Abstract
Isolierte hilar und Mediastinums Wiederholung (IMHR) im Anschluss an die externe Strahlentherapie (EBRT) bei Patienten mit Lungenkrebs ist weit verbreitet. Diese Patienten haben nicht viele Möglichkeiten der Behandlung und sind in der Regel palliative Chemotherapie oder am besten unterstützende Pflege angeboten. Endobronchial Ultraschall (EBUS) -geführte intratumorale Injektion von Cisplatin (ITC) ist ein neuartiger Ansatz für diese Patienten. Das Verfahren wird unter Sedierung durchgeführt. Die Läsion ist mit einer Bronchoskopie unter Verwendung EBUS befindet, und eine 22-Gauge-Nadel wird EBUS durch den Arbeitskanal des Umfangs vorgeschoben und in Position verriegelt. Unter Ultraschallkontrolle wird die Wand des Tracheobronchialbaumes durchstochen und die Nadel in die Zielläsion bewegt wird. Die Nadel Mandrin wird dann entfernt und Cisplatin (40 mg / 40 ml) wird in die Läsion injiziert. Ein bis zwei Standorten werden pro Sitzung behandelt. Einzelheiten des Verfahrens werden in dem Protokollabschnitt Papier beschrieben. In unserem Zentrum wurden 50 Standorte in 36 Patienten behandelt(19 Männer, 17 Frauen). Das Durchschnittsalter unserer Kohorte betrug 61,9 ± 8,5 Jahren. Wir führten endgültigen Analysen auf 35 Patienten und 41 Seiten. 24/35 (69%) hatten vollständige oder partielle Ansprechen (Responder), während 11/35 (31%) stabil oder progressive Krankheit (Non-Responder) hatte. Insgesamt Überleben in unserer Gruppe betrug 8 Monate (95% CI von 6-11 Monate), mit Patienten, die deutlich bessere Überlebenszeit als diejenigen, gefolgt seid, die nicht.
Introduction
Lungenkrebs ist die häufigste Krebsart weltweit bei Männern und Frauen und Konten für 1 in 5 aller krebsbedingten Todesfälle. Es hat eine Letalität von 0,87 1, 2. Rezidive nach der Erstbehandlung Konten für die meisten Todesfälle bei Patienten mit Lungenkrebs. Therapeutische Optionen für wiederkehrende Lungenkrebs sind begrenzt. Recurrent Lungenkrebs führt auch zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität und zu erheblichen Betreuungsperson Burnout und erfordert zusätzliche unterstützende Pflege, von denen alle verringern die Wahrscheinlichkeit der Akzeptanz und Toleranz zu weiteren Interventionen 3.
Fast 30% der Patienten mit NSCLC haben lokoregionären Rezidiv nach der Bestrahlung 4. Behandlungsmöglichkeiten für diese Patienten sind begrenzt und umfassen eine systemische Chemotherapie, die eine objektive Reaktionsrate von nur 10% 5, 6.Obwohl Wiederholungs Brust Strahlung möglich ist, hat es sich für die palliative Zwecke und Linderung der Symptome untersucht in erster Linie worden und wurde für die Krankheitsremission 3 nicht verwendet.
In unserer Institution, alle Patienten mit isolierten mediastinal und hilar Wiederholung (IMHR) zugänglich durch Bronchoskopie wurden mit einem endobronchiale Ultraschall (EBUS) -geführte transbronchial intratumorale Injektion von Cisplatin (ITC) behandelt. Die gleichzeitige Behandlung mit systemischer Chemotherapie und / oder einer externen Strahlentherapie (EBRT) wurde gemäß den behandelnden Onkologen Ermessensspielräume erlaubt. Dieses Manuskript unterstreicht die Sicherheit, Wirksamkeit, Durchführbarkeit und detaillierte Methoden des Protokolls an unserer Hochschule eingesetzt.
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Protocol
Die Daten über alle Patienten mit EBUS-geführte Cisplatin behandelt wurden überprüft. Die Institutional Review Board an der University of Florida genehmigt diese Studie (# IRB201400823). Alle Daten wurden prospektiv erhoben und retrospektiv analysiert. Verwenden Sie die folgenden Aufnahmekriterien.
1. Patientenauswahl
- Wählen Patienten im Alter zwischen 18 und 80 Jahren, die eine Biopsie bestätigt nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) oder kleinzelliges Lungenkarzinom haben (SCLC) und haben eine pathologisch bestätigt Wiederholung. Einzuschreiben Patienten, die mindestens 50 Gy von Strahlung auf die hilar und mediastinalen Strukturen für 6 Monate oder länger erhalten haben. Fügen Sie Patienten mit eingeschränkter Wiederholung der hilar, mediastinalen und peribronchiale Strukturen (Lymphknoten, Knötchen und Massen) zugänglich über den EBUS und Fernmetastasen.
- Präsentieren Sie alle solche Patienten zu einem multidisziplinären Board Thorax Onkologie Tumor und erhalten Konsens mit der in auf fortfahrentratumoral Cisplatin aufgrund eines Mangels an anderen lokalisierten therapeutischen Optionen. Die Entscheidung, mit EBUS-geführten ITC fortfahren sollte eine gemeinsame Empfehlung des institutionellen Brust- Onkologie Tumor Bord sein.
2. Endobronchial Ultraschall (EBUS) -geführte Cisplatin Injection
- Verwenden Sie eine konvex-Sonde EBUS, die einen eingebauten Ultraschallsonde auf einem flexiblen Bronchoskop hat und ermöglicht die Echtzeit-Visualisierung von hilar, mediastinalen und peribronchiale Strukturen für ITC.
- Stellen Sie sicher, dass die Patienten von oralen Nahrung und Flüssigkeit für mindestens 6 h vor dem Eingriff der Stimme enthalten.
- Erstellen einer wässrigen Cisplatin - Lösung bei einer Konzentration von 1 mg / ml mit einer maximalen Dosis von 40 mg pro Einheit, basierend auf zuvor veröffentlichten Literatur 9, 10. Auflösen lyophilisierten Cisplatin-Pulver in 0,9% NaCl-Lösung unmittelbar vor der Verwendung.
- Gib 10 mg Dexamethason und 8 mg Ondansetron intravenös zu Beginnning des Verfahrens Übelkeit zu vermeiden.
- Führen Sie das Verfahren mit Sedierung mit Midazolam und Fentanyl intravenös (IV). Verwenden topischer Anästhesie in Form von 5 ml 4% Lidocain Vernebelung vor dem Verfahren.
- Beginnen Sie mit einer IV-Injektion von 2 mg Midazolam und 50 & mgr; g Fentanyl. Neu beurteilen Patienten alle 1-2 min und geben zusätzlich 1 mg Midazolam und 25 ug Fentanyl-Bolus zu erreichen und aufrechtzuerhalten Analgosedierung (ein minimal gedrückt Bewusstsein, so dass der Patient in der Lage ist, kontinuierlich und unabhängig ein Atemwege halten, behalten Schutzreflexe, und bleiben in Reaktion auf verbale Befehle und körperliche Stimulation). überschreiten die maximal zulässigen Dosen von Fentanyl und Midazolam nicht, 200 ug und 10 mg.
- Verwenden Sie Standard-Überwachung, einschließlich einer kontinuierlichen 3-adriges EKG-Überwachung der Herzfrequenz, kontinuierliche Pulsoxymetrie und Atemfrequenz-Messungen. Für örtliche anesthesia und zusätzliches O 2 , wie erforderlich.
- Rückt den Umfang durch die Stimmbänder in den Atemwegen. Ermittlung und Bewertung der Zielläsion lokalisieren.
- Schalten Sie den EBUS-Prozessor und pumpen Sie den Ballon an der Spitze des Bereichs mit 1-2 ml normaler Kochsalzlösung. Biegen Sie den Rahmen über die Atemwegswand und die Läsion zu lokalisieren. Die Lage der Läsion wird auf CT / PET-Befunde ab, aber einige der häufigsten Sehenswürdigkeiten gehören die subkarinalen Bereich, die rechte und linke paratracheal Bereiche und die rechten und linken hilar Bereichen.
- Bereitstellen einer 22 G EBUS Nadel, die in einer Hülle durch den Arbeitskanal des Bereichs untergebracht ist, und arretieren.
Hinweis: Obwohl es keine genaue chirurgische Koordinaten für die Injektionsstelle sind, sind einige der häufigsten behandelten Stellen umfassen die subkarinalen (medial an der Kreuzung von der linken und rechten Hauptbronchien), die rechte paratracheal (seitlich am rechten Hauptbronchus, einfach oberhalb des rechten Oberlappens Öffnung), der linken paratracheal(An der Verbindung der distalen Trachea und dem linken Haupt zwischen dem Bogen der Aorta und der linken Lungenarterie), die rechte hilar (seitlich am proximalen Bronchus intermedius, unter dem rechten Oberlappen Öffnung), und die linke hilar (at die Verbindung des linken oberen Lappens und der linke untere Lappen Bronchien). - Unter Echtzeit-Ultraschallkontrolle durchstechen die tracheobronchial Wand und die Nadel in der Zielläsion platzieren. Entfernen des Stiletts in der Nadel und die Injektion Cisplatin in die Läsion 10 ml (1 mg / ml Cisplatin) zu einer Zeit. Ziehen Sie die Nadel innerhalb des Bogens.
- Behandeln Sie jeden Läsion mit vier Einstiche pro Sitzung an verschiedenen Standorten in der Injektion des Medikaments zu erleichtern. Injizieren 10 mg Cisplatin pro Einstich.
- Treat 01.59 Läsionen pro Sitzung. Wenn mehr als eine Läsion pro Sitzung behandelt wird, injizieren jeden Standort mit 20 mg Cisplatin, mit Gesamtdosis pro Sitzung nicht mehr als 40 mg.
- Entfernen Sie die Nadel aus der working Kanal des Umfangs.
- Saugen Sie zusätzliche Arzneimittel von den distalen Atemwege und das Bronchoskop zu entfernen.
- Lassen Sie die Patienten pro Krankenhaus-Protokoll zu erholen und sie noch am selben Tag entlassen.
- Wiederholen der Cisplatin-Injektion (Schritte 2,7-2,13) einmal pro Woche für insgesamt 4 Wochen (an den Tagen 1, 8, 15 und 22).
HINWEIS: Nach der Behandlung eine bestimmte Läsion sollte nie mit ITC bei zukünftigen Begegnungen für eine erneute Behandlung in Betracht gezogen werden.
3. Post-Injektion
- Bewerten Sie die Antwort durch ein Follow-up Brust-Computertomographie (CT) oder Positronen-Emissions-Tomographie (PET / CT) 8-12 Wochen nach der letzten Behandlung Sitzung. Definieren Sie die lokale Rezidiv als Wiederholung am Ort der Behandlung und der regionalen Rezidiv als Wiederholung im Mediastinum, hilum oder Supraklavikulargrube.
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Representative Results
Die Reaktion wurde durch Follow-up-Bildgebung 8-12 Wochen nach der Therapie gemessen. Die Antwort wurde als eine komplette Remission (CR) eingestuft, eine partielle Remission (PR), eine stabile Erkrankung (SD), progressive Krankheit (PD), oder nicht in der Lage Antwort zu beurteilen , basierend auf RECIST 1.1 Kriterien 8. Patienten mit CR und PR wurden als positiv gewertet, und die anderen wurden als Non-Responder eingestuft. Sekundäre Endpunkte waren die Antwort basierend auf Tumorhistologie, Größe eines erneuten Auftretens und gleichzeitige systemische Therapie. Die Nebenwirkungen und die Durchführbarkeit des Protokolls wurden ebenfalls analysiert.
Kaplan-Meier-Kurven wurden verwendet, um die Überlebenswahrscheinlichkeiten zu schätzen. Das Überleben und die PFS für Responder im Vergleich zu Nicht-Responder wurde von der Log-Rank-Test verglichen. Assoziationen zwischen Ansprechraten und anderen Faktoren wurden unter Verwendung des exakten Fisher-Test untersucht.
1 zeigt eine detaillierte Verteilung der Patienten, Sites und Site-spezifische Antworten. Die endgültige Analyse umfasste 35 Patienten und 41 Seiten. 69% der Patienten wurden als Responder (24/35) eingestuft, und 31% waren Non-Responder (11/35). Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse der Behandlung basierend auf verschiedenen Untergruppen - Analysen. Die mediane Überlebenszeit für die Gruppe betrug 8 Monate (95% CI von 6-11 Monate): 10 Monate für Responder (95% CI von 8-13 Monate) und 6 Monate für Non-Responder (95% CI von 3-10 Monaten ); Dieser Unterschied war statistisch signifikant mit einem p-Wert von 0,029 (Abbildung 2). Figur 3 zeigt den Unterschied in PFS zwischen Responder und Nicht-Responder.
Abbildung 1: Anzahl der Patienten Analysierte und deren Ergebnisse. Ein detailliertes Flussdiagramm der Anzahl von Patienten und sites zunächst und die Zahl der Patienten und Standorte für die endgültige Analyse hier vorgestellten behandelt. Bitte klicken Sie hier , um eine größere Version dieser Figur zu sehen.
Abbildung 2: Kaplan-Meier - Kurven für das Gesamtüberleben in Monaten unter Responder und Non-Responder. Diese Kurven zeigen, dass Patienten, die auf die Therapie reagiert zeigte statistisch signifikante Gesamtüberlebenszeit im Vergleich zu den Non-Respondern. Bitte klicken Sie hier , um eine größere Version dieser Figur zu sehen.
Abbildung 3: Kaplan-Meier - Kurven für das progressionsfreie Survival in Monaten unter Responder und Non-Responder. Patienten, die auf die Behandlung ansprachen hatte statistisch signifikante Verbesserungen in das progressionsfreie Überleben. Bitte klicken Sie hier , um eine größere Version dieser Figur zu sehen.
| Responders | Non-Respondern | p-Wert | ||
| 1 | Histologie | 0,84 | ||
| - | Adenoca | 13 (72%) | 5 (28%) | |
| - | Plattenepithelkarzinom | 7 (58%) | 5 (42%) | |
| - | Kleine Zelle | 3 (75%) | 1 (25%) | |
| - | Große Zelle | 1 (100%) | 0 | |
| 2 | Die gleichzeitige systemische Rx | 1 | ||
| - | Chemo | 5 (63%) | 3 (37%) | |
| - | Strahlung | 2 (100%) | 0 | |
| - | Keiner | 17 (68%) | 8 (32%) | |
| 3 | Größe der Läsion | 0,066 | ||
| - | <= 1cm | 8 (89%) | 1 (11%) | |
| - | 1,1-2 cm | 10 (83%) | 2 (17%) | |
| - | 2,1-3 cm | 3 (43%) | 4 (57%) | |
| - | > 3 cm | 3 (43%) | 4 (57%) | |
| Tabelle 1: Reaktion aufITC mit Cisplatin basierend auf Histologie, gleichzeitige systemische Therapie und Größe | ||||
Tabelle 1: Untergruppe Analysen der Reaktion auf Cisplatin Basierend auf einigen ausgewählten Variablen. Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied in der Reaktion der Patienten auf Basis Tumor Histologie, Größe oder gleichzeitige systemische Therapie.
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Discussion
Unsere Handschrift konzentriert sich auf die Verwaltung von isolierten mediastinal und hilar Rezidive von Lungenkrebs für Patienten, bei denen mehr Strahlung ist keine Option. Die Inzidenz von IMHR beträgt ca. 9% 11. Verschiedene Behandlungsmöglichkeiten haben bei diesen Patienten, einschließlich palliative Chemotherapie, mehr externe Strahlentherapie oder unterstützende Pflege und Überwachung versucht worden. In unserer Institution, behandeln wir diese Patienten mit intratumorale Cisplatin durch Bronchoskopie geführt.
Es hat sich zu einem wachsenden Interesse an intratumorale Chemotherapie und Immuntherapie im Laufe der letzten Jahre gewesen. Eine der möglichen Vorteile von chemotherapeutischen Mitteln in die Tumormasse injizieren ist , dass eine deutlich höhere Konzentration (6-10 mal) des Medikaments 12 kann in der Tumormasse erreicht werden. Cisplatin ist für die Behandlung von Lungenkrebs als Teil einer Kombinations systemischer Chemotherapie häufig verwendetexref "> 13, 14, und es hat auch intralesional für Kopf, Hals und bösartigen Leberkrebs 15, 16. Darüber hinaus ist es wurde verwendet endoskopisch für die Linderung der obstruktiven Speiseröhrenkrebs 17 und injiziert in Magentumoren 18. Basierend auf verwendet verfügbaren Beweise und Erfahrung haben wir uns für Cisplatin als chemotherapeutische Mittel der Wahl für bronchoscopic ITC zu verwenden.
Der entscheidende Schritt in diesem Protokoll beinhaltet die richtige Auswahl der Patienten. Alle Patienten sollten im Feld zeigen Wiederholung aus einer früheren Erkrankung, sollten isolierte Erkrankung in der Brust präsentieren, und sollte in einem multidisziplinären Tumorboard besprochen werden, um ihre begrenzten therapeutischen Optionen zu bestätigen. Aus verfahrens Perspektive, die Fähigkeit, die Website von Rezidiven auf EBUS zu identifizieren und die Nadel sicher in die erkrankten nicht vorande ist wichtig. Cisplatin sollte in den Tumor in 10 ml Aliquoten injiziert werden. Ein Versuch, muss gemacht werden 40 mg an verschiedenen Bereichen auf dem Knoten in vier getrennte Durchgänge zu injizieren. Nach der Injektion des Medikaments sollte überschüssiges Cisplatin von den distalen Atemwege abgesaugt werden. Aufgrund von Bedenken für bronchopleuraler Fistel, gleichzeitige Bestrahlung an derselben Stelle der Entwicklung ist nicht zu empfehlen. Bis zu 2 Stellen können in der gleichen Sitzung behandelt werden. Wenn mehr als eine Seite behandelt wird, sollte jeder Standort mit 20 mg Cisplatin injiziert werden.
Bei Patienten mit Stadium zuvor mit einer Chemotherapie behandelt III oder Stadium IV NSCLC , die mit Second-Line - Chemotherapie behandelt werden, ist die mediane Überlebenszeit 4-10 Monate 19, 20. Es wurden jedoch keine Studien bis heute in das Überleben sah bei Patienten mit isolierten hilar und Mediastinums erneuten Auftretens von Lungenkrebs folgende Voll Dosis Strahlentherapie. Die mediane Gesamtüberlebenszeit von 8 Monaten in unserer Kohorte ist vergleichbar mit der Zahl in bestehenden Literatur zitiert und würde einen Überlebensvorteil vorschlagen im Vergleich zu best supportive care nur. Zusätzlich wird die lokalisierte Cisplatin-Injektion wesentlich besser verträglich und hat weniger Nebenwirkungen im Vergleich zur systemischen Chemotherapie.
Es gibt mehrere Einschränkungen unserer Studie, einschließlich retrospektiv. Obwohl wir ein sehr gut strukturiertes Protokoll, seine Leistung außerhalb unserer Institution wurde nicht untersucht. Serum und Tumorkonzentration des Arzneimittels wurden nicht analysiert, und einige Patienten erhielten eine systemische Therapie, die die Ergebnisse verwechselt haben könnte. Wir glauben jedoch, dass die Antwort in unserer Kohorte gesehen weitgehend auf lokalisierte Cisplatin - Injektion 7, 12 zurückgeführt werden.
EBUS geführte intratumorale Injektion von Cisplatin ist durchführbar, gut verträglich und möglicherweise sicher und wirksam bei Patienten mit Isolated hilar und Mediastinums erneuten Auftretens von Lungenkrebs, für die keine lokalisierte therapeutische Optionen zur Verfügung stehen. Multizentrische randomisierte Studien sollten weiter durchgeführt werden, um unsere Ergebnisse zu bestätigen.
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Bronchoscope | |||
| 22 Guage olympus EBUS needle | |||
| 40 g of cisplatin in 40 mL of normal saline |
References
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