Summary
Representatieve experimentele procedures voor de toevoeging van Amine-nuclefielen aan tricarbonyl (tropone) ijzer en daaropvolgende demetallatie van de resulterende complexen worden gedetailleerd gepresenteerd.
Abstract
Aza-Michael adducten van tricarbonyl (tropone) ijzer worden gesynthetiseerd door twee verschillende methoden. Primaire alifatische amines en cyclische secundaire aminen nemen deel aan een directe Aza-Michael-reactie met tricarbonyl (tropone) ijzer onder oplosmiddelvrije condities. Minder nucleofiele aniline derivaten en meer belemmerde secundaire aminen voegen efficiënt toe aan het kationische tropone-complex dat wordt gevormd door protonatie van tricarbonyl (tropone) ijzer. Terwijl het protocol met behulp van het kationische complex is minder efficiënt in het algemeen voor de toegang tot de Aza-Michael adducten dan de directe, oplosmiddelvrije toevoeging aan het neutrale complex, het maakt het mogelijk het gebruik van een breder scala van Amine nuclefielen. Na de bescherming van het amine van het Aza-Michael adduct als een tert-butylcarbamaat, wordt het dieen uit het ijzer-tricarbonylfragment na behandeling met cerium (IV) ammoniumnitraat gedecomplexeerd om derivaten te leveren van 6- aminocyclohepta-2, 4-dien-1-een. Deze producten kunnen dienen als voorlopers van diverse verbindingen die een zeven-ring carbocyclische ring. Omdat de demetallatie bescherming van het amine als carbamaat vereist, kan de Aza-Michael adducten van secundaire amines niet worden gedecomplexed met behulp van het hier beschreven protocol.
Introduction
Structureel complexe amines die een carbocyclische ring met zeven ringen bevatten, komen vaak voor in een aantal biologisch actieve moleculen. Opmerkelijke voorbeelden zijn de tropane alkaloïden1 en verschillende leden van de Lycopodium2, daphniphyllum3, en monoterpenoid indool alkaloïde4 families. Echter, dergelijke verbindingen zijn vaak moeilijker te synthetiseren in vergelijking met verbindingen van vergelijkbare complexiteit met slechts vijf-of zes-ring ringen. Dus, we probeerden om een nieuwe weg te ontwikkelen naar dergelijke verbindingen door het hechten van diverse amine nuclefielen aan tropone5. Het resulterende adduct bevat verschillende functionele handvatten voor de daaropvolgende synthetische uitwerking op diverse complexe zeven-ringhoudende steigers die anders moeilijk toegankelijk zouden zijn.
Hoewel eerder werk met tropone6,7 suggereert dat het niet geschikt zou zijn voor een dergelijke transformatie, heeft het gerelateerde organomtaalcomplex tricarbonyl (tropone) Iron8 (1, Figuur 1) bewezen een veelzijdige synthetische bouwsteen die is gebruikt in de synthese van een aantal natuurlijke producten en complexe moleculen9,10,11,12,13. Bovendien is aangetoond dat de ongecomplexeerde dubbele binding van tricarbonyl (tropone) ijzer vergelijkbaar is met een α, β-onverzadigde keton in reacties met bijvoorbeeld dienes14,15, tetrazines16, nitril oxiden 17, diazoalkanen8,10en organokoper reagentia11. Zo hebben we ons voor ogen dat een Aza-Michael-reactie van tricarbonyl (tropone) ijzer een efficiënte toegang tot synthetisch waardevolle geamineerde tropone-derivaten zou bieden.
Eisenstadt had eerder gemeld dat, na protonatie van tricarbonyl (tropone) ijzer, het resulterende kationische complex 2 (Figuur 1) nucleofiele aanval door aniline of tert-Butylamine zou kunnen ondergaan om geamineerde derivaten te produceren van het ijzer complex tropone. 18 het synthetische potentieel van deze methode blijft echter ongerealiseerd. Er zijn inderdaad geen toevoegingen van andere amines gemeld en de demetallatie van deze producten is niet onderzocht in het verslag van Eisenstadt. We hebben dit protocol aangepast om de toevoeging van een breed scala aan amine nuclefielen aan te tonen.
We beschrijven ook een methode voor directe Aza-Michael toevoegingen aan tricarbonyl (tropone) ijzer (Figuur 2), die geen synthese van het kationische complex vereist en over het algemeen opbrengst in hogere opbrengsten in vergelijking met de eerder gerapporteerde methode. We rapporteren hierin ook een protocol voor de demetallatie van de resulterende adducts. Over het algemeen biedt dit protocol formele Aza-Michael-adducten van tropon in vier stappen van tropone (en drie stappen van het bekende ijzer complex).
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
1. synthese van tricarbonyl (tropone) ijzer (1)19
- Weeg in een argon-atmosfeer Glovebox 4,1 g diiron nonacarbonyl af in een in de oven gedroogde 20 mL injectieflacon. Dop de injectieflacon en verwijder deze uit de glovebox.
Let op: langdurige opslag van diiron nonacarbonyl leidt tot enige verslechtering van het geven van triiron triosmiumdodecacarbonyl en fijn verdeelde metallisch ijzer20. Deze verslechtering wordt aangetoond door de aanwezigheid van een zwarte vaste stof binnen de glanzende oranje diiron nonacarbonyl. De ijzer onzuiverheid is pyrofoor en kan ontbranden bij blootstelling aan lucht. Het opslaan van de diiron nonacarbonyl onder argon bij 2-8 °C in een met elektrische tape afgesloten fles lijkt deze verslechtering te minimaliseren. De pyrofore ijzer onzuiverheden kunnen worden vernietigd via toevoeging van verdund zoutzuur. - Voeg een in de oven gedroogde PTFE roerstaaf, 0,5 mL tropone en 10 mL droog benzeen toe aan een in de oven gedroogde 50 mL ronde bodem kolf.
Opmerking: een ronde bodem kolf met een 24/40 geslepen glazen gewricht heeft de voorkeur zodat de vaste diiron nonacarbonyl snel kan worden toegevoegd met minimale morsen (zie stap 1,5). - Degas de inhoud van de ronde bodem kolf door drie Vries pompen-ontdooien als volgt.
- Dompel de kolf in een droogijs-aceton bad tot de inhoud volledig stolt. Vervolgens, met de kolf nog steeds ondergedompeld in het koude bad, evacueren de kolf onder vacuüm voor 2-3 min.
- Laat de inhoud ontdooien onder statisch vacuüm.
- Herhaal stap 1.3.1 en 1.3.2 tweemaal.
- Na de laatste ontdooien vult u de kolf met argon en bedek de kolf met een rubberen septum. Houd de kolf onder een positieve druk van argon.
- Bedek de kolf met aluminiumfolie en begin krachtig magnetisch roeren.
- Verwijder kort het rubberen septum en voeg de eerder gewogen diiron nonacarbonyl in één portie toe en vervang het septum.
- Dompel de kolf onder in een oliebad van 55-60 °C en roer gedurende 30 minuten.
- Haal na 30 minuten de kolf uit het oliebad en laat afkoelen tot kamertemperatuur.
- Isoleer het tropone-complex via de aluminiumoxidekolom chromatografie als volgt.
- Pak een chromatografie kolom (~ 30 mm diameter) met 12 cm aluminiumoxide (activiteit II/III) en hexanes.
- Pipetteer het ruwe reactiemengsel rechtstreeks op het aluminiumoxide. Spoel de kolf met een kleine hoeveelheid (1-3 mL) hexanes en voeg deze toe aan de bovenzijde van de kolom.
- Giet de kolom af tot het oplosmiddel op niveau is met de bovenkant van het aluminiumoxide en voeg ~ 2 cm zand toe.
- Elute met hexanes tot de blauw-groene band (triiron dodecacarbonyl) uit de kolom komt.
- Elute met 1:1 hexanes: methyleenchloride tot het rood-oranje tropone ijzeren complex volledig is.
- Haal het oplosmiddel uit de rood-oranje oplossing via rotatie verdamping om het tropone-complex te verkrijgen als een donker rode olie die op het staande wordt gestrooit.
Let op: het tropone complex dat op deze manier geïsoleerd is, is af en toe verontreinigd met paramagnetische, op ijzer gebaseerde onzuiverheden, zoals blijkt uit sterk verruimde pieken in het 1H NMR-spectrum. Deze onzuiverheden kunnen worden verwijderd door het oplossen van het complex in methyleenchloride en het passeren van een korte plug van alumina, eluering met 1:1 hexanes: methyleenchloride.
2. synthese van tricarbonyl (5-ketocycloheptadienyl) ijzer tetrafluorboraat (2)21
- Voeg een PTFE magnetische roerstaaf, 432 mg tricarbonyl (tropone) ijzer en 10 mL methyleenchloride toe aan een ronde bodem kolf van 50 mL.
- Koel de kolf af in een ijsbad en begin krachtig magnetisch roeren.
- Voeg toe 3,2 mL geconcentreerd zwavelzuur dropwise.
- Roer het mengsel gedurende 30 minuten op 0 °C.
- Voeg aan een afzonderlijke 100 mL ronde bodem kolf een PTFE roerstaaf, 2,0 g watervrij natriumcarbonaat en 10 mL methanol toe.
- Koel de kolf met het mengsel van natriumcarbonaat af in een ijsbad en roer deze stevig magnetisch.
- Na voltooiing van de periode van 30 min (stap 2,4), niet meer magnetisch roeren. Er moeten twee lagen worden vorm.
- Gebruik een Pasteur-pipet en breng de visceuze, bruine onderlaag over in de snel roeren natriumcarbonaat suspensie.
- Roer gedurende ~ 5 minuten en voeg vervolgens voorzichtig en langzaam 50 mL gedeïoniseerd water toe.
Let op: krachtige borrelende is betrokken bij deze stap. - Giet het mengsel in een separatoire trechter van 250 mL en extract met methyleenchloride (2x 50 mL).
- Spoel de gecombineerde organische lagen opeenvolgend met water (50 mL) en pekel (50 mL).
- Droog de organische lagen over watervrij magnesiumsulfaat.
- Verwijder het magnesiumsulfaat via zwaartekracht of vacuümfiltratie en concentreer het filtraat via roterende verdamping om een roodbruine olie te verkrijgen.
Opmerking: het protocol kan op dit moment worden onderbroken. - Voeg 3 mL azijnzuur anhydride toe aan een erlenmeyer van 25 mL en koel het af in een ijsbad.
- Voeg 1 mL 48% waterig tetrafluorboor zuur toe aan het koude azijnzuuranhydride dropwise.
Let op: de toevoeging is zeer Exothermic. De exotherm wordt echter gemakkelijk opgenomen door de temperatuur en de snelheid van de toevoeging te regelen. - In een rondbodemkolf van 100 mL ondergedompeld in een ijsbad, voeg het mengsel verkregen uit stap 2,15 toe aan de olie verkregen in stap 2,13.
- Roer het mengsel met een roestvrijstalen spatel gedurende 5 min.
Opmerking: het mengsel neemt over het algemeen een Gummy consistentie bij het roeren en de kleur wordt lichter. - Voeg 50 mL diethylether toe aan het mengsel. Verzamel de resulterende lichtgele vaste stof via vacuümfiltratie met behulp van een Buchner trechter om het kationische complex te verkrijgen als het tetrafluorboraatzout.
3. synthese van Aza-Michael adduct 4: tricarbonyl [(2-4-5-h)-6-((2-phenylethyl) amino) cyclohepta-2, 4-dien-1-een] ijzer
- Voeg een PTFE magnetische roerstaaf, 150 mg tricarbonyl (tropone) ijzer (1) en 0,154 ml Fenylethylamine toe aan een 1-DRAM injectieflacon. Dop de injectieflacon onder een lucht atmosfeer en begin magnetisch roeren.
Opmerking: Fenylethylamine wordt door de lucht geoxideerd bij langdurige opslag, wat resulteert in een geelbruine kleur. Fenylethylamine moet vóór gebruik worden gedistilleerd als het niet kleurloos is. - Bewaak de reactie periodiek door een klein (~ 1 druppel) aliquot uit het reactiemengsel te verwijderen, op te lossen in CDCl3en een 1H NMR-spectrum te verkrijgen.
Opmerking: Hoewel deze specifieke reactie meestal binnen 1 uur voltooid is, kan de reactie worden overgelaten om 's nachts te roeren. - Bij verdwijning van de signalen voor tricarbonyl (tropone) ijzer in het 1H NMR-spectrum (Zie representatieve resultaten en Figuur 3 en Figuur 4), zuivert het ruwe reactiemengsel via chromatografie op basis-aluminiumoxide ( Activiteit II/III) als volgt.
- Pak een chromatografie kolom met een diameter van 30 mm met aluminiumoxide (10-15 cm) en hexanes en breng het ruwe reactiemengsel aan op de bovenzijde van de kolom.
- Elute de kolom met 1:1 hexanes: diethyl, ofwel om het overtollige Fenylethylamine uit de kolom te verwijderen. Bewaak de elutie via Dunnelaagchromatografie (TLC).
Opmerking: de kolom werd gemonitord met behulp van aluminiumoxide TLC platen en een 1:1 diethyl ether: methyleenchloride mengsel als de mobiele fase. Als aluminiumoxide TLC-platen niet beschikbaar zijn, mogen silicagel platen worden gebruikt (gebruik 5% methanol in methyleenchloride als de mobiele fase). - Nadat de overmaat amine heeft eluering voltooid, verander het eluering-oplosmiddel in 1:1 diethylether: methyleenchloride om het product te elzen.
Opmerking: de titel samengestelde kolom als een gele band. - Combineer de productbevattende fracties (zoals beoordeeld door Dunnelaagchromatografie) en verwijder het oplosmiddel op een roterende verdamper om het gezuiverde product te verkrijgen als een donker gele olie.
4. synthese van tricarbonyl [(2-4-5-h)-6-(2-methylanilino) cyclohepta-2, 4-dien-1-een] ijzer (3)
- Voeg een PTFE roerstaaf, 0,021 mL o-toluidine en 1,0 ml diethylether toe aan een 1-DRAM injectieflacon. Begin krachtig magnetisch roeren.
- Voeg voorzichtig 33 mg van het kationische complex toe aan het mengsel. Laat de suspensie gedurende 12 uur roeren.
- Giet het reactiemengsel in 5 mL gedeïoniseerd water in een scheitrechter en extraheer de waterige Layter met 5 mL ethylacetaat driemaal.
- Was de gecombineerde organische lagen met 10 mL pekel voor het drogen over watervrij natriumsulfaat.
- Verwijder het natriumsulfaat door zwaartekracht filtratie en concentreer het filtraat via roterende verdamping om het ruwe product te verkrijgen.
- Reinig het ruwe product via Kolomchromatografie op basis-aluminiumoxide met een helling van 30-50% diethylether in hexanes om het zuivere product als een gele vaste stof te verkrijgen.
5. bescherming van Amine 4 als een tert-butyl carbamaat
- Los 76 mg amine 4 op in 2 ml absolute ethanol in een ronde bodem kolf van 25 ml onder lucht atmosfeer.
- Voeg 104 mg di-tert-butyl dicarbonaat toe, gevolgd door 40 mg vast natriumbicarbonaat aan het reactiemengsel.
- Dop de kolf met een rubberen septum en soniceren het mengsel gedurende 1 uur.
Opmerking: deze reactie kan 's nachts worden toegestaan. - Filtreer het ruwe reactiemengsel door een bedje van diatomeeuze aarde met behulp van een Buchner trechter. Was de diatomaceeuze aarde met ethanol totdat er geen bruinkleurige oplossing meer uit de bodem van de trechter komt.
- Breng het filtraat over in een ronde bodem kolf en concentreer u op een roterende verdamper. Los de resulterende olie op in ~ 2,5 mL methyleenchloride.
- Voeg ~ 1,3 g silicagel toe aan de oplossing en verwijder het methyleenchloride op de roterende verdamper totdat er een fijne, vrijstromende vaste stof wordt verkregen.
- Verpak de silicagel in een 10 g silica patroon voor automatische flits chromatografie.
Opmerking: in dit protocol is een geautomatiseerd zuiveringssysteem gebruikt. Echter, conventionele flits chromatografie met silicagel kan ook worden gebruikt. - Voer de kolom uit met een verloop vanaf 90:10 hexanes: ethylacetaat en eindigend op 20:80 hexanes: ethylacetaat gedurende een periode van 20 min. Verzamel de fracties die het product bevatten (zoals aangegeven door de belangrijkste piek gedetecteerd bij een absorptie van 254 nm) in een ronde bodem Kolf. Damp de hexanen en ethylacetaat op een roterende verdamper in om het gezuiverde product als een gele olie te verkrijgen.
6. synthese van tert-butyl (6-oxocyclohepta-2, 4-dien-1-yl) (2-phenylethyl) carbamaat (6)
- Los in een ronde bodem kolf van 10 mL 27 mg ijzer complex 5 op in 1 ml methanol onder lucht atmosfeer en dompel de kolf onder in een ijsbad.
- Begin magnetisch roeren en voeg 33 mg cerium (IV) ammoniumnitraat toe.
- Voeg na 30 min een tweede portie van 33 mg cerium (IV) ammoniumnitraat toe, gevolgd door een derde portie van 33 mg na 30 minuten extra roeren.
- Verdun het reactiemengsel met ethylacetaat (5 mL) na toevoeging van het derde deel van cerium (IV) ammoniumnitraat.
- Giet het mengsel in een scheitrechter van 30 mL die 5 mL verzadigde waterige natriumbicarbonaat bevat. Scheid de lagen.
- De waterige laag opnieuw uitpakken met ethylacetaat (2x 5 mL). Droog de gecombineerde organische lagen over watervrij natriumsulfaat.
- Verwijder het natriumsulfaat via zwaartekracht of vacuümfiltratie en concentreer het filtraat op een roterende verdamper.
- Los het ruwe product op in ~ 2,5 mL methyleenchloride, voeg ~ 1,3 g silicagel toe en verwijder het oplosmiddel op een roterende verdamper.
- Pak de silicagel met het geadsorbedde ruwe product in een 10 g silicagel kolom voor automatische flits chromatografie.
Opmerking: in dit protocol is een geautomatiseerd zuiveringssysteem gebruikt. Echter, conventionele flits chromatografie met silicagel kan ook worden gebruikt. - Voer de kolom uit met een verloop vanaf 90:10 hexanes: ethylacetaat en eindigend op 20:80 hexanes: ethylacetaat gedurende een periode van 20 min. Verzamel de fracties die het product bevatten (zoals aangegeven door de belangrijkste piek gedetecteerd bij een absorptie van 254 nm) in een ronde bodem Kolf. Damp de hexanen en ethylacetaat op een roterende verdamper in om het gezuiverde product te verkrijgen als een licht bruine olie.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Alle nieuwe verbindingen in deze studie werden gekenmerkt door 1H en 13C NMR spectroscopie en hoge resolutie massaspectrometrie. Eerder gemelde verbindingen werden gekenmerkt door 1H NMR spectroscopie. NMR-gegevens voor representatieve verbindingen worden in deze sectie beschreven.
De 1H NMR spectrum van tricarbonyl (tropone) ijzer wordt weergegeven in Figuur 3. De protonen van de η4-diene ligand geven aanleiding tot de signalen bij 6,39 ppm (2 uur), 3,19 ppm en 2,75 ppm. De protonen van de niet-complexe dubbele binding verschijnen op 6,58 en 5,05 ppm.
De voortgang van de Aza-Michael-toevoeging wordt bewaakt via 1uur NMR door het observeren van de verdwijning van de signalen van de niet-complexed dubbele binding en een karakteristieke verandering in de chemische verschuiving van de twee verste montrave η4-diene protonen van ongeveer 6,4 ppm tot twee goed gescheiden signalen die meestal tussen 5,3 en 6,0 ppm verschijnen (Zie Figuur 3 en Figuur 4). Verder bevat het Aza-Michael adduct signalen die corresponderen met de twee diastereotopische methyleen protonen (grenzend aan de keton binnen de ring met zeven ringen), die meestal tussen 1,5 en 2,5 ppm verschijnen.
Direct Aza-Michael toevoegingen aan tricarbonyl (tropone) ijzer ging over het algemeen in 60-95% opbrengst, afhankelijk van het amine substraat (zie discussie). Secundaire cyclische amines hebben de neiging om iets hogere opbrengsten te geven dan primaire alifatische aminen, mogelijk als gevolg van een grotere weerstand tegen ontleding tijdens zuivering.
1 H NMR-gegevens voor het kationische complex (in CD3CN) worden weergegeven in Figuur 5 en hebben zeven verschillende multiplets. Opgemerkt moet worden dat de complexe ontleedt na verloop van tijd in CD3cn. Het gedroogde massief tetrafluorboraatcomplex kan echter voor onbepaalde tijd worden opgeslagen onder omgevingscondities. Figuur 6 toont 1H en 13C NMR-gegevens voor het o-toluidine adduct 3, bereid via het kationische complex 2 (Figuur 1), dat dezelfde kenmerken bevat als hierboven beschreven voor de Fenylethylamine adduct 4.
Figuur 7 toont 1H en 13C NMR spectra van tert-butyl carbamaat 5. De 1H NMR spectrum wordt gekenmerkt door de brede pieken, veroorzaakt door langzame rotatie van de carbamaat C-N binding ten opzichte van de NMR tijdschaal. Bovendien blijkt de aanwezigheid van het tert-butylcarbamaat uit de grote singlet op 1,5 ppm van de tert-butyl protonen, evenals het signaal op 154,3 ppm in het 13C NMR-spectrum dat overeenkomt met de carbonylkool stof van de carbamaat groep.
Bij decomplexatie van het dieen van het ijzer is het meest opvallende aspect van het 1H NMR-spectrum (Figuur 8) de aanwezigheid van vier signalen tussen 5,75 en 6,75 ppm, overeenkomend met de protonen van de niet-complexed dieen.
Figuur 1 . Synthese van 3 uit tricarbonyl (tropon) ijzer via kationische complex 2. Tricarbonyl (tropone) ijzer wordt omgezet in kationisch complex 2 in twee stappen, die werd gevolgd door nucleofiele toevoeging van Ortho-toluidine aan het complex. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.
Figuur 2 . Synthese van formele tropone Aza-Michael adduct 6. Directe Aza-Michael-reactie van tricarbonyl (tropone) ijzer en Fenylethylamine werd gevolgd door amine bescherming en oxidatieve demetallatie. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.
Figuur 3 . 1 H NMR-spectrum (oplosmiddel: CDCl3) van tricarbonyl (tropon) ijzer 1. De pieken bij 6,59 ppm en 5,05 ppm komen overeen met de niet-gecomplexeerde alkeen-hydrogenen, terwijl die 6,39 ppm (2H), 3,19 ppm en 2,75 ppm ontstaan uit de ijzer-gecomplexeerde diene. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.
Figuur 4 . Spectrale gegevens voor ijzer complex 4. a) 1H NMR-spectrum; b) 13C NMR-spectrum (oplosmiddel: cdcl3). Opmerkelijke pieken in de 1H NMR spectrum omvatten die van de ijzer-complexed dieen (5,75, 5,48, 3,30 en 3,20 ppm) en de diastereotopische α-methyleen protonen (2,30 en 1,70 ppm). Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.
Figuur 5 . 1 H NMR-spectrum (oplosmiddel: CD3CN) van kationisch ijzer complex 2. Het meest opvallende verschil met het 1H NMR-spectrum van 1 (de voorloper van 2) zijn de signalen die voortvloeien uit de diastereotopische α-methyleen protonen (2,85 en 2,23 ppm). Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.
Figuur 6 . Spectrale gegevens voor ijzer complex 3. a) 1H NMR-spectrum; b) 13C NMR-spectrum (oplosmiddel: cdcl3). Vergelijkbaar met het 1h NMR-spectrum van 4, wordt het 1h NMR-spectrum van 3 gekenmerkt door signalen die voortvloeien uit de ijzer-gecomplexeerde dieen (5,89, 5,51, 3,53 en 3,30 ppm) en de diastereotopische α-methyleen protonen (2,50 en 2,02 ppm ). Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.
Figuur 7 . Spectrale gegevens voor tert-butyl carbamaat 5. a) 1H NMR-spectrum; b) 13C NMR-spectrum (oplosmiddel: cdcl3). Het signaal dat overeenkomt met de protonen van de tert-butylgroep van het carbamaat verschijnt op 1,52 ppm. Veel signalen vertonen ook karakteristieke verbreding. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.
Figuur 8 . Spectrale gegevens voor demetallated dieen 6. a) 1H NMR-spectrum; b) 13C NMR-spectrum (oplosmiddel: cdcl3). Het meest opvallende aspect van het 1H NMR-spectrum in vergelijking met die van de ijzeren complexen in Figuur 4a, Figuur 6aen Figuur 7a is dat alle signalen die corresponderen met het dieen protonen worden nu weergegeven boven 5,75 ppm (6,57, 6,34, 6,10 en 5,99 ppm). Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Of het oplosmiddelvrije protocol met directe toevoeging aan tricarbonyl (tropone) ijzer (Figuur 2) of de indirecte methode met gebruikmaking van het overeenkomstige kationische complex als het elektrofiel (Figuur 1) moet worden gebruikt, hangt af van het amine gebruikte ondergrond. Over het algemeen is de directe additie methode de voorkeur omdat er minder stappen nodig zijn om de Aza-Michael adducten van tropon te genereren en de totale opbrengsten zijn over het algemeen hoger. Deze directere methode is echter doorgaans beperkt tot redelijk ongehinderde primaire alifatische aminen en cyclische secundaire aminen (bijv. Piperidine). Minder nucleofiele substraten zoals arylamines of meer stererisch belemmerde aminen zoals acyclische secundaire amines of tert-butylamine voegen niet rechtstreeks toe aan tricarbonyl (tropone) ijzer. Aan de andere kant voegen deze substraten efficiënt toe aan het overeenkomstige kationische complex (2, Figuur 1). Zo vullen de twee protocollen elkaar aan, omdat de directe additie-reactie over het algemeen efficiënter en hoger oplevert, terwijl de toevoeging aan het kationische complex een breder substraat bereik heeft.
Voor de directe toevoeging aan tricarbonyl (tropone) ijzer zijn de reactietijden meestal afhankelijk van de ondergrond. Sommige toevoegingen zijn binnen enkele minuten voltooid als beoordeeld door 1H NMR-analyse (bijv. ongehinderde primaire amines) terwijl sommige 's nachts moeten worden gelaten (bijv. morfoline). Na voltooiing, overtollige amine wordt verwijderd via chromatografie over activiteit II/III Alumina. Voor voldoende vluchtige amine substraten kan het overtollige amine echter worden verwijderd via roterende verdamping en kan het ruwe materiaal vervolgens worden onderworpen aan bescherming als het corresponderende carbamaat (indien van toepassing).
Adducten van primaire alifatische aminen moeten onverwijld worden gezuiverd en moeten zo snel mogelijk worden beschermd als carbamaten, omdat we over het algemeen hebben ervaren dat dergelijke adducten na verloop van tijd zullen verslechteren. De degradatie gaat over het algemeen gepaard met een kleurverandering van fel geel naar oranje bruin. NMR-analyse van dergelijke gedeeltelijk aangetaste monsters toonde de aanwezigheid van tricarbonyl (tropone) ijzer, wat aangeeft dat de eliminatie van het amine had plaatsgevonden.
We screenen een verscheidenheid aan bekende protocollen voor hetverwijderen van de Iron tricarbonyl groep uit het dieen van de Aza-Michael adducten22,23,24,25,26, 27. het enige succesvolle protocol in onze handen betrof oxidatieve demetallatie via de behandeling van de met carbamaat beschermde adducten met cerium (IV) ammoniumnitraat28. Een representatief resultaat wordt beschreven voor de demetallatie van een tert-butylcarbamaat-beschermd adduct. Benzylalcohol carbamaten kunnen echter ook met dit protocol gedemetalleerd worden (er werden geen andere carbamaten onderzocht). Aangezien tertiaire amines niet kunnen worden beschermd als carbamaten, zijn we tot nu toe niet in staat geweest om deze substraten met succes te demetalleren ondanks uitgebreide experimenten, inclusief pogingen om de stikstof tijdelijk te beschermen tegen oxidatie door kwantitatief protoneren met trifluorazijnzuur.
Dit protocol vormt een uitbreiding van een door Eisenstadt18 gerapporteerde methode voor toevoeging van amines aan kationisch complex 2. Echter, toevoeging van slechts twee aminen aan het complex werd gerapporteerd, en demetallatie van het complex werd niet beschreven. Het in dit document beschreven werk verkent de reikwijdte van de aanvulling op het kationische complex. Bovendien vormt het protocol voor de directe toevoeging van bepaalde amines aan tricarbonyl (tropone) ijzer een efficiëntere methode voor het synthetiseren van dergelijke amine adducts. Bovendien opent succesvolle demetallatie van de complexen de weg voor diverse daaropvolgende reacties om toegang te krijgen tot complexere moleculaire architecturen die een carbocyclische ring met zeven ringen bevatten. Met name kan de toevoeging van diverse amine nuclefielen met verschillende Gefunctionaliseerde zijketens mogelijk een nog diverser aantal downstreamreacties mogelijk maken. Onderzoek van dergelijke nieuw geopende synthetische routes naar complexe alkaloïde-achtige architecturen wordt momenteel onderzocht in ons laboratorium.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
De auteurs hebben niets te onthullen.
Acknowledgments
De donoren van het American Chemical Society Petroleum Research Fund worden erkend ter ondersteuning van dit onderzoek. Wij erkennen de Lafayette College chemie afdeling en het Lafayette College EXCEL-geleerden programma voor financiële ondersteuning.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 10 g SNAP Ultra silica gel columns | Biotage | for automated column chromatography | |
| Acetic anhydride | Fisher Scientific | A10-500 | |
| Acetone | Fisher Scientific | A-16S-20 | for cooling baths |
| Acetonitrile-D3 | Sigma Aldrich | 366544 | |
| Benzene, anhydrous, 99.8% | Sigma Aldrich | 401765 | |
| Biotage Isolera Prime | Biotage | ISO-PSF | for automated chromatography |
| Celite; 545 Filter Aid | Fisher Scientific | C212-500 | diatomaceous earth |
| Cerium(IV) ammonium nitrate, ACS, 99+% | Alfa Aesar | 33254 | |
| Chloroform-D | Acros | 209561000 | |
| Di-tert-butyl dicarbonate, 99% | Acros | 194670250 | |
| Ethyl acetate | Fisher Scientific | E145-4 | |
| Ethyl alcohol, absolute - 200 proof | Greenfield Global | 111000200PL05 | |
| Ethyl ether anhydrous | Fisher Scientific | E138-1 | |
| Hexanes | Fisher Scientific | H302-4 | |
| iron nonacarbonyl 99% | Strem | 26-2640 | air sensitive, synonymous with diiron nonacarbonyl |
| Magnesium sulfate | Fisher Scientific | M65-500 | |
| Methanol | EMD Millipore | MX0475-1 | |
| Methylene chloride | Fisher Scientific | D37-4 | |
| MP alumina, Act. II-III acc. To Brockmann | MP Biomedicals | 4691 | for column chromatography |
| o-toluidine 98% | Sigma Aldrich | 466190 | |
| Phenethylamine 99% | Sigma Aldrich | 128945 | distill prior to use if not colorless |
| Sodium bicarbonate | Fisher Scientific | S233-500 | |
| Sodium carbonate anhydrous | Fisher Scientific | S263-500 | |
| Sodium chloride | Fisher Scientific | S271-500 | dissolved in deionized water to perpare a saturated aqueous solution |
| Sodium sulfate anhydrous | Fisher Scientific | S415-500 | |
| Sonicator | Branson | model 2510 | |
| Sulfuric acid | Fisher Scientific | A300C-212 | |
| Tetrafluoroboric acid solution, 48 wt.% | Sigma Aldrich | 207934 | aqueous solution |
| TLC Aluminium oxide 60 F254, neutral | EMD Millipore | 1.05581.0001 | for thin layer chromatography |
| Tropone 97% | Alfa Aesar | L004730-06 | Light sensitive |
References
- Pollini, G. P., Benetti, S., De Risi, C., Zanirato, V. Synthetic Approaches to Enantiomerically Pure 8-Azabicyclo[3.2.1]octane Derivatives. Chemical Reviews. 106, 2434-2454 (2006).
- Ma, X., Gang, D. R.
- Kobayashi, J., Kubota, T.
- Leonard, J. Recent progress in the chemistry of monoterpenoid indole alkaloids derived from secologanin. Natural Product Reports. 16, 319-338 (1999).
- Huang, Z., Phelan, Z. K., Tritt, R. L., Valent, S. D., Griffith, D. R. Formal aza-Michael additions to tropone: Addition of diverse aryl- and alkylamines to tricarbonyl(tropone)iron and [(C7H7O)Fe(CO)3]BF4. Tetrahedron Letters. 59 (37), 3432-3434 (2018).
- Pauson, P. L.
- Pietra, F. Seven-Membered Conjugated Carbo-and Heterocyclic Compounds and Their Homoconjugated Analogs and Metal Complexes. Synthesis, Biosynthesis, Structure, and Reactivity. Chemical Reviews. 73 (4), 293-364 (1973).
- Johnson, B. F. G., Lewis, J., Wege, D. Transition metal carbonyl complexes derived from cycloocta-2,4,6-trienone and cyclohepta-2,4,6-trienone. Journal of the Chemical Society, Dalton Transactions. 1976, 1874-1880 (1976).
- Franck-Neumann, M., Brion, F., Martina, D. Friedel-Crafts acylation of tropone-irontricarbonyl. Synthesis of β-thujaplicin and β-dolabrin. Tetrahedron Letters. 19 (50), 5033-5036 (1978).
- Saha, M., Bagby, B., Nicholas, K. M. Cobalt-mediated propargylation/annelation: Total synthesis of (±)-cyclocolorenone. Tetrahedron Letters. 27 (8), 915-918 (1986).
- Yeh, M. -C. P., Hwu, C. -C., Ueng, C. -H., Lue, H. -L. Michael Addition Reactions of the Highly Functionalized Zinc-Copper Reagents RCu(CN)ZnI to (Tropone)iron Tricarbonyl Promoted by Boron Trifluoride Etherate. Organometallics. 13 (5), 1788-1794 (1994).
- Pearson, A. J., Srinivasan, K. Approaches to the synthesis of heptitol derivatives via iron-mediated stereocontrolled functionalization of cycloheptatrienone. The Journal of Organic Chemistry. 57 (14), 3965-3973 (1992).
- Soulié, J., Betzer, J. -F., Muller, B., Lallemand, J. -Y. General access to polyhydroxylated nortropane derivatives through hetero diels -alder cycloaddition. Tetrahedron Letters. 36 (52), 9485-9488 (1995).
- Rigby, J. H., Ogbu, C. O. Tricarbonyl(tropone)iron as a useful functionalized enone equivalent. Tetrahedron Letters. 31 (24), 3385-3388 (1990).
- Franck-Neumann, M., Martina, D. Cycloadditions de la tropone avec le cyclopentadiene synthese d’un intermediaire potentiel par utilisation de complexe metallique. Tetrahedron Letters. 18 (26), 2293-2296 (1977).
- Ban, T., Nagai, K., Miyamoto, Y., Harano, K., Yasuda, M., Kanematsu, K. Periselective cycloaddition of tricarbonyliron complexes of seven-membered unsaturated compounds with 1,2,4,5-tetrazine. Masking and activating effects of tricarbonyliron complexes. The Journal of Organic Chemistry. 47 (1), 110-116 (1982).
- Bonadeo, M., Gandolfi, R., De Micheli, C. Reactions of nitrile oxides and of 2,5-dimethyl-3,4-diphenylcyclopentadienone with tricarbonyltroponeiron and oxidation of the adducts with cerium(IV). Gazzetta Chimica Italiana. 107, 577-578 (1977).
- Eisenstadt, A. The reactivity of cycloheptadienyl-1-one iron tricarbonyl cation towards nucleophilic attack. Journal of Organometallic Chemistry. 113 (2), 147-156 (1976).
- Rosenblum, M., Watkins, J. C. Cyclopentannulation reactions with organoiron reagents. Facile construction of functionalized hydroazulenes. Journal of the American Chemical Society. 112 (17), 6316-6322 (1990).
- Pearson, A. J. Iron Compounds in Organic Synthesis. , Academic Press. San Diego. (1994).
- Eisenstadt, A. Fluxional behaviour of protonated substituted troponeiron tricarbonyls. Journal of Organometallic Chemistry. 97 (3), 443-451 (1975).
- Shvo, Y., Hazum, E. A Simple Method for the Disengagement of Organic Ligands from Iron Complexes. Journal of the Chemical Society, Chemical Communications. , 336-337 (1974).
- Thompson, D. J. Reaction of tricarbonylcyclohexadieneiron complexes with cupric chloride. Journal of Organometallic Chemistry. 108 (3), 381-383 (1976).
- Franck-Neumann, M., Heitz, M. P., Martina, D. Une methode simple de liberation des ligands organiques de leurs complexes de fer carbonyle. Tetrahedron Letters. 24 (15), 1615-1616 (1983).
- Birch, A. J., Kelly, L. F., Liepa, A. J. Lateral control of skeletal rearrangement by complexation of thebaine with Fe(CO)3. Tetrahedron Letters. 26 (4), 501-504 (1985).
- Ripoche, I., Gelas, J., Grée, D., Grée, R., Troin, Y. A new stereoselective synthesis of chiral optically pure 4-piperidones. Tetrahedron Letters. 36 (37), 6675-6678 (1995).
- Williams, I., Kariuki, B. M., Reeves, K., Cox, L. R. Stereoselective Synthesis of 2-Dienyl-Substituted Pyrrolidines Using an η4-Dienetricarbonyliron Complex as the Stereodirecting Element: Elaboration to the Pyrrolizidine Skeleton. Organic Letters. 8, 4389-4392 (2006).
- Coquerel, Y., Depres, J. -P., Greene, A. E., Cividino, P., Court, J. Synthesis of Substituted Cycloheptadienes by Catalytic Hydrogenation of Cycloheptatrieneiron Complexes. Synthetic Communications. 31, 1291-1300 (2001).
