Abstract
Geïsoleerde hilaire en mediastinale herhaling (IMHR) na uitwendige bestraling (bestraling) bij patiënten met longkanker is gemeenschappelijk. Deze patiënten hebben niet veel behandelingsmogelijkheden en worden meestal aangeboden palliatieve chemotherapie of beste ondersteunende zorg. Endobronchiale ultrasound (EBUS) -guided intratumorale injectie van cisplatine (ITC) is een nieuwe benadering voor deze patiënten. De procedure wordt uitgevoerd onder sedatie. Het letsel ligt met een bronchoscopie met behulp EBUS, en een 22-gauge EBUS naald wordt voortbewogen door het werkkanaal van de omvang en vergrendeld. Onder echografische begeleiding, is de wand van de tracheobronchiale boom doorboord en de naald wordt verplaatst naar de beoogde letsel. De naald stilet wordt dan verwijderd en cisplatine (40 mg / 40 ml) wordt geïnjecteerd in de laesie. Eén tot twee sites worden behandeld per sessie. Details van de werkwijze zijn beschreven in het protocol van papier. In ons centrum, werden 50 locaties in 36 patiënten behandeld(19 mannetjes, 17 vrouwtjes). De gemiddelde leeftijd van de cohort was 61,9 ± 8,5 jaar. We voerden laatste analyses van 35 patiënten en 41 sites. 24/35 (69%) hadden volledige of gedeeltelijke respons (responders), terwijl 11/35 (31%) hadden een stabiele of progressieve ziekte (non-responders). Over het geheel genomen overleving in onze groep was 8 maanden (95% CI van 6-11 maanden), met patiënten die reageerden met significant betere overleving dan degenen die dat niet deden.
Introduction
Longkanker is de meest voorkomende kanker wereldwijd in zowel mannen als vrouwen en is goed voor 1 op 5 van alle kanker-gerelateerde sterfgevallen. Het heeft een sterftecijfer van 0,87 1, 2. Recidief na initiële behandeling leeuwendeel sterfte bij patiënten met longkanker. Therapeutische opties voor recidiverende longkanker zijn beperkt. Terugkerende longkanker leidt eveneens aanzienlijke verslechtering van de kwaliteit van leven en een aanzienlijk verzorger burnout en vereist aanvullende ondersteunende zorg, die allemaal verminderen de waarschijnlijkheid van acceptatie en tolerantie voor nieuwe maatregelen 3.
Bijna 30% van de patiënten met NSCLC hebben locoregionale recidief na bestraling 4. Behandeling opties voor deze patiënten zijn beperkt en omvatten systemische chemotherapie, die een objectieve respons van slechts 10% 5, 6 heeft.Hoewel repeat borst straling is haalbaar, het is vooral bestudeerd voor palliatieve doeleinden en verlichting van de symptomen en niet is gebruikt voor de ziekte van remissie 3.
Bij onze instelling, werden alle patiënten met geïsoleerde mediastinale en hilair herhaling (IMHR) toegankelijk via bronchoscopie behandeld met een endobronchiale echografie (EBUS) -guided transbronchiale intratumorale injectie van cisplatine (ITC). Gelijktijdige behandeling met systemische chemotherapie en / of uitwendige radiotherapie (bestraling) mocht als per speelruimte de behandelende oncologen '. Dit manuscript wijst op de veiligheid, effectiviteit, haalbaarheid en gedetailleerde methoden van het protocol dat wordt gebruikt bij onze instelling.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Gegevens over alle patiënten behandeld met EBUS geleide cisplatine werden beoordeeld. De institutionele review board van de University of Florida goedgekeurd deze studie (# IRB201400823). Alle gegevens werden prospectief verzameld en retrospectief geanalyseerd. Gebruik de volgende inschrijving criteria.
1. Selectie Patient
- Selecteer de patiënten in de leeftijd tussen 18 en 80 jaar die een biopsie bevestigde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) of kleincellig longcarcinoom (SCLC) en hebben een pathologisch-bevestigde recidief. Inschrijven patiënten die minstens 50 Gy straling hebben ontvangen voor de hilaire en mediastinale structuren voor 6 maanden of langer. Onder meer patiënten met een beperkte terugkeer naar het hilair, mediastinale en peribronchiale structuren (lymfeklieren, knobbeltjes en massa's) toegankelijk via EBUS en metastasen op afstand.
- Presenteer al deze patiënten om een multi-disciplinair thoracale oncologie MOC en het verkrijgen van consensus over te gaan tot de intratumoral cisplatine vanwege een gebrek aan plaatselijke andere therapeutische opties. De beslissing om door te gaan met EBUS geleid ITC moet een gezamenlijke aanbeveling van de institutionele thoracale oncologie tumor boord.
2. Endobronchiale Ultrasound (EBUS) -guided Cisplatine Injectie
- Gebruik een convex probe EBUS, die een ingebouwde ultrasone sonde op een flexibele bronchoscoop en maakt real-time visualisatie van hilaire, mediastinale en peribronchiale structuren ITC.
- Zorgen dat de patiënten onthouden orale voeding en vocht gedurende ten minste 6 uur voorafgaand aan de procedure.
- Een waterige cisplatine oplossing bij een concentratie van 1 mg / ml met een maximale dosis van 40 mg per sessie, gebaseerd op eerder gepubliceerde literatuur 9, 10. Ontbinden gevriesdroogd cisplatine poeder in 0,9% NaCl oplossing vlak voor gebruik.
- Geeft 10 mg dexamethason en 8 mg ondansetron intraveneus aan het beginning van de procedure om misselijkheid te voorkomen.
- Voer de procedure met behulp van bewuste sedatie midazolam en fentanyl intraveneus (IV). Gebruik plaatselijke verdoving in de vorm van 5 ml 4% lidocaïne verneveling voorafgaand aan de procedure.
- Begin met een intraveneuze injectie van 2 mg midazolam en 50 pg fentanyl. Herevalueer de patiënt elke 1-2 min en geven een extra 1 mg midazolam en 25 pg fentanyl bolus bereiken en handhaven bewuste sedatie (een minimaal bewustzijnsvermindering zodanig dat de patiënt in staat om continu en onafhankelijk handhaven luchtwegen behouden beschermende reflexen, en blijven reageren op verbale commando's en fysieke stimulatie). Neem niet meer dan de maximaal toelaatbare doses van fentanyl en midazolam, 200 ug en 10 mg, respectievelijk.
- Gebruik standaard monitoring, met inbegrip van een continue 3-lead elektrocardiogram toezicht op de hartslag, continue pulsoximetrie en ademfrequentie metingen. Plaatselijke anesthesia en aanvullende O2 behoefte.
- Advance de reikwijdte door de stembanden in de luchtwegen. Identificeren en te lokaliseren de doelgroep laesie.
- Schakel de EBUS processor en opblazen van de ballon aan het uiteinde van het toepassingsgebied behulp 1-2 ml normale zoutoplossing. Buig de scope over de muur van de luchtwegen en zoek de laesie. De locatie van de laesie is afhankelijk CT / PET bevindingen, maar sommige van de gemeenschappelijke plaatsen omvatten de subcarinale gebied, het rechter en linker paratracheale gebieden, en de rechter en linker hilair gebieden.
- Implementeer een 22 G EBUS naald die is gehuisvest in een omhulsel door het werkkanaal van de reikwijdte en vergrendelen op zijn plaats.
OPMERKING: Hoewel er geen precieze chirurgische coördinaten voor de injectie, enkele algemeen-behandelde plaatsen omvatten de subcarinale (mediaal bij de verbinding van de linker en rechter hoofdbronchiën), rechts paratracheale (lateraal rechts hoofdbronchus slechts boven de rechter bovenkwab opening), de linker paratracheale(Bij de verbinding van het distale trachea en de linker hoofd tussen de boog van de aorta en de linker longslagader), rechts hilair (zijdelings aan het proximale bronchus intermedius, onder de rechterbovenkwab opening) en de linker hilair (at de verbinding van de linker kwab en de linker onderste kwab bronchi). - Onder real-time ultrasound begeleiding, doorboren de tracheobronchiale muur en plaats de naald in het doel laesie. Verwijder de stilet binnen de naald en injecteer cisplatine in de laesie 10 ml (1 mg / ml cisplatine) per keer. Trek de naald op de plaat.
- Behandelen elke laesie vier gaatjes per sessie op verschillende locaties aan de injectie van het medicijn gedurende vergemakkelijken. Injecteer 10 mg cisplatina per punctie.
- Trakteer 1-2 laesies per sessie. Indien meer dan één laesie behandeld per sessie injecteren elke plaats met 20 mg cisplatina, met een totale dosis per keer niet meer dan 40 mg.
- Haal de naald uit de working kanaal van het toepassingsgebied.
- Zuig eventuele extra geneesmiddel uit de distale luchtwegen en verwijder de bronchoscoop.
- Laat de patiënten om te herstellen als per ziekenhuis protocol en ontladen ze op dezelfde dag.
- Herhaal de cisplatine injectie (stappen 2,7-2,13) eenmaal per week voor een totaal van 4 weken (op dagen 1, 8, 15 en 22).
OPMERKING: Eenmaal behandeld, moet een bepaalde laesie nooit in aanmerking komen voor herbehandeling met ITC bij latere ontmoetingen.
3. Post-injectie
- Evalueer de reactie van een follow-up op de borst computertomografie (CT) of een positron emissie tomografie (PET / CT-scan) 8-12 weken na de laatste behandeling sessie. Definieer de lokaal recidief als de herhaling op de plaats van de behandeling en het regionaal recidief als de herhaling in het mediastinum, hilum of supraclaviculaire fossa.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
De respons werd gemeten door follow-up imaging 8-12 weken na de behandeling. De respons werd geclassificeerd als complete remissie (CR), partiële remissie (PR), stabiele ziekte (SD), progressieve ziekte (PD), of niet in staat om de respons te beoordelen op basis van RECIST 1.1 criteria 8. Patiënten met CR en PR werden beschouwd als responders, en de anderen werden geclassificeerd als non-responders. Secundaire uitkomsten waren respons op basis van de tumor histologie, de grootte van herhaling, en de gelijktijdige systemische therapie. De bijwerkingen en de haalbaarheid van het protocol werden ook geanalyseerd.
Kaplan-Meier curves werden gebruikt om de overlevingskansen te schatten. De overleving en PFS voor responders versus non-responders werd vergeleken door de log-rank test. Associaties tussen respons en andere factoren werden onderzocht met behulp van Fisher's exact test.
Figuur 1 toont een gedetailleerd verdeling van patiënten, sites en plaats-specifieke responsen. De uiteindelijke analyse opgenomen 35 patiënten en 41 sites. 69% van de patiënten geclassificeerd als responders (24/35) en 31% waren niet-responders (11/35). Tabel 1 toont de resultaten van de behandeling op basis van verschillende subgroep analyses. De mediane overleving voor de groep was 8 maanden (95% CI van 6-11 maanden): 10 maanden voor responders (95% CI van 8-13 maanden) en 6 maanden voor niet-responders (95% CI van 3-10 maanden ); Dit verschil was statistisch significant, met een p-waarde van 0,029 (figuur 2). Figuur 3 toont het verschil in PFS tussen responders en niet-responders.
Figuur 1: Aantal patiënten geanalyseerd en de resultaten daarvan. Een gedetailleerd stroomschema van het aantal patiënten en sieten aanvankelijk behandeld en het aantal patiënten en de plaatsen die hier voor de uiteindelijke analyse. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 2: Kaplan-Meier curves voor totale overleving in maanden onder responders en non-responders. Deze curves laten zien dat patiënten die op de behandeling reageerden een statistisch-significante algehele overleving in vergelijking met niet-responders. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 3: Kaplan-Meier curves voor Progressievrije Survival in Maanden Onder responders en non-responders. Patiënten die reageerden op de behandeling had statistisch significante verbeteringen in progressievrije overleving. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
| responders | non responders | p waarde | ||
| 1 | histologie | 0.84 | ||
| - | Adenoca | 13 (72%) | 5 (28%) | |
| - | geschubde | 7 (58%) | 5 (42%) | |
| - | kleincellig | 3 (75%) | 1 (25%) | |
| - | grootcellig | 1 (100%) | 0 | |
| 2 | Concurrent systemische Rx | 1 | ||
| - | chemo | 5 (63%) | 3 (37%) | |
| - | bestraling | 2 (100%) | 0 | |
| - | Geen | 17 (68%) | 8 (32%) | |
| 3 | Grootte van de laesie | 0,066 | ||
| - | <= 1cm | 8 (89%) | 1 (11%) | |
| - | 1,1-2 cm | 10 (83%) | 2 (17%) | |
| - | 2,1-3 cm | 3 (43%) | 4 (57%) | |
| - | > 3 cm | 3 (43%) | 4 (57%) | |
| Tabel 1: Reactie opITC met cisplatine gebaseerd op histologie, gelijktijdige systemische therapie en grootte | ||||
Tabel 1: Sub-groep analyses van Response to Cisplatin Op basis van een enkele uitgelezen Variabelen. Er was geen statistisch significant verschil in de respons van patiënten op basis van tumor histologie, grootte of gelijktijdige systemische therapie.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Ons manuscript richt zich op het beheer van geïsoleerde mediastinale en hilaire recidieven van longkanker voor patiënten bij wie meer straling is geen optie. De incidentie van IMHR ongeveer 9% 11. Verschillende behandeling opties zijn geprobeerd bij deze patiënten, met inbegrip van palliatieve chemotherapie, meer uitwendige bestraling of ondersteunende zorg en bewaking. Bij onze instelling, wij behandelen deze patiënten met intratumorale cisplatine begeleid door bronchoscopie.
Er is een groeiende interesse in intratumorale chemotherapie en immunotherapie in de afgelopen jaren. Een van de mogelijke voordelen van het injecteren van chemotherapeutische middelen in de tumormassa met een duidelijk hogere concentratie (6-10 keer) van de medicatie kan worden bereikt in de tumormassa 12. Cisplatine wordt gewoonlijk gebruikt voor de behandeling van longkanker als onderdeel van een combinatietherapie systemische chemotherapiexref "> 13, 14, en ook werd intralesionally gebruikt voor hoofd, nek en kwaadaardige leverkanker 15, 16. Bovendien heeft men endoscopisch gebruikt voor palliatie van obstructieve oesofageale kanker 17 en geïnjecteerd in maagtumoren 18. Op basis beschikbare gegevens en ervaring, hebben we ervoor gekozen om cisplatine te gebruiken als het chemotherapeutische middel van de keuze voor bronchoscopic ITC.
De kritische stap in dit protocol heeft betrekking op de juiste selectie van patiënten. Alle patiënten moeten in het veld recidief aantonen van een eerdere ziekte, dient geïsoleerde ziekte te presenteren in de borst, en moet worden besproken in een multidisciplinair MOC hun beperkte therapeutische opties te bevestigen. Vanuit procedureel oogpunt, de mogelijkheid om de plaats van recidief identificeren EBUS en de naald betrouwbaar vooraf in de zieke nietDe van belang. Cisplatine moet worden geïnjecteerd in de tumor in 10 ml porties. Getracht moet worden naar 40 mg in vier afzonderlijke doorgangen injecteren andere gebieden op het knooppunt. Na het injecteren van de drug, moet overtollige cisplatine worden weggezogen uit de distale luchtwegen. Door voor de ontwikkelingslanden bronchopleurale fistel wordt gelijktijdig radiotherapie op dezelfde plaats afgeraden. Tot 2 locaties kunnen in dezelfde sessie behandeld. Indien meer dan één plaats wordt behandeld, moet elke site geïnjecteerd met 20 mg cisplatina.
Bij patiënten met stadium III of stadium IV NSCLC eerder behandeld met chemotherapie die behandeld worden met de tweede lijn chemotherapie, de mediane overleving tijd is 4-10 maanden 19, 20. Er zijn echter geen studies tot op heden hebben gekeken naar de overleving bij patiënten met geïsoleerde hilair en mediastinumaandoeningen herhaling van longkanker na de volledige dosis bestraling. De totale mediane overleving van 8 maanden in ons cohort is vergelijkbaar met de in de bestaande literatuur opgegeven nummer en stel een overlevingsvoordeel tegenover slechts best ondersteunende zorg. Bovendien wordt de gelokaliseerde cisplatine injectie getolereerd verloren en heeft minder bijwerkingen in vergelijking met systemische chemotherapie.
Er zijn een aantal beperkingen aan ons onderzoek, met inbegrip van retrospectief design. Hoewel we hebben een zeer goed gestructureerde protocol, heeft zijn prestaties buiten onze instelling niet onderzocht. Serum en tumor concentratie van het geneesmiddel niet geanalyseerd, en sommige patiënten ontvingen systemische therapie, die de resultaten kunnen hebben verward. Wij vinden echter dat de respons waargenomen bij ons cohort grotendeels toe te schrijven aan plaatselijke cisplatine injectie 7, 12.
-EBUS geleide intratumorale injectie van cisplatine haalbaar, goed verdragen, en mogelijk veilig en effectief bij patiënten met isolated hilaire en mediastinale herhaling van longkanker voor wie geen gelokaliseerde therapeutische opties beschikbaar zijn. Multicenter gerandomiseerde studies moeten worden uitgevoerd om onze bevindingen verder te valideren.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Bronchoscope | |||
| 22 Guage olympus EBUS needle | |||
| 40 g of cisplatin in 40 mL of normal saline |
References
- International Agency for Research on Cancer. , IARC. (2012).
- Siegel, R., Ma, J., Zou, Z., Jemal, A. Cancer statistics, 2014. CA Cancer J Clin. 64 (1), 9-29 (2014).
- Jeremic, B., Videtic, G. M. Chest reirradiation with external beam radiotherapy for locally recurrent non-small-cell lung cancer: a review. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 80 (4), 969-977 (2011).
- Perez, C. A., et al. Impact of irradiation technique and tumor extent in tumor control and survival of patients with unresectable non-oat cell carcinoma of the lung: report by the Radiation Therapy Oncology Group. Cancer. 50 (6), 1091-1099 (1982).
- Hainsworth, J. D., et al. Weekly docetaxel with either gemcitabine or vinorelbine as second-line treatment in patients with advanced nonsmall cell lung carcinoma: Phase II trials of the Minnie Pearl Cancer Research Network. Cancer. 92 (9), 2391-2398 (2001).
- Grossi, F., et al. Phase II study of irinotecan and docetaxel in patients with previously treated non-small cell lung cancer: an Alpe-Adria Thoracic Oncology Multidisciplinary group study (ATOM 007). Lung Cancer. 52 (1), 89-92 (2006).
- Celikoglu, F., Celikoglu, S. I. Intratumoural chemotherapy with 5-fluorouracil for palliation of bronchial cancer in patients with severe airway obstruction. J Pharm Pharmacol. 55 (10), 1441-1448 (2003).
- Eisenhauer, E. A., et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 45 (2), 228-247 (2009).
- Celikoglu, F., Celikoglu, S. I., York, A. M., Goldberg, E. P. Intratumoral administration of cisplatin through a bronchoscope followed by irradiation for treatment of inoperable non-small cell obstructive lung cancer. Lung Cancer. 51 (2), 225-236 (2006).
- Celikoglu, S. I., Celikoglu, F., Goldberg, E. P. Endobronchial intratumoral chemotherapy (EITC) followed by surgery in early non-small cell lung cancer with polypoid growth causing erroneous impression of advanced disease. Lung Cancer. 54 (3), 339-346 (2006).
- Kilburn, J. M., et al. Management of mediastinal relapse after treatment with stereotactic body radiotherapy or accelerated hypofractionated radiotherapy for stage I/II non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol. 9 (4), 572-576 (2014).
- Goldberg, E. P., Hadba, A. R., Almond, B. A., Marotta, J. S. Intratumoral cancer chemotherapy and immunotherapy: opportunities for nonsystemic preoperative drug delivery. J Pharm Pharmacol. 54 (2), 159-180 (2002).
- Sandler, A. B., et al. Phase III trial of gemcitabine plus cisplatin versus cisplatin alone in patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 18 (1), 122-130 (2000).
- Ciotti, R., et al. Prospective evaluation of anthracycline-related early cardiac damage: how do we monitor it. J Clin Oncol. 19 (22), 4269-4270 (2001).
- Burris, H. A., et al. Intratumoral cisplatin/epinephrine-injectable gel as a palliative treatment for accessible solid tumors: a multicenter pilot study. Otolaryngol Head Neck Surg. 118 (4), 496-503 (1998).
- Vogl, T. J., et al. CT-guided intratumoural administration of cisplatin/epinephrine gel for treatment of malignant liver tumours. Br J Cancer. 86 (4), 524-529 (2002).
- Monga, S. P., et al. Endoscopic treatment of gastric cancer with intratumoral cisplatin/epinephrine injectable gel: a case report. Gastrointest Endosc. 48 (4), 415-417 (1998).
- Monga, S. P., et al. Intratumoral therapy of cisplatin/epinephrine injectable gel for palliation in patients with obstructive esophageal cancer. Am J Clin Oncol. 23 (4), 386-392 (2000).
- Shepherd, F. A., et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol. 18 (10), 2095-2103 (2000).
- Hanna, N., et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol. 22 (9), 1589-1597 (2004).
