Summary
הליכים ניסיוניים מייצגים לתוספת של אמין נוקלאופילים לטריקרבוניל (טרופון) ולאחר הדרומטוזיס של התסביכים המתקבלים מוצגים בפרוטרוט.
Abstract
עזה-מייקל adducts של טריקרבוניל (טרופון) ברזל מסונתז על ידי שתי שיטות שונות. Amphatic הראשי אמינים ומחזורית משניים להשתתף בתגובת עזה-מייקל הישיר עם tricarbonyl ברזל תחת תנאים ללא ממיסים. הנגזרים הקטנים והמרוכבים הללו מוסיפים ביעילות את הקומפלקס הפרוטונציה של טריקרבריל, שנוצר על ידי הברזל הגרעיני. בעוד הפרוטוקול ניצול הקומפלקס הוא פחות יעיל הכולל לגישה לתוך מייקל עזה-מיכאל מאשר בתוספת ישירה, ללא ממס למתחם ניטרלי, זה מאפשר את השימוש של מגוון רחב יותר של אמין נוקלאופילים. בעקבות ההגנה של האמין של עזה-מייקל קרוב כמו cart-בוטיל, הדיפן הוא מבטל את הפרק מתוך השבר tricarbonyl ברזל על הטיפול עם cerium (IV) אמוניום חנקתי לספק נגזרות של 6- , אמילוציקלוחועד 2, 4-דיין -1 אחד מוצרים אלה יכולים לשמש כסמנים מראש לתרכובות שונות המכילות טבעת שבעה מרנו קרבוקלית. בגלל הדטאליציה דורש הגנה של האמין כמו carbamate, את מייקל עזה-מיכאל adducts של אמינים משני לא ניתן לבטל מראש באמצעות הפרוטוקול המתואר כאן.
Introduction
אמינים מורכבים מבחינה מבנית המכיל טבעת שבעה-מרנו קרבוקלית נפוצים מספר מולקולות פעיל ביולוגית. הדוגמאות הבולטות כוללות את ה-אלקלואידים מספר1 וכמה חברים ב- Lycopodium2, דפניפילולום3, ומשפחות מונוטרפנאיד באלקלואיד4 . עם זאת, תרכובות כאלה לעתים קרובות קשה יותר לסנתז לעומת תרכובות של מורכבות דומה המכיל רק חמש או שש-מרנו טבעות. לפיכך, ביקשו לפתח שדרה חדשה כלפי תרכובות כאלה על ידי הצמדת מגוון של מאמין נוקלאופילים לטרופון5. כתוצאה מכך מכיל מספר ידיות פונקציונליות לצורך המשך הפירוט הסינתטי לאחר המרנו מגוונות, המכילות מגוון של שבעה מורכבים, שיהיה קשה לגשת אליהם.
בזמן העבודה הקודמת עם tropone6,7 מרמז כי זה לא יהיה מתאים לשינוי כזה, מורכבות אורגנומתכתית מורכבת tricarbonyl (הטרופון) ברזל8 (1, איור 1) הוכיחה להיות מ בלוק סינתטי רב-תכליתי בניין שנוצל בסינתזה של מספר מוצרים טבעיים מולקולות מורכבות9,10,11,12,13. יתר על כן, הקשר כפול בלתי מעובד של טריקרבריל (tropone) ברזל הוכח להתנהג דומה α, β-לא רווי קטון בתגובות עם, למשל, dienes14,15, טטרזרינס16, מניטריל תחמוצות 17, דיאמזואלקאנס8,10, ו אורגנוופper ריאגנטים11. לפיכך, ראינו שתגובת עזה-מייקל לברזל טריקרבוניל (הטרופון) תספק כניסה יעילה לנגזרות מחומרים יקרי ערך מבחינה מלאכותית.
אייזנשטדט דיווח בעבר כי, בעקבות פרוטונציה של הברזל טריקרבקסיל (הטרולפון), הקומפלקס המתקבל כתוצאה מ -2 (איור 1) יכול לעבור התקפה נוקלאופילית על ידי אנילין או tert-בוטילטין לייצר נגזרים מותמרים של מתחם הברזל הטרופון. עם זאת , הפוטנציאל הסינתטי של שיטה זו נותר באופן לא ממומש. ואכן, לא דווח על תוספות של מוצרים אחרים, והדמניפולציה במוצרים אלה לא נחקרו בדו של אייזנשטדט. התאמתי את הפרוטוקול הזה כדי להדגים את התוספת של מגוון רחב של אמין נוקלאופילים.
אנו מתארים גם שיטה ישירה של התוספות של עזה-מייקל לטריקרבריל (איור 2), אשר אינו מחייב סינתזה של הקומפלקס הכולל ובדרך כלל ההכנסות בתשואות גבוהות יותר בהשוואה לשיטה שדווחה בעבר. אנחנו גם מדווחים לכאן על פרוטוקול. של הדתכת של האדטוצינורות המתקבלים באופן כללי, פרוטוקול זה מספק את הספר הרשמי של עזה-מייקל adducts של הטרופון בארבעה צעדים מטרופון (ושלושה צעדים ממכלול הברזל הידוע).
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
1. סינתזה של ברזל טריקרבונריל (1)19
- בתיבה glovebox באווירת ארגון, שוקל 4.1 גרם של דיבונוקסיל לתוך התנור מיובש 20 מ ל בקבוקון. . כסה את הבקבוקון והוצא אותו מהתיבה
התראה: אחסון ממושך של ברזל שאינו מוביל להתדרדרות בלתי מעשית כדי להעניק לdodecacarbonyl ברזל וברזל מתכתי מחולק דק20. הידרדרות זו היא עדות על ידי נוכחות של מוצק שחור בתוך מבריק diiron ברזל הכתום. הטומאה ברזל היא פירופיקציה והיא יכולה להתלקח בחשיפה לאוויר. אחסון בקבוק ברזל מתחת לארגון ב-2-8 ° c בבקבוק החתום באמצעות סרט חשמלי, מופיע כדי למזער את ההתדרדרות. ברזל הפירופיקציה זיהומים ניתן להשמיד באמצעות תוספת של חומצה הידרוכלורית מדלל. - הוסף תנור מיובש בר, 0.5 מ ל של הטרופון, ו-10 מ ל של בנזין יבש לתנור-מיובש 50 mL בקבוקון התחתון עגול.
הערה: בקבוקון התחתון עגול עם 24/40 משותפת זכוכית הקרקע הוא המועדף כך מוצק diiron ברזל המוצק ניתן להוסיף במהירות עם שפיכת מינימלי (ראה שלב 1.5). - לדגה את התוכן של הבקבוקון התחתון עגול באמצעות שלושה הקפאת משאבת ההפשרה מחזורים כדלקמן.
- השקיעו את הבקבוקון באמבט טריאצטון יבש, עד שהתוכן מגבש לחלוטין. לאחר מכן, כאשר הבקבוקון עדיין שקוע באמבטיה הקרה, לפנות את הבקבוקון תחת ואקום עבור 2-3 דקות.
- אפשר לתוכן להפשיר תחת ואקום סטטי.
- חזור על הצעדים 1.3.1 ו-1.3.2 פעמיים.
- לאחר ההפשרה הסופית, למלא את הבקבוקון עם ארגון ולכסות את הבקבוקון עם מחיצת הגומי. השאר את הבקבוקון תחת לחץ. חיובי של ארגון
- כסו את הבקבוקון ברדיד אלומיניום והתחילו בערבוב מגנטי נמרץ.
- בקצרה להסיר את מחיצת הגומי ולהוסיף את שקלת בעבר diiron nonברזל בחלק אחד ולהחליף את מחיצת המחיצה.
- לטבול את הבקבוקון באמבט שמן ב 55-60 ° c ומערבבים עבור 30 דקות.
- לאחר 30 דקות, להסיר את הבקבוקון מאמבט שמן ולאפשר קריר לטמפרטורת החדר.
- בודד את מתחם הטרופון דרך כרומטוגרפיה של טור אלומינה כדלקמן.
- לארוז טור כרומטוגרפיה (~ 30 מ"מ קוטר) עם 12 ס מ של אלומינה (פעילות II/III) ו הקסאנס.
- מפיפטה את התגובה הגולמית. ישירות על האלומינה שטפו את הבקבוקון בכמות קטנה (1-3 mL) של הקסאנס והוסיפו לראש הטור.
- לנקז את העמודה עד הממס הוא ברמה עם החלק העליון של אלומינה ולהוסיף ~ 2 ס מ של חול.
- אליוט עם הקסאנס עד ללהקה הכחולה-ירוקה (triiron dodecacarbonyl) יורד מהעמודה.
- אליוט עם 1:1 הקסנס: מתילן כלוריד עד שמתחם הברזל האדום-כתום משחרל לחלוטין.
- הסר את הממס מן הפתרון האדום כתום באמצעות אידוי רוטרי כדי להשיג את מתחם הטרופון כמו שמן אדום כהה המתקשה לעמוד.
הערה: מתחם הטרופון המבודד בצורה זו מזוהם מדי פעם עם מזהמים מבוססי-ברזל, זיהומים בעלי מתכת, כפי שמעידים על ידי פסגות מרחיבה באופן חמור בספקטרום של Hnmr. זיהומים אלה ניתן להסיר על ידי המסת הקומפלקס מתילן כלוריד ועובר דרך תקע קצר של אלומינה, משחררי עם 1:1 hexanes: מתילן כלוריד.
2. סינתזה של טריקרבוניל (5) ברזל (2)21
- הוסף בר מעורר מגנטי, 432 מ ג של טריקרבוניל (טרופון) ברזל, ו 10 מ ל של מתילן כלוריד ל 50 mL עגול התחתון בקבוקון.
- מצננים את הבקבוקון באמבט קרח ומתחילים בערבוב מגנטי נמרץ.
- הוסף 3.2 mL של הdropwise חומצה גופרתית מרוכזת.
- מערבבים נמרצות את התערובת ב -0 ° c במשך 30 דקות.
- לבקבוקון נפרד מ100 mL, מוסיפים בר מצופפי, 2.0 גרם של נתרן פחמתי, ו -10 מ ל של מתנול.
- מגניב את הבקבוקון המכיל את תערובת הנתרן פחמתי באמבט קרח ומערבבים במרץ את זה מגנטית.
- עם סיום התקופה של 30 דקות (שלב 2.4), הפסקת הערבוב המגנטי. שתי שכבות צריך להיווצר.
- באמצעות הפיפטה פסטר, להעביר את השכבה הצמיגה, חום נמוך יותר להשעיה של נתרן הזע במהירות.
- מערבבים עבור ~ 5 דקות, ולאחר מכן בזהירות ובאיטיות להוסיף 50 mL של מים מלא מ,.
התראה: בעבוש נמרץ מעורב בשלב זה. - יוצקים את התערובת לתוך משפך הפרדה של 250 mL ולחלץ עם מתילן כלוריד (2x 50 mL).
- שוטפים ברציפות את הרבדים האורגניים המשולבים עם מים (50 mL) ותמיסת מלח (50 mL).
- מייבשים את הרבדים האורגניים מעל מגנזיום גופרתי.
- הסר את מגנזיום סולפט באמצעות הכבידה או סינון ואקום ולרכז את פילטרט באמצעות אידוי רוטרי להשיג שמן אדום חום.
הערה: ייתכן שהפרוטוקול הושהה בשלב זה. - הוסיפו 3 מ ל של אנהידריד אצטית לבקבוקון של 25 מ ל ומצננים אותו באמבט קרח.
- הוסף 1 מ ל של 48% החומצה הטדרותית הקרה של האנהידריד.
התראה: התוספת היא תרמית מאוד. עם זאת, האקסופוס מוכלת בקלות על-ידי שליטה בטמפרטורה ובקצב התוספת. - ב 100 mL התחתון עגול בקבוקון שקוע באמבט קרח, להוסיף את התערובת המתקבלת משלב 2.15 לשמן המתקבל בשלב 2.13.
- מתפרעים את התערובת עם מרית נירוסטה עבור 5 דקות.
הערה: התערובת לוקחת בדרך כלל על עקביות מגומי עם עצבנות והצבע הופך למצית. - הוסף 50 מ ל של דיאתיל אתר לתערובת. לאסוף את הצהוב הבהיר כתוצאה מוצק באמצעות סינון ואקום באמצעות משפך Buchner כדי לקבל את הקומפלקס כאשר כפות הטטרפלואורואובאט שלה.
3. סינתזה של עזה-מייקל אדקט 4: טריקרבריל [(2 -5-h)-6-((2-פנייוסטלאיל) אמיחורים-2, 4-דיין-1-אחד] ברזל
- הוסף בר מעורר מגנטי, 150 מ ג של tricarbonyl (1), ו 0.154 מ ל של פנתילאמין לבקבוקון 1-דראם. כסה את הבקבוקון מתחת לאווירת אוויר. והתחל בערבוב מגנטי
הערה: Phenethylamine יהיה תחמוצת על ידי אוויר על אחסון ממושך וכתוצאה מכך צבע צהוב חום. לפני השימוש יש לזקק את הפלאמילין לפני שימוש במקרה שאינו חסר צבע. - לנטר את התגובה מעת לעת על ידי הסרת מגוון קטן (~ 1 טיפה) מתוך תערובת התגובה, המסת ב CDCl3, והשגת ספקטרום 1H nmr.
הערה: בעוד שהתגובה המסוימת הזו מלאה בדרך כלל בתוך 1 h, התגובה עשויה להיות שמאל כדי לערבב בין לילה. - לאחר היעלמותו של האותות של ברזל tricarbonyl (הטרולפון) בספקטרום של Hnmr (ראה תוצאות מייצגות ואיור 3 ואיור 4), לטהר את תערובת התגובה הגסה באמצעות כרומטוגרפיה על אלומינה בסיסי ( פעילות II/III) כדלקמן.
- חבילת a 30 מ"מ בקוטר טור כרומטוגרפיה עם אלומינה (10-15 ס מ) ו הקסנס ולהחיל את תערובת התגובה הגולמי על החלק העליון של הטור.
- להוריד את הטור עם 1:1 הקסנס: diethyl או כדי להסיר את העודף פנתילאמין מן הטור. עקוב אחר הימנעות באמצעות כרומטוגרפיה של שכבה דקה.
הערה: העמודה הייתה תחת פיקוח לוחיות החום של אלומינה ו-1:1 דיאתיל אתר: תערובת מתילן כלוריד כשלב נייד. If אלומינה לוחיות לא זמין, לוחיות סיליקה ג'ל ניתן להשתמש (5% מתנול ב מתילן כלוריד כמו בשלב הנייד). - לאחר עודף אמין סיימה להתחמק, לשנות את הממס משחרל 1:1 דיאתיל אתר: מתילן כלוריד כדי elute המוצר.
הערה: מתחם הכותרת חומק כלהקה צהובה. - משלבים את המוצר המכיל את השברים (כפי שנשפט על ידי כרומטוגרפיה שכבה דקה) ולהסיר את הממס על מאייד רוטרי כדי לקבל את המוצר מטוהרים כמו שמן צהוב כהה.
4. סינתזה של טריקרבוניל (2 -5-h)-6-(2-מתיונין) ציקלוהורים-2, 4-דיין-1-אחד] ברזל (3)
- להוסיף בר מצופפי, 0.021 מ ל של o-toluidine, ו 1.0 ml של דיאתיל אתר לבקבוקון 1-דראם. . התחל בערבוב מגנטי נמרץ
- בזהירות להוסיף 33 מ ג של הקומפלקס כאשר לתערובת. הניחו להשעיה לעבור 12 שעות.
- יוצקים את תערובת התגובה לתוך 5 מ ל של מים לסגוד במשפך משפך לחלץ את הלייטר מימית עם 5 מ ל של אצטט אתיל שלוש פעמים.
- רוחצים את הרבדים האורגניים המשולבים עם 10 מ ל של מלח לפני ייבוש על נתרן גופרתי.
- הסר את נתרן סולפט על ידי סינון כבידה ולרכז את פילטרט באמצעות אידוי רוטרי להשיג את המוצר גולמי.
- לטהר את המוצר גולמי באמצעות כרומטוגרפיה טור על אלומינה בסיסי באמצעות הדרגתי של 30-50% דיאתיל אתר ב הקסאנס כדי להשיג את המוצר הטהור כמו מוצק צהוב.
5. הגנה של אמין 4 כמו cart-בוטיל קרבאט
- התמוססות 76 מ"ג של אמין 4 ב 2 מ ל של אתנול מוחלט ב 25 מ ל בקבוקון תחתון עגול מתחת לאטמוספירה אוויר.
- הוסף 104 מ"ג של די-טרט-בוטיל ולאחריו 40 מ ג של נתרן מוצק ביקרבונט לתערובת התגובה.
- כסה את הבקבוקון עם מחיצת הגומי והsonicate את התערובת במשך 1 h.
הערה: ניתן לאפשר לתגובה זו לפעול למשך הלילה. - מסננים את תערובת התגובה הגסה באמצעות מיטה של דיאטואכאאוס באמצעות משפך בוכנר. לשטוף את האדמה דיאטומיט עם אתנול עד שאין יותר פתרון בצבע חום יוצא התחתון של המשפך.
- העבר את פילטרט לבקבוקון התחתון עגול ולהתרכז על מאייד רוטרי. מפזר את השמן שנוצר ב-~ 2.5 mL של מתילן כלוריד.
- הוסף ~ 1.3 g של סיליקה ג'ל לפתרון ולהסיר את מתילן כלוריד על מאייד רוטרי עד קנס, חופשי זורם מוצק מתקבל.
- לארוז את סיליקה ג'ל לתוך 10 גר' מחסנית סיליקה עבור כרומטוגרפיה פלאש אוטומטי.
הערה: נעשה שימוש במערכת טיהור אוטומטית בפרוטוקול זה. עם זאת, כרומטוגרפיה הבזק קונבנציונאלי עם סיליקה ג'ל עשוי גם להיות מועסק. - הפעל את העמודה באמצעות הדרגה החל מ-90:10 הקסנס: ethylacetate ומסתיימת ב-20:80 hexanes: אתיל אצטט על פני תקופה של 20 דקות. לאסוף את השברים המכילים את המוצר (כפי שצוין על ידי שיא גדול שאותרו ב 254 ננומטר בספיגת) בתחתית עגולה בקבוק. מתנדפים את ההקאנס ואת האצטט אתיל על מאייד רוטרי כדי להשיג את המוצר מטוהר כמו שמן צהוב.
6. סינתזה של טרט-בוטיל (6-oxציטוקלוהורים-2, 4-דיין-1-yl) (2-פנייוסטלאיל) carbamate (6)
- ב 10 mL בקבוקון התחתון עגול, לפזר 27 מ"ג של ברזל קומפלקס 5 ב 1 מ ל של מתנול תחת האטמוספירה אוויר לטבול את הבקבוקון באמבט קרח.
- התחל ערבוב מגנטי ולהוסיף 33 mg של cerium (IV) אמוניום חנקתי.
- לאחר 30 דקות, להוסיף את החלק השני 33 מ ג של cerium (IV) אמוניום חנקתי, ואחריו בחלק השלישי 33 mg לאחר 30 דקות נוספות של ערבוב.
- לאחר הוספת החלק השלישי של cerium (IV) אמוניום חנקתי, לדלל את תערובת התגובה עם אתיל אצטט (5 מ ל).
- יוצקים את התערובת לתוך 30 מ ל בתוך משפך מופרדים המכיל 5 מ ל של נתרן מימית רווי ביקרבונט. הפרד בין השכבות.
- לחלץ מחדש את השכבה מימית with אתיל אצטט (2x 5 mL). מייבשים את הרבדים האורגניים המשולבים על ידי נתרן גופרתי.
- הסר את נתרן סולפט באמצעות כבידה או סינון ואקום ולרכז את פילטרט על מאייד רוטרי.
- לפזר את המוצר גולמי ב ~ 2.5 mL של מתילן כלוריד, להוסיף ~ 1.3 g של סיליקה ג'ל, ולהסיר את הממס על מאייד רוטרי.
- לארוז את סיליקה ג'ל עם המוצר הגולמי נספחת לתוך 10 g סיליקה ג'ל העמודה עבור אוטומטי כרומטוגרפיה פלאש.
הערה: נעשה שימוש במערכת טיהור אוטומטית בפרוטוקול זה. עם זאת, כרומטוגרפיה הבזק קונבנציונאלי עם סיליקה ג'ל עשוי גם להיות מועסק. - הפעל את העמודה באמצעות הדרגה החל מ-90:10 הקסנס: ethylacetate ומסתיימת ב-20:80 hexanes: אתיל אצטט על פני תקופה של 20 דקות. לאסוף את השברים המכילים את המוצר (כפי שצוין על ידי שיא גדול שאותרו ב 254 ננומטר בספיגת) בתחתית עגולה בקבוק. מתנדפים את ההקאנס ואת האצטט אתיל על מאייד רוטרי כדי להשיג את המוצר מטוהר כמו שמן חום חיוור.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
כל התרכובות הרומן במחקר זה האופיינים על ידי 1H ו 13C nmr ספקטרוסקופית ברזולוציה גבוהה ספקטרומטר מאסה. תרכובות שדווחו בעבר האופיינים על ידי 1H nmr ספקטרוסקופיית. נתוני NMR עבור תרכובות ייצוגיות מתוארים בסעיף זה.
הספקטרום הראשוןשל ברזל טריקרבונריל מוצג באיור 3. הפרוטונים של η4-diene ליגנד להצמיח את האותות ב 6.39 ppm (2 H), 3.19 ppm, ו 2.75 ppm. הפרוטונים מתוך הקשר הכפול הבלתי מבוקר מופיעים ב-6.58 ו-5.05 דפים לדקה.
ההתקדמות של התוספת עזה-מייקל מנוטרים באמצעות 1H nmr על ידי התבוננות היעלמות האותות מן הקשר כפול בלתי משלימה ושינוי מאפיין במשמרת כימית של שני הרחוק ביותר מגרש η4-diene פרוטונים מסביב 6.4 ppm לשני אותות מופרדים היטב המופיעים בדרך כלל בין 5.3 ו 6.0 ppm (ראה איור 3 ואיור 4). יתר על כן, עזה-מייקל קרוב התכונות אותות המתאימים לשני diastereotopic הפרוטונים (סמוך קטון בתוך הטבעת שבעה מרנו), אשר בדרך כלל מופיעים בין 1.5 ו 2.5 ppm.
ישירה עזה-מייקל תוספות לטריקרבריל (טרופון) ברזל המשיך בדרך כלל ב 60-95% תשואה, בהתאם למצע אמין (ראה דיון). אמינים מחזורי משני נוטים לתת התשואות גבוהות מעט יותר מאשר אליפטיות הראשי, אולי בשל התנגדות גדולה יותר לפירוק במהלך הטיהור.
מיכל בן נתוני H NMR עבור הקומפלקס הנאגלים (בתקליטור3CN) מוצג באיור 5 וכולל שבעה מולטירים נפרדים. יש לציין כי מורכבות מפרקת לאורך זמן ב-CD3CN. עם זאת, הקומפלקס היבש טטרפלואורואובאט מוצק ניתן לאחסן ללא הגבלה תחת תנאי הסביבה. איור 6 מראה 1H ו -13C nmr נתונים עבור o-toluidine קרוב 3, הכין באמצעות מורכבות התוספת 2 (איור 1), אשר מכיל את אותן תכונות המתוארות לעיל עבור adenethylamine ד.
איור 7 מראה 1H ו -13C nmr ספקטרום של טרט-בוטיל carbamate 5. הספקטרום 1H nmr מאופיין פסגות רחבות שלה, הנגרמת על ידי סיבוב איטי של בונד הcarbamate C-N ביחס לסולם הזמן nmr. בנוסף, הנוכחות של טרט-בוטיל carbamate ברור מן הזינגט גדול ב 1.5 ppm מתוך הפרוטונים טרט-בוטיל, כמו גם את האות ב 154.3 ppm ב 13C nmr הספקטרום המתאים פחמן קרבונל של קבוצת carbamate.
עם decomplexation של diene מן הברזל, ההיבט הבולט ביותר של הספקטרום 1H nmr (איור 8) הוא הנוכחות של ארבעה אותות בין 5.75 ו 6.75 ppm, המתאים הפרוטונים מן diene הבלתי משלימה.
איור 1 . סינתזה של 3 מ טריקרבונריל ברזל באמצעות מתחם מורכב של כרוב 2. הברזל של טריקרבוניל מומר לקומפלקס השני בשני צעדים, שלאחר מכן הוספת התוספת הנוקלאופילית של האורתופדיה -טולאודדין למתחם. אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של איור זה.
איור 2 . סינתזה של הטרופון הרשמי -מייקל אדצינור 6. התגובה הישירה של עזה-מייקל של טריקרבוניל (טרופון) ברזל ו-פנתילאמין היה ואחריו הגנה של אמין והדפללציה חמצוני. אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של איור זה.
איור 3 . מיכל בן ספקטרום H NMR (ממיס: CDCl3) של טריקרבוניל (טרופון) ברזל 1. הפסגות ב 6.59 עמודים לדקה ו 5.05 ppm לדפים מקבילים אלקן הידרוגנים בעוד אלה 6.39 ppm (2h), 3.19 ppm, ו-2.75 ppm נובעים הברזל-משלימה diene. אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של איור זה.
איור 4 . נתונים ספקטרלי לקומפלקס ברזל 4. (א) הספקטרום H nmr; (ב) 13C nmr ספקטרום (ממס: cdcl3). הפסגות הבולטות ב 1H nmr ספקטרום כוללים אלה מן diene ברזל מורכבים (5.75, 5.48, 3.30, ו 3.20 ppm) ואת diastereoהנושא α-מתילן פרוטונים (2.30 ו-1.70 ppm). אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של איור זה.
איור 5 . מיכל בן הספקטרום H NMR (ממיס: CD3CN) של ברזל מורכב מורכבים 2. ההבדל הבולט ביותר מן הספקטרום 1H nmr של 1 (הקודמן 2) הוא האותות הנובעים diastereotopic נושא α-מתילן פרוטונים (2.85 ו 2.23 ppm). אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של איור זה.
איור 6 . מידע ספקטרלי לקומפלקס ברזל 3. (א) הספקטרום H nmr; (ב) 13C nmr ספקטרום (ממס: cdcl3). בדומה 1h nmr ספקטרום של 4, 1h nmr ספקטרום של 3 מאופיין אותות הנובעים ברזל מורכבים diene (5.89, 5.51, 3.53, ו 3.30 ppm) ואת diastereoהנושא α-מתילן פרוטונים (2.50 ו 2.02 ppm ). אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של איור זה.
איור 7 . נתונים ספקטרליות לטרט-בוטיל. (א) הספקטרום H nmr; (ב) 13C nmr ספקטרום (ממס: cdcl3). האות התואם את הפרוטונים של קבוצת טרט-בוטיל של carbamate מופיעים ב 1.52 ppm. אותות רבים גם להראות הרחבה אופיינית. אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של איור זה.
איור 8 . נתונים ספקטרלי לdemetallated דיפן 6. (א) הספקטרום H nmr; (ב) 13C nmr ספקטרום (ממס: cdcl3). ההיבט הבולט ביותר של הספקטרום 1H nmr לעומת אלה של מתחמי ברזל באיור 4a, איור 6a, ואיור 7היא כי כל האותות המתאימים diene הפרוטונים מופיעים כעת מעל 5.75 עמודים לדקה (6.57, 6.34, 6.10 ו-5.99 ppm). אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של איור זה.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
בין אם הפרוטוקול נטול הממס המעורב בתוספת ישירה לטריקרבריל (איור 2) או לשיטה העקיפה העושה שימוש במכלול המתאים ביותר כגון אלקטרופיל (איור 1) הוא להיות מועסק תלוי באמין מצע שבשימוש. באופן כללי, שיטת התוספת הישירה עדיפה מאז שהוא דורש פחות צעדים כדי לייצר את מייקל בעזה מתוך הטרופון ואת התשואות הכלליות הן בדרך כלל גבוה יותר. עם זאת, זו שיטה ישירה יותר מוגבלת בדרך כלל מוגבל באופן סביר אליפטיות אמינים ראשוני מחזורי אמינים המשני (למשל, piperidine). מצעים פחות נוקלאוניים כגון קילמנס או יותר מפריע באופן כללי כגון כירול או טרטבוטילין אינם מוסיפים ישירות לטריקרבריל (טרופון) ברזל. לעומת זאת, מצעים אלה מוסיפים ביעילות לקומפלקס המתאים (2, איור 1). לפיכך, שני הפרוטוקולים משלימים אחד את השני בכך שתגובת התוספת הישירה היא בדרך כלל יעילה יותר ומניב גבוה יותר, בעוד התוספת למכלול הנמצא נהנית מהיקף המצע רחב יותר.
עבור התוספת הישירה לטריקרבוניל (טרופון) ברזל, זמני התגובה נוטים להיות תלויי מצע. תוספות מסוימות הושלמו בתוך דקות כפי שנשפט על ידי ניתוח 1H nmr (למשל, בלתי מפריע amines הראשי) בעוד כמה יש להשאיר לילה (למשל, מורגוינה). עם השלמת, עודף אמין מוסר באמצעות כרומטוגרפיה על הפעילות השנייה/השלישי אלומינה. עם זאת, עבור מצעים הנדיפים מספיק אמין, עודף אמין ניתן להסיר באמצעות אידוי רוטרי ואת החומר הגולמי יכול להיות נתון להגנה כמו carbamate המקביל (אם ישים).
Adducts של amphatic הראשונית צריך להיות מטוהרים ללא דיחוי וצריך להיות מוגן כמו קרבמאטים ברגע שהוא מעשית, כפי שחווינו בדרך כלל כי adducts כאלה יהיה לבזות לאורך זמן. ההשפלה מלווה בדרך כלל בשינוי צבע מצהוב בהיר עד כתום-חום. ניתוח NMR של דגימות כאלה מושפל חלקית הראה את הנוכחות של טריקרבונריל ברזל, המציין כי חיסול של האמין אירע.
הוקרן מגוון של פרוטוקולים ידועים להסרת קבוצת ברזל tricarbonyl מ diene של עזה-מייקל adducts22,23,24,25,26 , 27. הפרוטוקול המוצלח היחיד בידינו היה מעורב בדמונלציה של חמצוני באמצעות טיפול בספיחה המוגנת בקרבאט עם CERIUM (IV) אמוניום חנקתי28. התוצאה הייצוגית מתוארת לדבזילציה של האדצינור מוגן של טרט-בוטיל. עם זאת, ניתן לdemetallated בנזיל כרוב באמצעות פרוטוקול זה (לא נבדקו מכוניות אחרות). מאז לא ניתן להגן על אמינים שלישוני כמו carbamates, יש לנו עד כה לא הצלחנו לdemetallate בהצלחה אלה מצעים למרות ניסויים נרחבים, כולל ניסיונות להגן באופן זמני על החנקן מפני חמצון על ידי כימות להוכיח את זה עם חומצה טריפלואורואואצטט.
פרוטוקול זה מייצג הרחבה של שיטה שדווחה על-ידי אייזנשטדט18 לתוספת אמינים לקומפלקס מורכב של 2. עם זאת, דווח על תוספת של שני מעמדי בלבד למתחם, ומשום כך לא תוארה הדמניפולציה של הקומפלקס. העבודה מתוארת כאן באופן מלא יותר בוחנת את היקף התוספת למכלול הנושא. יתר על כן, הפרוטוקול עבור התוספת הישירה של אמביני מסוימים לטריקרבריל (טרופון) מהווה שיטה יעילה יותר לסינתזה של מאמין כזה. בנוסף, demetallation מוצלחת של התסביכים פותחת את הדרך לתגובות מגוונות שלאחר מכן כדי לגשת לארכיטקטורות מולקולריות מורכבות יותר המכיל טבעת שבעה מרנו קרבוקלית. בעיקר, תוספת של אמין נוקלאופילים מגוונים עם שרשראות צד שונים יכול לאפשר מערכת אפילו יותר מגוונת של תגובות במורד הזרם. חקר של מסלולים סינתטיים כאלה שנפתחו לאחרונה אל הארכיטקטורות המורכבות ביותר של אלקלואיד כרגע תחת חקירה במעבדה שלנו.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
. למחברים אין מה לגלות
Acknowledgments
הכרה מעשית לתורמים של האגודה האמריקנית כימיקלים לחקר הנפט לתמיכה של מחקר זה. אנו מכירים במחלקת הכימיה של מכללת לאפייט ובתוכנית האקדמית לאפייט מכללת אקסל לתמיכה כספית.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 10 g SNAP Ultra silica gel columns | Biotage | for automated column chromatography | |
| Acetic anhydride | Fisher Scientific | A10-500 | |
| Acetone | Fisher Scientific | A-16S-20 | for cooling baths |
| Acetonitrile-D3 | Sigma Aldrich | 366544 | |
| Benzene, anhydrous, 99.8% | Sigma Aldrich | 401765 | |
| Biotage Isolera Prime | Biotage | ISO-PSF | for automated chromatography |
| Celite; 545 Filter Aid | Fisher Scientific | C212-500 | diatomaceous earth |
| Cerium(IV) ammonium nitrate, ACS, 99+% | Alfa Aesar | 33254 | |
| Chloroform-D | Acros | 209561000 | |
| Di-tert-butyl dicarbonate, 99% | Acros | 194670250 | |
| Ethyl acetate | Fisher Scientific | E145-4 | |
| Ethyl alcohol, absolute - 200 proof | Greenfield Global | 111000200PL05 | |
| Ethyl ether anhydrous | Fisher Scientific | E138-1 | |
| Hexanes | Fisher Scientific | H302-4 | |
| iron nonacarbonyl 99% | Strem | 26-2640 | air sensitive, synonymous with diiron nonacarbonyl |
| Magnesium sulfate | Fisher Scientific | M65-500 | |
| Methanol | EMD Millipore | MX0475-1 | |
| Methylene chloride | Fisher Scientific | D37-4 | |
| MP alumina, Act. II-III acc. To Brockmann | MP Biomedicals | 4691 | for column chromatography |
| o-toluidine 98% | Sigma Aldrich | 466190 | |
| Phenethylamine 99% | Sigma Aldrich | 128945 | distill prior to use if not colorless |
| Sodium bicarbonate | Fisher Scientific | S233-500 | |
| Sodium carbonate anhydrous | Fisher Scientific | S263-500 | |
| Sodium chloride | Fisher Scientific | S271-500 | dissolved in deionized water to perpare a saturated aqueous solution |
| Sodium sulfate anhydrous | Fisher Scientific | S415-500 | |
| Sonicator | Branson | model 2510 | |
| Sulfuric acid | Fisher Scientific | A300C-212 | |
| Tetrafluoroboric acid solution, 48 wt.% | Sigma Aldrich | 207934 | aqueous solution |
| TLC Aluminium oxide 60 F254, neutral | EMD Millipore | 1.05581.0001 | for thin layer chromatography |
| Tropone 97% | Alfa Aesar | L004730-06 | Light sensitive |
References
- Pollini, G. P., Benetti, S., De Risi, C., Zanirato, V. Synthetic Approaches to Enantiomerically Pure 8-Azabicyclo[3.2.1]octane Derivatives. Chemical Reviews. 106, 2434-2454 (2006).
- Ma, X., Gang, D. R.
- Kobayashi, J., Kubota, T.
- Leonard, J. Recent progress in the chemistry of monoterpenoid indole alkaloids derived from secologanin. Natural Product Reports. 16, 319-338 (1999).
- Huang, Z., Phelan, Z. K., Tritt, R. L., Valent, S. D., Griffith, D. R. Formal aza-Michael additions to tropone: Addition of diverse aryl- and alkylamines to tricarbonyl(tropone)iron and [(C7H7O)Fe(CO)3]BF4. Tetrahedron Letters. 59 (37), 3432-3434 (2018).
- Pauson, P. L.
- Pietra, F. Seven-Membered Conjugated Carbo-and Heterocyclic Compounds and Their Homoconjugated Analogs and Metal Complexes. Synthesis, Biosynthesis, Structure, and Reactivity. Chemical Reviews. 73 (4), 293-364 (1973).
- Johnson, B. F. G., Lewis, J., Wege, D. Transition metal carbonyl complexes derived from cycloocta-2,4,6-trienone and cyclohepta-2,4,6-trienone. Journal of the Chemical Society, Dalton Transactions. 1976, 1874-1880 (1976).
- Franck-Neumann, M., Brion, F., Martina, D. Friedel-Crafts acylation of tropone-irontricarbonyl. Synthesis of β-thujaplicin and β-dolabrin. Tetrahedron Letters. 19 (50), 5033-5036 (1978).
- Saha, M., Bagby, B., Nicholas, K. M. Cobalt-mediated propargylation/annelation: Total synthesis of (±)-cyclocolorenone. Tetrahedron Letters. 27 (8), 915-918 (1986).
- Yeh, M. -C. P., Hwu, C. -C., Ueng, C. -H., Lue, H. -L. Michael Addition Reactions of the Highly Functionalized Zinc-Copper Reagents RCu(CN)ZnI to (Tropone)iron Tricarbonyl Promoted by Boron Trifluoride Etherate. Organometallics. 13 (5), 1788-1794 (1994).
- Pearson, A. J., Srinivasan, K. Approaches to the synthesis of heptitol derivatives via iron-mediated stereocontrolled functionalization of cycloheptatrienone. The Journal of Organic Chemistry. 57 (14), 3965-3973 (1992).
- Soulié, J., Betzer, J. -F., Muller, B., Lallemand, J. -Y. General access to polyhydroxylated nortropane derivatives through hetero diels -alder cycloaddition. Tetrahedron Letters. 36 (52), 9485-9488 (1995).
- Rigby, J. H., Ogbu, C. O. Tricarbonyl(tropone)iron as a useful functionalized enone equivalent. Tetrahedron Letters. 31 (24), 3385-3388 (1990).
- Franck-Neumann, M., Martina, D. Cycloadditions de la tropone avec le cyclopentadiene synthese d’un intermediaire potentiel par utilisation de complexe metallique. Tetrahedron Letters. 18 (26), 2293-2296 (1977).
- Ban, T., Nagai, K., Miyamoto, Y., Harano, K., Yasuda, M., Kanematsu, K. Periselective cycloaddition of tricarbonyliron complexes of seven-membered unsaturated compounds with 1,2,4,5-tetrazine. Masking and activating effects of tricarbonyliron complexes. The Journal of Organic Chemistry. 47 (1), 110-116 (1982).
- Bonadeo, M., Gandolfi, R., De Micheli, C. Reactions of nitrile oxides and of 2,5-dimethyl-3,4-diphenylcyclopentadienone with tricarbonyltroponeiron and oxidation of the adducts with cerium(IV). Gazzetta Chimica Italiana. 107, 577-578 (1977).
- Eisenstadt, A. The reactivity of cycloheptadienyl-1-one iron tricarbonyl cation towards nucleophilic attack. Journal of Organometallic Chemistry. 113 (2), 147-156 (1976).
- Rosenblum, M., Watkins, J. C. Cyclopentannulation reactions with organoiron reagents. Facile construction of functionalized hydroazulenes. Journal of the American Chemical Society. 112 (17), 6316-6322 (1990).
- Pearson, A. J. Iron Compounds in Organic Synthesis. , Academic Press. San Diego. (1994).
- Eisenstadt, A. Fluxional behaviour of protonated substituted troponeiron tricarbonyls. Journal of Organometallic Chemistry. 97 (3), 443-451 (1975).
- Shvo, Y., Hazum, E. A Simple Method for the Disengagement of Organic Ligands from Iron Complexes. Journal of the Chemical Society, Chemical Communications. , 336-337 (1974).
- Thompson, D. J. Reaction of tricarbonylcyclohexadieneiron complexes with cupric chloride. Journal of Organometallic Chemistry. 108 (3), 381-383 (1976).
- Franck-Neumann, M., Heitz, M. P., Martina, D. Une methode simple de liberation des ligands organiques de leurs complexes de fer carbonyle. Tetrahedron Letters. 24 (15), 1615-1616 (1983).
- Birch, A. J., Kelly, L. F., Liepa, A. J. Lateral control of skeletal rearrangement by complexation of thebaine with Fe(CO)3. Tetrahedron Letters. 26 (4), 501-504 (1985).
- Ripoche, I., Gelas, J., Grée, D., Grée, R., Troin, Y. A new stereoselective synthesis of chiral optically pure 4-piperidones. Tetrahedron Letters. 36 (37), 6675-6678 (1995).
- Williams, I., Kariuki, B. M., Reeves, K., Cox, L. R. Stereoselective Synthesis of 2-Dienyl-Substituted Pyrrolidines Using an η4-Dienetricarbonyliron Complex as the Stereodirecting Element: Elaboration to the Pyrrolizidine Skeleton. Organic Letters. 8, 4389-4392 (2006).
- Coquerel, Y., Depres, J. -P., Greene, A. E., Cividino, P., Court, J. Synthesis of Substituted Cycloheptadienes by Catalytic Hydrogenation of Cycloheptatrieneiron Complexes. Synthetic Communications. 31, 1291-1300 (2001).
