоколе, является то, что постепенная окклюзия стента представляет ишемическую болезнь сердца лучше, чем внезапная окклюзия. По сравнению с моделью амероидного констриктора этот метод менее инвазивен. Во-вторых, чрескожная установка стента с узким горлышком — это быстрая процедура. Использование системы электроанатомического картирования позволяет нацелить перенос генов в спящий миокард, а не в область инфаркта, что является возможным результатом, когда ультразвуковой контроль используется для нацеливания инъекций. Однако недостатком электроанатомического картирования является продолжительность процедуры. Кроме того, поскольку сердце свиньи очень чувствительно к желудочковым аритмиям, картирование может вызвать фибрилляцию желудочков во время процедуры картирования. Однако эти аритмии легко дефибриллируются.
Конечные точки, используемые в этой модели крупных животных, идентифицируют те, которые используются в клинических испытаниях, что ускоряет переход к клиникам. Кроме того, эти методы применимы для крупных исследований на животных, оценивающих эффективность генной терапии миокарда с различными сроками наблюдения и другими дополнительными конечными точками в дополнение к описанным в этой модели. Этот протокол был стандартизирован после обширного опыта экспериментов на крупных животных. В дальнейшем этот протокол применяется для оценки безопасности и эффективности генной терапии миокарда перед переводом в клиники.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Acknowledgments
Авторы хотели бы поблагодарить Марию Хедман, Тийну Лайтинен, Томи Лайтинена, Пекку Поутиайнена, Аннику Вирен и Севери Сормунена за помощь и разрешение на проведение 15визуализаций O-PET в университетской больнице Куопио; и Хейкки Кархунен, Минна Тёррёнен и Рийкка Веняляйнен из Национального центра лабораторных животных за помощь в работе с животными.
Это исследование поддержано грантами Финской академии, ERC и грантом CardioReGenix EU Horizon 2020.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 1% PFA | VWR | VWRC28794.295 | Prepared from paraformaldehyde powder |
| 15 % sucrose | VWR | VWRC27480.294 | Prepared from solid sucrose |
| 4% PFA | VWR | VWRC28794.295 | Prepared from paraformaldehyde powder |
| 5 F pigtail catheter | Cordis | 534-550S | |
| 6 F catheter AR2 | Cordis | 670-112-00 | |
| 6 F introducer sheath | Cordis | 504-606X | |
| 8 F introducer sheath | Cordis | 504-608X | |
| Acetylsalicylic acid | Varying producer | ||
| Amiodarone | Varying producer | ||
| Angiographic station | GE Healthcare | ||
| Angiolaboratory set | Mölnlycke | designed for the needs of our angiolaboratory, contains sterile drapes, cups and swabs | |
| Bisoprolol | Varying producer | ||
| Cefuroxime | Varying producer | ||
| Clopidogrel | Varying producer | ||
| Coroflex Blue stent | B.Braun Medical | 5029012 | Catalog number depends on stent size |
| Crile forceps | |||
| Cyclotron | GE Healthcare | ||
| Dobutamine | Varying producer | ||
| Electroanatomical mapping system | Biologics Delivery Systems, Johnson & Johnson company | ||
| Enoxaparin | Varying producer | ||
| Fentanyl | Varying producer | ||
| Intramyocardial injection catheter | Johnson & Johnson | ||
| Iodine contrast agent | Iomeron | ||
| Kitchen knife | Varying producer | ||
| Lidocaine | Varying producer | ||
| Liquid nitrogen | Varying producer | ||
| MgSO4 | Varying producer | ||
| Needle 18 G | Cordis | 12-004943 | |
| Perfusion pump | |||
| PET-CT scanner | Siemens Healthcare | ||
| Polytetrafluoroethylene tube | |||
| Propofol | Varying producer | ||
| Scalpel no 11 | VWR | SWAN0503 | |
| Sublingual dinitrate | Takeda | ||
| Ultrasound machine | Philips |
References
- Naghavi, M., et al. Global, regional, and national age-sex specifc mortality for 264 causes of death, 1980-2016: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet. 390 (10100), 1151-1210 (2017).
- Knuuti, J., et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes: The Task Force for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal. 41 (3), 407-477 (2020).
- Davies, A., et al. Management of refractory angina: An update. European Heart Journal. 42 (3), 269-283 (2021).
- Ylä-Herttuala, S., Baker, A. H. Cardiovascular gene therapy: Past, present, and future. Molecular Therapy. 25 (5), 1095-1106 (2017).
- Lähteenvuo, J., Ylä-Herttuala, S. Advances and challenges in cardiovascular gene therapy. Human Gene Therapy. 28 (11), 1024-1032 (2017).
- Hammond, H. K., et al. Intracoronary gene transfer of adenylyl cyclase 6 in patients with heart failure: A randomized clinical trial. JAMA Cardiology. 1 (2), 163-171 (2016).
- Hartikainen, J., et al. Adenoviral intramyocardial VEGF-DDNDC gene transfer increasesmyocardial perfusion reserve in refractory angina patients: A phase I/IIa study with 1-year follow-up. European Heart Journal. 38 (33), 2547-2555 (2017).
- Laakkonen, J. P., Ylä-Herttuala, S. Recent advancements in cardiovascular gene therapy and vascular biology. Human Gene Therapy. 26 (8), 518-524 (2015).
- Roth, D. M., et al. Effects of left circumflex Ameroid constrictor placement on adrenergic innervation of myocardium. The American Journal of Physiology. 253 (6), Pt 2 1425-1434 (1987).
- White, F. C., Carroll, S. M., Magnet, A., Bloor, C. M. Coronary collateral development in swine after coronary artery occlusion. Circulation Research. 71 (6), 1490-1500 (1992).
- Liu, C. -B., et al. Human umbilical cord-derived mesenchymal stromal cells improve left ventricular function, perfusion, and remodeling in a porcine model of chronic myocardial ischemia. Stem Cells Translational Medicine. 5 (8), 1004-1013 (2016).
- Rissanen, T. T., et al. The bottleneck stent model for chronic myocardial ischemia and heart failure in pigs. American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. 305 (9), 1297-1308 (2013).
- Greenberg, N. L., et al. Doppler-derived myocardial systolic strain rate is a strong index of left ventricular contractility. Circulation. 105 (1), 99-105 (2002).
- Grönman, M., et al. Assessment of myocardial viability with [15O]water PET: A validation study in experimental myocardial infarction. Journal of Nuclear Cardiology. , 1-10 (2019).
- Tarkia, M., et al. Evaluation of 68Ga-labeled tracers for PET imaging of myocardial perfusion in pigs. Nuclear Medicine and Biology. 39 (5), 715-723 (2012).
- Gyöngyösi, M., Dib, N. Diagnostic and prognostic value of 3D NOGA mapping in ischemic heart disease. Nature Reviews. Cardiology. 8 (7), 393-404 (2011).
- Shim, J., Al-Mashhadi, R. H., Sørensen, C. B., Bentzon, J. F. Large animal models of atherosclerosis - New tools for persistent problems in cardiovascular medicine. Journal of Pathology. 238 (2), 257-266 (2016).
