Abstract
Isoleret hilar og mediastinale recidiv (IMHR) efter ekstern strålebehandling terapi (EBRT) hos patienter med lungekræft er fælles. Disse patienter har ikke mange behandlingsmuligheder og er normalt tilbydes palliativ kemoterapi eller bedste understøttende behandling. Endobronkial ultralyd (eBUS) -Guidede intratumoral injektion af cisplatin (ITC) er en ny tilgang til disse patienter. Proceduren udføres under bevidst sedation. Læsionen er placeret med en bronkoskopi hjælp eBUS, og en 22-gauge eBUS nål fremføres gennem arbejdskanalen af anvendelsesområdet og låses i position. Ved hjælp af ultralyd er væggen af tracheobronchial tree punkteret, og nålen bevæges ind i målet læsion. Nålen stiletten fjernes derefter og cisplatin (40 mg / 40 ml) injiceres i læsionen. En til to steder behandles per session. Detaljer for proceduren er beskrevet i afsnittet papir protokol. På vores center, blev 50 lokaliteter behandlet i 36 patienter(19 hanner, 17 hunner). Gennemsnitsalderen for vores kohorte var 61,9 ± 8,5 år. Vi udførte endelige analyser på 35 patienter og 41 steder. 24/35 (69%) havde fuldstændig eller delvis respons (respondenter), mens 11/35 (31%) havde stabil eller progressiv sygdom (ikke-respondenter). Samlet set overlevelse i vores gruppe var 8 måneder (95% CI af 6-11 måneder), med patienter, der responderede har væsentligt bedre overlevelse end dem, der ikke gjorde.
Introduction
Lungekræft er den mest udbredte kræft på verdensplan i både mænd og kvinder og regnskab for en i 5 af alle kræftrelaterede dødsfald. Det har en dødelighed på 0,87 1, 2. Gentagelse efter indledende behandling tegner sig for de fleste dødsfald hos patienter med lungekræft. Terapeutiske muligheder ved tilbagevendende lungekræft er begrænsede. Tilbagevendende lungekræft fører også til væsentlig forringelse i livskvalitet og betydelig pårørende udbrændthed og kræver yderligere understøttende behandling, som alle mindske sandsynligheden for accept og tolerance over for yderligere tiltag 3.
Næsten 30% af patienter med NSCLC har locoregional tilbagefald efter stråling 4. Behandlingsmuligheder for disse patienter er begrænsede og omfatter systemisk kemoterapi, som har en objektiv responsrate på kun 10% 5, 6.Selvom gentage brystet stråling er muligt, er det blevet undersøgt primært til palliativ formål og symptomlindring og er ikke blevet brugt til sygdom remission 3.
På vores institution, blev alle patienter med isolerede mediastinale og hilar recidiv (IMHR) tilgængelige via bronkoskopi behandlet med et endobronkial ultralyd (eBUS) -Guidede transbronkial intratumoral injektion af cisplatin (ITC). Samtidig behandling med systemisk kemoterapi og / eller ekstern strålebehandling terapi (EBRT) var tilladt som pr de behandlende onkologer 'skøn. Dette håndskrift fremhæver sikkerhed, effektivitet, gennemførlighed, og detaljerede metoder den anvendte protokol til vores institution.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Data om alle patienter behandlet med eBUS-guidet cisplatin blev gennemgået. Den institutionelle Review Board på University of Florida godkendt denne undersøgelse (# IRB201400823). Alle data blev prospektivt indsamlet og efterfølgende analyseret. Brug følgende tilmelding kriterier.
1. Patient Selection
- Vælg patienter i alderen 18 og 80 år, der har en biopsibekræftet ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) eller småcellet carcinom (SCLC) og har en patologisk-bekræftet gentagelse. Tilmeld patienter, der har modtaget mindst 50 gy af stråling til hilar og mediastinum strukturer i 6 måneder eller længere. Medtag patienter med begrænset recidiv til hilar, mediastinal og peribronchial strukturer (lymfeknuder, knuder, og masser) er tilgængelige via eBUS og fjernmetastaser.
- Præsenter alle sådanne patienter til en tværfaglig thorax onkologi tumor bord og opnå enighed om at gå videre med den itratumoral cisplatin på grund af mangel på andre lokaliserede behandlingsmuligheder. Beslutningen om at gå videre med eBUS-styrede ITC bør være en fælles anbefaling af den institutionelle thorax onkologi tumor bord.
2. endobronchiale Ultralyd (eBUS) -Guidede Cisplatin Injection
- Brug en konveks-probe eBUS, som har en indbygget ultralydsonde på et fleksibelt bronkoskop og muliggør real-time visualisering af hilar, mediastinal, og peribronchial strukturer for ITC.
- Sørg for, at patienterne afholde sig fra oral mad og væske i mindst 6 timer forud for proceduren.
- Opret en vandig cisplatin opløsning ved en koncentration på 1 mg / mL med en maksimal dosis på 40 mg per session, baseret på tidligere offentliggjorte litteratur 9, 10. lyofiliseret cisplatin pulver i 0,9% NaCl-opløsning Opløs lige før brug.
- Giv 10 mg dexamethason og 8 mg ondansetron intravenøst ved begyndening af proceduren for at forebygge kvalme.
- Udfør proceduren med bevidst sedation ved hjælp midazolam og fentanyl intravenøst (IV). Brug topisk anæstesi i form af 5 ml 4% lidocain forstøvning forud for proceduren.
- Starter ud med en IV injektion af 2 mg midazolam og 50 flg fentanyl. Revurdere patienten hver 1-2 min og give yderligere 1 mg midazolam og 25 mikrogram bolus at opnå og opretholde bevidst sedation (en minimalt deprimeret bevidsthed, således at patienten er i stand til løbende og uafhængigt opretholde frie luftveje, fastholde beskyttende reflekser, og forblive lydhøre over for verbale kommandoer og fysisk stimulation). Overskrid ikke den maksimale tilladelige doser af fentanyl og midazolam, 200 ug og 10 mg.
- Brug standard overvågning, herunder en kontinuerlig 3-lead elektrokardiogram overvåge puls, kontinuerlig pulsoximetri, og respirationsfrekvens målinger. Give lokale Anesthesia og supplerende O 2 efter behov.
- Advance omfanget gennem stemmebåndene i luftvejene. Identificere og lokalisere målet læsion.
- Tænd eBUS processor og puste ballonen på spidsen af anvendelsesområdet ved hjælp 1-2 ml normalt saltvand. Flex anvendelsesområdet tværs luftvejene væg og lokalisere læsionen. Placeringen af læsionen vil afhænge af CT / PET fund, men nogle af de fælles lokaliteter omfatter subcarinal område, højre og venstre paratracheal områder, og den højre og venstre hilar områder.
- Implementer en 22 G eBUS nål, har til huse i en kappe igennem arbejdskanalen af anvendelsesområdet og lås den på plads.
BEMÆRK: Selv om der er ingen præcise kirurgiske koordinater for injektionsstedet, nogle af de almindeligt behandlede lokaliteter omfatter subcarinal (medialt ved krydset af venstre og højre vigtigste bronkier), retten paratracheal (sideværts på det rigtige hovedbronchus, bare over den højre øvre lap åbning), venstre paratracheal(Ved krydset af den distale luftrøret og venstre main mellem bue af aorta og venstre lungepulsåren), retten hilar (sideværts på den proksimale Bronkie intermedius, under højre øvre lap åbning), og den venstre hilar (ved krydset af venstre øvre lap og venstre nedre lap bronkier). - Under realtid ultralyd vejledning, punktere tracheobronchiale væg og placere nålen i målet læsion. Fjern stiletten i kanylen og injicere cisplatin ind i læsionen 10 ml (1 mg / ml cisplatin) ad gangen. Trække nålen i folien.
- Behandler hver læsion med fire punkteringer per session på forskellige steder for at lette injektion af medicinen i hele. Der injiceres 10 mg cisplatin pr punktering.
- Forkæl en til to læsioner per session. Hvis mere end en læsion behandles per session, injicere hvert websted med 20 mg cisplatin, med total dosis pr session ikke over 40 mg.
- Fjern nålen fra working kanal af anvendelsesområdet.
- Suge yderligere lægemiddel fra de distale luftveje og fjern bronchoscope.
- Lad patienterne at komme sig som pr hospitalets protokol og aflade dem på samme dag.
- Gentag cisplatin injektion (trin 2,7-2,13) en gang om ugen i i alt 4 uger (på dag 1, 8, 15, og 22).
BEMÆRK: Når behandlet, bør aldrig betragtes som en bestemt læsion for genbehandling med ITC tilbagevendende møder.
3. Post-injektion
- Vurdere svar fra en opfølgende brystet computertomografi (CT) eller en positronemissionstomografi (PET / CT) scanning 8-12 uger efter den sidste behandling session. Definer lokalt recidiv som tilbagefald på stedet af behandlingen og den regionale tilbagefald som en gentagelse i mediastinum, hilum eller supraclavicular fossa.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Responset blev målt ved opfølgning billeddannelse 8-12 uger efter terapi. Svaret blev klassificeret som komplet remission (CR), partiel remission (PR), stabil sygdom (SD), progressiv sygdom (PD), eller ude af stand til at vurdere respons baseret på RECIST 1.1 kriterier 8. Patienter med CR og PR blev betragtet respondenter, og de andre blev klassificeret som ikke-respondenter. Sekundære resultater indgår respons baseret på tumor histologi, størrelse af tilbagefald, og samtidig systemisk behandling. blev også analyseret De bivirkninger og gennemførlighed af protokollen.
Kaplan-Meier-kurver blev anvendt til at estimere overlevelsessandsynligheder. Overlevelsen og PFS for respondere versus ikke-responders blev sammenlignet ved log-rank test. Foreninger mellem svarprocenter og andre faktorer blev undersøgt ved hjælp af Fishers eksakte test.
Figur 1 viser en detaljeret fordeling af patienter, websteder og stedspecifikke reaktioner. Den endelige analyse omfattede 35 patienter og 41 steder. 69% af patienterne blev klassificeret som respondenter (24/35), og 31% var ikke responderede (11/35). Tabel 1 viser resultaterne af behandlingen er baseret på forskellige undergruppe analyser. Den mediane overlevelse for gruppen var 8 måneder (95% CI af 6-11 måneder): 10 måneder for respondenter (95% CI af 8-13 måneder) og 6 måneder for ikke-respondenter (95% CI af 3-10 måneder ); Denne forskel var statistisk signifikant med en p-værdi på 0,029 (figur 2). Figur 3 viser forskellen i PFS mellem respondere og non-respondere.
Figur 1: Antal patienter analyseret og deres resultater. En detaljeret rutediagram af antallet af patienter og sites behandlet oprindeligt, og antallet af patienter og steder præsenteres her til endelig analyse. Klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 2: Kaplan-Meier kurver for total overlevelse i måneder Blandt responders og non-respondere. Disse kurver viser, at patienter, der responderede på behandlingen viste statistisk signifikant total overlevelse sammenlignet med ikke-respondenter. Klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 3: Kaplan-Meier-kurver for Progressionsfri Survival i måneder Blandt responders og non-respondere. Patienter, der responderede på behandlingen havde statistisk signifikante forbedringer i progressionsfri overlevelse. Klik her for at se en større version af dette tal.
| respondenter | Ubesvarede | p-værdi | ||
| 1 | Histologi | 0,84 | ||
| - | Adenoca | 13 (72%) | 5 (28%) | |
| - | pladecellekræft | 7 (58%) | 5 (42%) | |
| - | småcellet | 3 (75%) | 1 (25%) | |
| - | storcellet | 1 (100%) | 0 | |
| 2 | Samtidig systemisk Rx | 1 | ||
| - | Chemo | 5 (63%) | 3 (37%) | |
| - | Stråling | 2 (100%) | 0 | |
| - | Ingen | 17 (68%) | 8 (32%) | |
| 3 | Størrelse af læsion | 0,066 | ||
| - | <= 1 cm | 8 (89%) | 1 (11%) | |
| - | 1,1-2 cm | 10 (83%) | 2 (17%) | |
| - | 2,1-3 cm | 3 (43%) | 4 (57%) | |
| - | > 3 cm | 3 (43%) | 4 (57%) | |
| Tabel 1: Reaktion påITC med cisplatin baseret på histologi, sideløbende systemisk terapi og størrelse | ||||
Tabel 1: Sub-gruppe Analyser af Reaktion på Cisplatin baseret på nogle få Vælg variabler. Der var ingen statistisk signifikant forskel i patientens respons baseret på tumorhistologi, størrelse, eller samtidig systemisk behandling.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Vores manuskript fokuserer på styring af isolerede mediastinale og hilar gentagelser af lungekræft for patienter, hvor mere stråling er ikke en mulighed. Forekomsten af IMHR er ca. 9% 11. Forskellige behandlingsmuligheder er blevet prøvet i disse patienter, herunder palliativ kemoterapi, mere ekstern strålebehandling terapi eller understøttende behandling og overvågning. På vores institution, vi behandler disse patienter med intratumoral cisplatin styret af bronkoskopi.
Der har været en stigende interesse for intratumoral kemoterapi og immunterapi i de sidste adskillige år. En af de potentielle fordele ved at injicere kemoterapeutiske midler i tumormassen er, at der kan opnås en væsentlig højere koncentration (6-10 gange) af medikamentet i tumormassen 12. Cisplatin er almindeligt anvendt til behandling af lungecancer som en del af kombination systemisk kemoterapixref "> 13, 14, og det er også blevet anvendt intralæsionalt for hoved, hals og maligne levercancere 15, 16. Det har endvidere været anvendt endoskopisk til lindring af obstruktive esophageal kræftformer 17 og injiceres i gastriske tumorer 18. Baseret på foreliggende dokumentation og erfaring, vi valgte at bruge cisplatin som det kemoterapeutiske middel valg for bronkoskopisk ITC.
Den kritiske skridt i denne protokol indebærer den rette patient udvælgelse. Alle patienter skal demonstrere i marken tilbagefald fra en tidligere sygdom, bør fremlægge isoleret sygdom i brystet, og bør drøftes på et tværfagligt tumor bord for at bekræfte deres begrænsede behandlingsmuligheder. Fra et proceduremæssigt synspunkt, evnen til at identificere det sted, tilbagevendende sygdom på eBUS og fremme nålen pålideligt i den syge ikkede er vigtig. Cisplatin bør injiceres i tumoren i 10 ml portioner. Der skal gøres et forsøg på at injicere 40 mg i fire separate gennemløb på forskellige områder på node. Efter indsprøjtning af lægemidlet, skal overskydende cisplatin blive suget fra de distale luftveje. På grund af bekymringer for udviklingen bronchopleurale fistel, er samtidig strålebehandling til det samme sted ikke anbefales. Op til 2 steder kan behandles i samme session. Hvis der er mere end et sted behandles, bør hver lokalitet injiceres med 20 mg cisplatin.
Hos patienter med stadie III eller stadie IV NSCLC tidligere er behandlet med kemoterapi, der behandles med second-line kemoterapi, den mediane overlevelse er 4-10 måneder 19, 20. Imidlertid har ingen undersøgelser til dato undersøgt overlevelsen blandt patienter med isolerede hilar og mediastinum gentagelse af lungekræft efter fuld dosis strålebehandling. Den samlede mediane overlevelse af 8 måneder in vores kohorte er sammenlignelig med det antal citeret i eksisterende litteratur og vil foreslå en overlevelse sammenlignet med kun den bedste understøttende behandling. Derudover er lokaliseret cisplatin injektion tolereres meget bedre og har færre bivirkninger i sammenligning med systemisk kemoterapi.
Der er flere begrænsninger for vores undersøgelse, herunder retrospektive design. Selv om vi har en meget velstruktureret protokol, har sin præstation uden for vores institution ikke undersøgt. Serum og tumor koncentration af lægemidlet blev ikke analyseret, og nogle patienter blev modtaget systemisk terapi, som kunne have forvekslet resultaterne. Vi mener imidlertid, at svaret ses i vores kohorte hovedsageligt kan tilskrives lokaliseret cisplatin injektion 7, 12.
EBUS-styrede intratumoral injektion af cisplatin er muligt, veltolereret, og potentielt sikker og effektiv hos patienter med isolated hilar og mediastinum gentagelse af lungekræft, for hvem ingen lokaliserede terapeutiske muligheder. Multicenter bør gennemføres randomiserede forsøg på yderligere at validere vores resultater.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Bronchoscope | |||
| 22 Guage olympus EBUS needle | |||
| 40 g of cisplatin in 40 mL of normal saline |
References
- International Agency for Research on Cancer. , IARC. (2012).
- Siegel, R., Ma, J., Zou, Z., Jemal, A. Cancer statistics, 2014. CA Cancer J Clin. 64 (1), 9-29 (2014).
- Jeremic, B., Videtic, G. M. Chest reirradiation with external beam radiotherapy for locally recurrent non-small-cell lung cancer: a review. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 80 (4), 969-977 (2011).
- Perez, C. A., et al. Impact of irradiation technique and tumor extent in tumor control and survival of patients with unresectable non-oat cell carcinoma of the lung: report by the Radiation Therapy Oncology Group. Cancer. 50 (6), 1091-1099 (1982).
- Hainsworth, J. D., et al. Weekly docetaxel with either gemcitabine or vinorelbine as second-line treatment in patients with advanced nonsmall cell lung carcinoma: Phase II trials of the Minnie Pearl Cancer Research Network. Cancer. 92 (9), 2391-2398 (2001).
- Grossi, F., et al. Phase II study of irinotecan and docetaxel in patients with previously treated non-small cell lung cancer: an Alpe-Adria Thoracic Oncology Multidisciplinary group study (ATOM 007). Lung Cancer. 52 (1), 89-92 (2006).
- Celikoglu, F., Celikoglu, S. I. Intratumoural chemotherapy with 5-fluorouracil for palliation of bronchial cancer in patients with severe airway obstruction. J Pharm Pharmacol. 55 (10), 1441-1448 (2003).
- Eisenhauer, E. A., et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 45 (2), 228-247 (2009).
- Celikoglu, F., Celikoglu, S. I., York, A. M., Goldberg, E. P. Intratumoral administration of cisplatin through a bronchoscope followed by irradiation for treatment of inoperable non-small cell obstructive lung cancer. Lung Cancer. 51 (2), 225-236 (2006).
- Celikoglu, S. I., Celikoglu, F., Goldberg, E. P. Endobronchial intratumoral chemotherapy (EITC) followed by surgery in early non-small cell lung cancer with polypoid growth causing erroneous impression of advanced disease. Lung Cancer. 54 (3), 339-346 (2006).
- Kilburn, J. M., et al. Management of mediastinal relapse after treatment with stereotactic body radiotherapy or accelerated hypofractionated radiotherapy for stage I/II non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol. 9 (4), 572-576 (2014).
- Goldberg, E. P., Hadba, A. R., Almond, B. A., Marotta, J. S. Intratumoral cancer chemotherapy and immunotherapy: opportunities for nonsystemic preoperative drug delivery. J Pharm Pharmacol. 54 (2), 159-180 (2002).
- Sandler, A. B., et al. Phase III trial of gemcitabine plus cisplatin versus cisplatin alone in patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 18 (1), 122-130 (2000).
- Ciotti, R., et al. Prospective evaluation of anthracycline-related early cardiac damage: how do we monitor it. J Clin Oncol. 19 (22), 4269-4270 (2001).
- Burris, H. A., et al. Intratumoral cisplatin/epinephrine-injectable gel as a palliative treatment for accessible solid tumors: a multicenter pilot study. Otolaryngol Head Neck Surg. 118 (4), 496-503 (1998).
- Vogl, T. J., et al. CT-guided intratumoural administration of cisplatin/epinephrine gel for treatment of malignant liver tumours. Br J Cancer. 86 (4), 524-529 (2002).
- Monga, S. P., et al. Endoscopic treatment of gastric cancer with intratumoral cisplatin/epinephrine injectable gel: a case report. Gastrointest Endosc. 48 (4), 415-417 (1998).
- Monga, S. P., et al. Intratumoral therapy of cisplatin/epinephrine injectable gel for palliation in patients with obstructive esophageal cancer. Am J Clin Oncol. 23 (4), 386-392 (2000).
- Shepherd, F. A., et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol. 18 (10), 2095-2103 (2000).
- Hanna, N., et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol. 22 (9), 1589-1597 (2004).
