Abstract
Isolerad hilar och mediastinum återfall (IMHR) efter extern strålbehandling (EBRT) i patienter med lungcancer är vanligt. Dessa patienter har inte många behandlingsalternativ och vanligtvis erbjuds palliativ kemoterapi eller bästa understödjande behandling. Endobronkial ultraljud (EBUS) -Guidad intratumoral injektion av cisplatin (ITC) är en ny metod för dessa patienter. Förfarandet utförs under sedering. Lesionen ligger med en bronkoskopi med hjälp EBUS, och en 22-gauge EBUS nål förs fram genom arbetskanal av omfattningen och i låst läge. Under ultraljud, är väggen i trakeobronkiala trädet punkterade och nålen flyttas till målet lesionen. Nålen mandrängen avlägsnas därefter och cisplatin (40 mg / 40 ml) injiceras i lesionen. En till två platser behandlas per session. Uppgifter om förfarandet beskrivs i protokollet avsnitt av papper. Vid vårt center, var 50 platser behandlas 36 patienter(19 hanar, 17 honor). Medelåldern för vår kohort var 61,9 ± 8,5 år. Vi utförde slutliga analyserna på 35 patienter och 41 platser. 24/35 (69%) hade fullständig eller partiell respons (responders), medan 11/35 (31%) hade en stabil eller progredierande sjukdom (icke-responders). Sammantaget överlevnad i vår grupp var 8 månader (95% CI av 6-11 månader), med patienter som svarade med signifikant bättre överlevnad än de som inte gjorde det.
Introduction
Lungcancer är den vanligaste cancern i världen i både män och kvinnor och står för en i fem av alla cancerrelaterade dödsfall. Den har ett fall dödlighet på 0,87 1, 2. Återfall efter initial behandling svarar för de flesta dödsfall hos patienter med lungcancer. Terapeutiska alternativ för återkommande lungcancer är begränsade. Återkommande lungcancer leder också till betydande försämring i livskvalitet och betydande vårdgivare utbrändhet och kräver ytterligare stödjande vård, som alla minskar sannolikheten för acceptans och tolerans mot ytterligare insatser 3.
Nästan 30% av patienter med icke-småcellig lungcancer har lokoregional återfall efter strålning 4. Behandlingsalternativ för dessa patienter är begränsade och innefattar systemisk kemoterapi, som har en objektiv svarsfrekvens på endast 10% 5, 6.Även upprepa bröst strålning är möjlig, har det undersökts främst i palliativt syfte och symtomlindring och har inte använts för sjukdomsremission 3.
Vid vår institution, var alla patienter med isolerad mediastinum och hilar återfall (IMHR) tillgängliga genom bronkoskopi behandlas med en endobronkiala ultraljud (EBUS) -Guidad Transbronkiell intratumoral injektion av cisplatin (ITC). Samtidig behandling med systemisk kemoterapi och / eller extern strålbehandling (EBRT) fick enligt behandlings onkologer handlingsfrihet. Detta manuskript belyser säkerhet, effektivitet, genomförbarhet och detaljerade metoder för det protokoll som används vid vår institution.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Uppgifter om alla patienter som behandlas med EBUS styrd cisplatin granskades. Den institutionella prövningsnämnd vid University of Florida godkänt denna studie (# IRB201400823). Alla data prospektivt samlat och i efterhand analyseras. Använd följande inskrivning kriterier.
1. Patient Val
- Välj patienter i åldrarna 18 och 80 år som har en biopsi bekräftade icke-småcellig lungcancer (NSCLC) eller småcellig lungcancer (SCLC) och har en patologiskt bekräftade återfall. Anmäla patienter som har fått åtminstone 50 Gy strålning till hilar och mediastinum strukturer i 6 månader eller längre. Inkludera patienter med begränsad återfall till hilar, mediastinum och peribronkiell strukturer (lymfkörtlar, knölar, och massorna) tillgängliga genom EBUS och avlägsna metastaser.
- Presentera alla dessa patienter till en tvärvetenskaplig bröstkorg onkologi tumör ombord och uppnå enighet om att gå vidare med itratumoral cisplatin på grund av brist på andra lokala behandlingsalternativ. Beslutet att gå vidare med EBUS styrd ITC bör vara en gemensam rekommendation av den institutionella bröstkorg onkologi tumör ombord.
2. bronkerna Ultraljud (EBUS) -Guidad cisplatin Injection
- Använda en konvex-sond EBUS, som har en inbyggd ultraljudssonden på en flexibel bronkoskop och möjliggör realtidsvisualisering av hilar, mediastinum, och peribronkiell strukturer för ITC.
- Säkerställa att patienterna avstå från oral mat och vätskor under åtminstone 6 h före ingreppet.
- Skapa en vattenhaltig cisplatinlösningen vid en koncentration av 1 mg / ml med en maximal dos av 40 mg per session, baserat på tidigare publicerade litteraturen 9, 10. Lös upp lyofiliserat cisplatin pulver i 0,9% NaCl-lösning strax före användning.
- Ge 10 mg dexametason och 8 mg ondansetron intravenöst vid börjaning av förfarandet för att förhindra illamående.
- Utför proceduren med sedering med hjälp av midazolam och fentanyl intravenöst (IV). Använd aktuell anestesi i form av 5 ml 4% lidokain finfördelning före ingreppet.
- Börja med en intravenös injektion av 2 mg midazolam och 50 mikrogram fentanyl. Omvärdera patienten varje 1-2 minuter och ge ett ytterligare 1 mg midazolam och 25 mikrogram fentanyl bolus för att uppnå och upprätthålla sedering (ett minimalt deprimerad medvetande så att patienten kan kontinuerligt och självständigt bibehålla en fri luftväg, behålla skyddsreflexer, och kunna anpassas till verbala kommandon och fysisk stimulans). Inte överstiger de maximala tillåtna doserna av fentanyl och midazolam, 200 mikrogram och 10 mg, respektive.
- Använd standard övervakning, inklusive en kontinuerlig 3-lead elektrokardiogram övervakning av hjärtfrekvensen, kontinuerlig pulsoximetri, och mätningar andningsfrekvens. Ge lokal Anesthesia och kompletterande O 2 efter behov.
- Advance omfattningen genom stämbanden i luftvägarna. Identifiera och lokalisera målet skadan.
- Slå på EBUS processorn och blåsa upp ballongen vid spetsen av räckvidden med användning av 1-2 ml normal saltlösning. Flex räckvidden över luftvägen väggen och lokalisera lesionen. Placeringen av lesionen kommer att bero på CT / PET-fynd, men några av de gemensamma områdena innefattar den subcarinal området, de högra och vänstra paratracheal områden, och de högra och vänstra hilar områden.
- Distribuera en 22 G EBUS nål som är inrymt i ett hölje genom arbetskanalen av omfattningen och låsa den på plats.
OBS: Även om det finns inga exakta kirurgiska koordinaterna för injektionsstället, en del av de vanligen-behandlade ställen inkluderar subcarinal (medialt vid korsningen av de vänstra och högra huvud bronkerna), rätten paratracheal (lateralt vid rätt huvud bronker, precis ovanför den högra övre loben öppning), den vänstra paratracheal(Vid korsningen av den distala luftstrupen och den vänstra huvud mellan bågen av aorta och den vänstra lungartären), rätten hilar (i sidled vid den proximala luftrör intermedius, nedanför övre högra loben öppning), och den vänstra hilar (vid korsningen av övre vänstra loben och den vänstra nedre loben luftrör). - Under realtid ultraljud, punktera trakeobronkiala väggen och placera nålen i målet skadan. Ta bort nålen i nålen och injicera cisplatin i lesionen 10 ml (1 mg / ml cisplatin) åt gången. Dra in nålen i arket.
- Behandla varje lesion med fyra punkteringar per session på olika platser för att underlätta injicering av medicinen hela. Injicera 10 mg cisplatin per punktering.
- Behandla en till två skador per session. Om mer än en skada behandlas per session, injicera varje plats med 20 mg av cisplatin, med en total dos per session inte överstiger 40 mg.
- Ta bort nålen från working kanal av omfattningen.
- Sug någon ytterligare läkemedel från de distala luftvägarna och ta bort bronkoskopet.
- Låt patienterna att återhämta sig enligt sjukhusets rutiner och släppa ut dem på samma dag.
- Upprepa cisplatin injektion (steg från 2,7 till 2,13) en gång i veckan under totalt 4 veckor (dag 1, 8, 15, och 22).
OBS: När behandlas, bör en särskild skada aldrig övervägas för ytterligare behandling med ITC på efterföljande möten.
3. Post-injektion
- Utvärdera svaret från en uppföljande bröstet datortomografi (CT) eller en positronemissionstomografi (PET / CT) scan 8-12 veckor efter den sista behandlingssessionen. Definiera lokalt återfall som återkommer vid behandlingsstället och regionala återfall som återfall i mediastinum, hilum eller supraklavikulära fossa.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Responsen mättes genom uppföljning avbildning 8-12 veckor efter behandlingen. Svaret klassificerades som fullständig remission (CR), partiell remission (PR), stabil sjukdom (SD), progressiv sjukdom (PD), eller inte bedöma svar baserat på RECIST 1.1 kriterier 8. Patienter med CR och PR ansågs responders, och de andra klassificerades som icke-responders. Sekundära utfall ingår svar baserat på tumörhistologi, storlek för återfall, och samtidig systemisk behandling. De biverkningar och genomförbarhet av protokollet analyserades också.
Kaplan-Meier-kurvor användes för att uppskatta överlevnads sannolikheter. Överlevnad och PFS för responders versus non-responders jämfördes genom den log-rank test. Samband mellan svarsfrekvens och andra faktorer undersöktes med hjälp av Fishers exakta test.
Figur 1 visar en detaljerad fördelning av patienter, platser och platsspecifika svar. Den slutliga analysen ingår 35 patienter och 41 platser. 69% av patienterna klassificerades som svarade (24/35), och 31% var icke-responders (11/35). Tabell 1 visar resultaten av behandling på grund av olika undergrupp analyser. Medianöverlevnaden för gruppen var 8 månader (95% CI av 6-11 månader): 10 månader för responders (95% CI av 8-13 månader) och 6 månader för icke-responders (95% CI av 3-10 månader ); Denna skillnad var statistiskt signifikant, med ett p-värde på 0,029 (Figur 2). Figur 3 visar skillnaden i PFS mellan responders och icke-responders.
Figur 1: Antal patienter analyseras och deras resultat. Ett detaljerat flödesdiagram av antalet patienter och siter behandlas initialt och antalet patienter och platser som presenteras här för slutlig analys. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 2: Kaplan-Meier kurvor för total överlevnad i månader Bland responders och icke-responders. Dessa kurvor visar att patienter som svarade på behandlingen visade statistiskt signifikant total överlevnad jämfört med icke-responders. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 3: Kaplan-Meier kurvor för Progressionsfri SurviVal i månader Bland responders och icke-responders. Patienter som svarade på behandlingen hade statistiskt signifikanta förbättringar i progressionsfri överlevnad. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
| responders | non-responders | p-värde | ||
| 1 | Histologi | 0,84 | ||
| - | AdenoCa | 13 (72%) | 5 (28%) | |
| - | squamous | 7 (58%) | 5 (42%) | |
| - | småcellig | 3 (75%) | 1 (25%) | |
| - | stor cell | 1 (100%) | 0 | |
| 2 | Samtidig systemisk Rx | 1 | ||
| - | Chemo | 5 (63%) | 3 (37%) | |
| - | Strålning | 2 (100%) | 0 | |
| - | Ingen | 17 (68%) | 8 (32%) | |
| 3 | Storleken av lesionen | 0,066 | ||
| - | <= 1 cm | 8 (89%) | 1 (11%) | |
| - | 1.1-2 cm | 10 (83%) | 2 (17%) | |
| - | 2.1-3 cm | 3 (43%) | 4 (57%) | |
| - | > 3 cm | 3 (43%) | 4 (57%) | |
| Tabell 1: Svar påITC med cisplatin baserad på histologi, samtidig systemisk behandling och storlek | ||||
Tabell 1: undergrupp Analyser av svar på cisplatin Baserat på ett fåtal utvalda variabler. Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad i behandlingssvar baserat på tumörhistologi, storlek, eller samtidig systemisk behandling.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Vår manuskript fokuserar på hanteringen av isolerade mediastinum och hilar återfall av lungcancer för patienter hos vilka mer strålning är inte ett alternativ. Incidensen av IMHR är ca 9% 11. Olika behandlingsalternativ har prövats i dessa patienter, inklusive palliativ kemoterapi mer extern strålbehandling, eller understödjande behandling och övervakning. Vid vår institution, vi behandla dessa patienter med intratumoral cisplatin styrs av bronkoskopi.
Det har funnits ett växande intresse för intratumoral kemoterapi och immunterapi under de senaste åren. En av de potentiella fördelarna med att injicera kemoterapeutiska medel i tumörmassan är att en betydligt högre koncentration (6-10 gånger) av läkemedlet kan uppnås i tumörmassan 12. Cisplatin är vanligen används för behandling av lungcancer som en del av kombinations systemisk kemoterapixref "> 13, 14, och det har också använts intralesionalt för huvud, hals, och maligna levercancer 15, 16. Dessutom har det utnyttjats endoskopiskt för lindring av obstruktiva esophageal cancer 17 och injicerades i gastriska tumörer 18. Baserat på tillgängliga bevis och erfarenhet, valde vi att använda cisplatin som det kemoterapeutiska medlet valt för bronkoskopiska ITC.
Det kritiska steget i detta protokoll innebär korrekt patienturval. Alla patienter bör visa på fältet återfall från en tidigare sjukdom, ska presentera isolerad sjukdom i bröstet, och bör diskuteras på ett tvärvetenskapligt tumör ombord för att bekräfta deras begränsade behandlingsalternativ. Ur ett processperspektiv, förmågan att identifiera platsen för återkommande sjukdom på EBUS och att föra nålen på ett tillförlitligt sätt i den sjuka ingende är viktiga. Cisplatin ska injiceras i tumören i 10 ml portioner. Ett försök måste göras för att injicera 40 mg i fyra separata passager vid olika områden på noden. Efter att injicera drogen, bör överskotts cisplatin sugas från de distala luftvägarna. På grund av oro för att utveckla bronkopleurala fistel, är samtidig strålbehandling samma plats rekommenderas inte. Upp till 2 platser kan behandlas i samma session. Om mer än ett ställe behandlas, bör varje plats injiceras med 20 mg cisplatin.
Hos patienter med stadium III eller steg IV NSCLC som tidigare behandlats med kemoterapi som behandlas med andra linjens behandling, är medianöverlevnadstiden 4-10 månader 19, 20. Emellertid har inga studier hittills undersökt överlevnaden hos patienter med isolerad hilar och mediastinum återkommande lungcancer efter full dos strålbehandling. Den totala medianöverlevnad på 8 månader in vår kohort är jämförbar med antalet citeras i befintlig litteratur och föreslår en överlevnadsfördel jämfört med endast bästa understödjande behandling. Dessutom är lokaliserad cisplatin injektion tolereras mycket bättre och har färre biverkningar jämfört med systemisk kemoterapi.
Det finns flera begränsningar för vår studie, inklusive retrospektiv design. Även om vi har en mycket välstrukturerad protokoll, har inte studerats dess prestanda utanför vår institution. Serum och tumörkoncentrationen av läkemedlet analyserades inte, och vissa patienter erhöll systemisk terapi, som skulle ha kunnat förväxlas resultaten. Vi tror dock att svaret ses i vår kohort till stor del kan tillskrivas lokala cisplatin injektion 7, 12.
EBUS styrd intratumoral injektion av cisplatin är genomförbart, väl tolererad, och potentiellt säker och effektiv hos patienter med plased hilar och mediastinum återkommande lungcancer för vilka inga lokaliserade terapeutiska möjligheter finns tillgängliga. Multi randomiserade studier bör genomföras för att ytterligare validera våra resultat.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Bronchoscope | |||
| 22 Guage olympus EBUS needle | |||
| 40 g of cisplatin in 40 mL of normal saline |
References
- International Agency for Research on Cancer. , IARC. (2012).
- Siegel, R., Ma, J., Zou, Z., Jemal, A. Cancer statistics, 2014. CA Cancer J Clin. 64 (1), 9-29 (2014).
- Jeremic, B., Videtic, G. M. Chest reirradiation with external beam radiotherapy for locally recurrent non-small-cell lung cancer: a review. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 80 (4), 969-977 (2011).
- Perez, C. A., et al. Impact of irradiation technique and tumor extent in tumor control and survival of patients with unresectable non-oat cell carcinoma of the lung: report by the Radiation Therapy Oncology Group. Cancer. 50 (6), 1091-1099 (1982).
- Hainsworth, J. D., et al. Weekly docetaxel with either gemcitabine or vinorelbine as second-line treatment in patients with advanced nonsmall cell lung carcinoma: Phase II trials of the Minnie Pearl Cancer Research Network. Cancer. 92 (9), 2391-2398 (2001).
- Grossi, F., et al. Phase II study of irinotecan and docetaxel in patients with previously treated non-small cell lung cancer: an Alpe-Adria Thoracic Oncology Multidisciplinary group study (ATOM 007). Lung Cancer. 52 (1), 89-92 (2006).
- Celikoglu, F., Celikoglu, S. I. Intratumoural chemotherapy with 5-fluorouracil for palliation of bronchial cancer in patients with severe airway obstruction. J Pharm Pharmacol. 55 (10), 1441-1448 (2003).
- Eisenhauer, E. A., et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 45 (2), 228-247 (2009).
- Celikoglu, F., Celikoglu, S. I., York, A. M., Goldberg, E. P. Intratumoral administration of cisplatin through a bronchoscope followed by irradiation for treatment of inoperable non-small cell obstructive lung cancer. Lung Cancer. 51 (2), 225-236 (2006).
- Celikoglu, S. I., Celikoglu, F., Goldberg, E. P. Endobronchial intratumoral chemotherapy (EITC) followed by surgery in early non-small cell lung cancer with polypoid growth causing erroneous impression of advanced disease. Lung Cancer. 54 (3), 339-346 (2006).
- Kilburn, J. M., et al. Management of mediastinal relapse after treatment with stereotactic body radiotherapy or accelerated hypofractionated radiotherapy for stage I/II non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol. 9 (4), 572-576 (2014).
- Goldberg, E. P., Hadba, A. R., Almond, B. A., Marotta, J. S. Intratumoral cancer chemotherapy and immunotherapy: opportunities for nonsystemic preoperative drug delivery. J Pharm Pharmacol. 54 (2), 159-180 (2002).
- Sandler, A. B., et al. Phase III trial of gemcitabine plus cisplatin versus cisplatin alone in patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 18 (1), 122-130 (2000).
- Ciotti, R., et al. Prospective evaluation of anthracycline-related early cardiac damage: how do we monitor it. J Clin Oncol. 19 (22), 4269-4270 (2001).
- Burris, H. A., et al. Intratumoral cisplatin/epinephrine-injectable gel as a palliative treatment for accessible solid tumors: a multicenter pilot study. Otolaryngol Head Neck Surg. 118 (4), 496-503 (1998).
- Vogl, T. J., et al. CT-guided intratumoural administration of cisplatin/epinephrine gel for treatment of malignant liver tumours. Br J Cancer. 86 (4), 524-529 (2002).
- Monga, S. P., et al. Endoscopic treatment of gastric cancer with intratumoral cisplatin/epinephrine injectable gel: a case report. Gastrointest Endosc. 48 (4), 415-417 (1998).
- Monga, S. P., et al. Intratumoral therapy of cisplatin/epinephrine injectable gel for palliation in patients with obstructive esophageal cancer. Am J Clin Oncol. 23 (4), 386-392 (2000).
- Shepherd, F. A., et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol. 18 (10), 2095-2103 (2000).
- Hanna, N., et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol. 22 (9), 1589-1597 (2004).
