Summary
Repräsentative experimentelle Verfahren zur Zugabe von Aminkernleophilen zu Tricarbonyl(Tropon)Eisen und anschließender Demetallierung der resultierenden Komplexe werden ausführlich vorgestellt.
Abstract
aza-Michael Addukte von Tricarbonyl(Tropon)Eisen werden durch zwei verschiedene Methoden synthetisiert. Primäre aliphatische Amine und zyklische Sekundäraminen nehmen an einer direkten aza-Michael-Reaktion mit Tricarbonyl(Tropon)Eisen unter lösungsmittelfreien Bedingungen teil. Weniger nucleophile Anilinederivate und mehr behinderte sekundäre Amine tragen effizient zum kationischen Troponkomplex bei, der durch Protonierung von Tricarbonyl(Tropon)Eisen gebildet wird. Während das Protokoll, das den kationischen Komplex verwendet, insgesamt weniger effizient für den Zugriff auf die aza-Michael-Addukte ist als die direkte, lösungsmittelfreie Zugabe zum neutralen Komplex, ermöglicht es die Verwendung einer breiteren Palette von Amin-Nucleophilen. Nach dem Schutz des Amins des Aza-Michael-Addukts als tert-Butylcarbamat wird das Diene bei der Behandlung mit Cer(IV) Ammoniumnitrat aus dem Eisentricarbonylfragment dekomplexiert, um Derivate von 6- Aminocyclohepta-2,4-dien-1-one. Diese Produkte können als Vorläufer verschiedener Verbindungen dienen, die einen siebenköpfigen karbozyklischen Ring enthalten. Da die Demetallierung den Schutz des Amins als Carbamat erfordert, können die aza-Michael-Addukte von Sekundäraminen nicht mit dem hier beschriebenen Protokoll dekomplexiert werden.
Introduction
Strukturell komplexe Aumine, die einen siebenköpfigen karbozyklischen Ring enthalten, sind einer Reihe biologisch aktiver Moleküle gemeinsam. Bemerkenswerte Beispiele sind die Tropanalkaloide1 und mehrere Mitglieder des Lycopodium2, Daphniphyllum3, und Monoterpenoid Indol alkaloid4 Familien. Jedoch, solche Verbindungen sind oft schwieriger zu synthetisieren im Vergleich zu Verbindungen von ähnlicher Komplexität, die nur fünf- oder sechsköpfige Ringe. So versuchten wir, einen neuen Weg zu solchen Verbindungen zu entwickeln, indem wir verschiedene Amin-Nucleophile an Tropon5anbringen. Das resultierende Adduktod enthält mehrere funktionelle Griffe für die anschließende synthetische Ausarbeitung an diversen komplexen sieben-köpfigen ringhaltigen Gerüsten, die sonst schwer zugänglich wären.
Während frühere Arbeiten mit Tropon6,7 darauf hindeuten, dass es für eine solche Transformation nicht geeignet wäre, hat sich der verwandte organometallische Komplex Tricarbonyl(Tropon)Eisen8 (1, Abbildung 1) als vielseitige synthetische Baustein, der in der Synthese einer Reihe von natürlichen Produkten und komplexen Molekülen9,10,11,12,13verwendet wurde. Darüber hinaus hat sich die unkomplexe Doppelbindung von Tricarbonyl(Tropon)Eisen in Reaktionen mit z.B. Dienes14,15, Tetrazine16, Nitriloxiden ähnlich verhalten. 17, Diazoalkane8,10, und Organocopper Reagenzien11. So stellten wir uns vor, dass eine aza-Michael-Reaktion von Tricarbonyl(Tropon)Eisen einen effizienten Einstieg in synthetisch wertvolle aminierte Troponderivate bieten würde.
Eisenstadt hatte zuvor berichtet, dass nach der Protonierung von Tricarbonyl(Tropon)Eisen der resultierende kationische Komplex 2 (Abbildung 1) einen nucleophilen Angriff durch Aniin oder Tert-Butylamin erleiden könnte, um aminierte Derivate von troponeisenkomplex. 18 Das synthetische Potenzial dieser Methode bleibt jedoch unrealisiert. Tatsächlich waren keine Zusätze anderer Ader gemeldet worden, und die Demetallierung dieser Produkte wurde im Eisenstadt-Bericht nicht untersucht. Wir haben dieses Protokoll angepasst, um die Zugabe einer Vielzahl von Amin-Nucleophilen zu demonstrieren.
Wir beschreiben auch ein Verfahren für direkte aza-Michael-Zusätze zu Tricarbonyl(Tropon)Eisen (Abbildung 2), das keine Synthese des kationischen Komplexes erfordert und im Allgemeinen in höheren Erträgen im Vergleich zur zuvor gemeldeten Methode vorankommt. Wir berichten hier auch über ein Protokoll zur Demetallierung der resultierenden Addukte. Insgesamt bietet dieses Protokoll formale Aza-Michael-Addukte von Tropon in vier Schritten von Tropon (und drei Schritte vom bekannten Eisenkomplex).
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Protocol
1. Synthese von Tricarbonyl(Tropon)Eisen (1)19
- In einem Argon-Atmosphären-Handschuhkasten 4,1 g Diiron Nonacarbonyl in eine ofengetrocknete 20 ml Durchstechflasche wiegen. Die Durchstechflasche verkapseln und aus dem Handschuhkarton entfernen.
VORSICHT: Längere Lagerung von Diiron Nonacarbonyl führt zu einer gewissen Verschlechterung, um Triiron Dodecacarbonyl und fein geteiltes metallisches Eisen20zu geben. Diese Verschlechterung wird durch das Vorhandensein eines schwarzen Feststoffs innerhalb des glänzenden orange diiron nonacarbonyl belegt. Die Eisenunreinheit ist pyrophorisch und kann sich bei Lufteinwirkung entzünden. Die Lagerung des Diiron Nonacarbonyl unter Argon bei 2-8 °C in einer mit elektronem Klebeband versiegelten Flasche scheint diese Verschlechterung zu minimieren. Die pyrophorischen Eisenunreinheiten können durch Zugabe von verdünnter Salzsäure zerstört werden. - Fügen Sie einen ofengetrockneten PTFE-Rührstab, 0,5 ml Tropon und 10 ml trockenes Benzol in einen ofengetrockneten 50 ml runden Bodenkolben.
HINWEIS: Ein runder Bodenkolben mit einem 24/40 gemahlenen Glasgelenk wird bevorzugt, so dass das feste Diiron Nonacarbonyl bei minimalem Verschütten schnell zugegeben werden kann (siehe Schritt 1.5). - Entgasen Sie den Inhalt des runden Bodenkolbens über drei Gefrier-Pumpen-Tau-Zyklen wie folgt.
- Den Kolben in einem Trockeneis-Acetonbad untertauchen, bis der Inhalt vollständig erstarrt. Dann, mit dem Kolben noch im kalten Bad untergetaucht, evakuieren Sie den Kolben unter Vakuum für 2-3 min.
- Lassen Sie den Inhalt unter statischem Vakuum auftauen.
- Wiederholen Sie die Schritte 1.3.1 und 1.3.2 zweimal.
- Nach dem letzten Tauwetter den Kolben mit Argon auffüllen und den Kolben mit einem Gummiseptum bedecken. Halten Sie den Kolben unter einem positiven Druck von Argon.
- Den Kolben mit Aluminiumfolie bedecken und mit kräftigem magnetischem Rühren beginnen.
- Entfernen Sie kurz das Gummiseptum und fügen Sie das zuvor gewogene Diiron Nonacarbonyl in einem einzigen Teil hinzu und ersetzen Sie das Septum.
- Den Kolben bei 55-60 °C in ein Ölbad eintauchen und 30 min rühren.
- Nach 30 min den Kolben aus dem Ölbad nehmen und auf Raumtemperatur abkühlen lassen.
- Isolieren Sie den Troponkomplex über die Aluminiumoxidsäulenchromatographie wie folgt.
- Verpacken Sie eine Chromatographiesäule (Durchmesser 30 mm) mit 12 cm Aluminiumoxid (Aktivität II/III) und Hexanen.
- Das rohe Reaktionsgemisch direkt auf das Aluminiumoxid pfeifen. Spülen Sie den Kolben mit einer kleinen Menge (1-3 ml) Hexane und fügen Sie an der Oberseite der Säule.
- Die Säule abtropfen lassen, bis das Lösungsmittel mit der Oberseite des Aluminiumoxids eben steht, und fügen Sie 2 cm Sand hinzu.
- Elute mit Hexanen, bis das blau-grüne Band (Triiron Dodecacarbonyl) aus der Säule kommt.
- Elute mit 1:1 Hexanen:Methylenchlorid, bis der rot-orange Troponeisenkomplex vollständig eluiert.
- Entfernen Sie das Lösungsmittel aus der rot-orangen Lösung durch Rotationsverdampfung, um den Troponkomplex als dunkelrotes Öl zu erhalten, das sich im Stehen verfestigt.
HINWEIS: Der auf diese Weise isolierte Troponkomplex ist gelegentlich mit paramagnetischen, eisenbasierten Verunreinigungen kontaminiert, wie stark verbreiterte Spitzen im 1H NMR-Spektrum belegen. Diese Verunreinigungen können entfernt werden, indem der Komplex in Methylenchlorid redisliert und durch einen kurzen Stecker aus Aluminiumoxid geleitet wird, der mit 1:1 Hexanen eluiert: Methylenchlorid.
2. Synthese von Tricarbonyl(5-Ketocycloheptadienyl)Eisentetrafluorborat (2)21
- Fügen Sie einen PTFE-Magnetrührstab, 432 mg Tricarbonyl(Tropon)Eisen und 10 ml Methylenchlorid zu einem 50 ml runden Bodenkolben hinzu.
- Kühlen Sie den Kolben in einem Eisbad ab und beginnen Sie mit starkem magnetischen Rühren.
- 3,2 ml konzentrierte Schwefelsäure tropfenweise hinzufügen.
- Die Mischung bei 0 °C 30 min kräftig rühren.
- Zu einem separaten 100 ml runden Bodenkolben einen PTFE-Rührstab, 2,0 g wasserfreies Natriumcarbonat und 10 ml Methanol hinzufügen.
- Den Kolben, der das Natriumcarbonatgemisch enthält, in einem Eisbad abkühlen und magnetisch rühren.
- Nach Abschluss der 30-min-Periode (Schritt 2.4) das magnetische Rühren beenden. Es sollten zwei Ebenen bilden.
- Mit einer Pasteur-Pipette die zähflüssige, braune Unterschicht auf die schnell rührende Natriumcarbonatsuspension übertragen.
- Rühren Sie für 5 min, und dann vorsichtig und langsam 50 ml entionisiertes Wasser hinzufügen.
VORSICHT: Kräftiges Blasen ist an diesem Schritt beteiligt. - Gießen Sie das Gemisch in einen 250 ml Trenntrichter und extrahieren Sie es mit Methylenchlorid (2x 50 ml).
- Die kombinierten organischen Schichten sequenziell mit Wasser (50 ml) und Sole (50 ml) waschen.
- Trocknen Sie die organischen Schichten über wasserfreiem Magnesiumsulfat.
- Entfernen Sie das Magnesiumsulfat über Schwerkraft oder Vakuumfiltration und konzentrieren Sie das Filtrat über Rotationsverdampfung, um ein rotbraunes Öl zu erhalten.
HINWEIS: Das Protokoll kann an dieser Stelle angehalten werden. - 3 ml Essiganhydrid zu einem 25 ml Erlenmeyerkolben geben und in einem Eisbad abkühlen lassen.
- 1 ml wässriger Tetrafluoroborsäure zu der kalten Essigsäure tropfenweise hinzufügen.
VORSICHT: Die Zugabe ist hoch exotherm. Das Exotherm wird jedoch leicht durch die Steuerung der Temperatur und der Additionsrate eingedämmt. - In einem 100 ml runden Bodenkolben, der in einem Eisbad getaucht ist, fügen Sie die mischung aus Schritt 2.15 zu dem in Schritt 2.13 erhaltenen Öl hinzu.
- Rühren Sie die Mischung mit einem Edelstahlspachtel für 5 min.
HINWEIS: Die Mischung nimmt in der Regel eine gummiartige Konsistenz bei Deragitation an und die Farbe wird heller. - 50 ml Diethylether in das Gemisch geben. Sammeln Sie den resultierenden hellgelben Feststoff mittels Vakuumfiltration mit einem Buchner-Trichter, um den kationischen Komplex als Tetrafluoroboratsalz zu erhalten.
3. Synthese von Aza-Michael-Addukt 4: Tricarbonyl[(2-5-h)-6-((2-phenylethyl)amino)cyclohepta-2,4-dien-1-one]eisen
- Fügen Sie einen PTFE-Magnetrührstab, 150 mg Tricarbonyl(Tropon)Eisen (1) und 0,154 ml Phenethylamin zu einer 1-Dram-Durchstechflasche hinzu. Die Durchstechflasche unter einer Luftatmosphäre kappen und mit dem magnetischen Rühren beginnen.
HINWEIS: Phenethylamin wird durch Luft bei längerer Lagerung oxidiert, was zu einer gelb-braunen Farbe führt. Phenethylamin sollte vor der Verwendung destilliert werden, wenn es nicht farblos ist. - Überwachen Sie die Reaktion periodisch, indem Sie ein kleines (1 Tropfen) Aliquot aus dem Reaktionsgemisch entfernen, sich in CDCl3auflösen und ein 1H NMR-Spektrum erwerben.
HINWEIS: Während diese spezielle Reaktion in der Regel innerhalb von 1 h abgeschlossen ist, kann die Reaktion über Nacht rühren. - Nach dem Verschwinden der Signale für Tricarbonyl(Tropon)Eisen im 1H NMR-Spektrum (siehe Repräsentative Ergebnisse und Abbildung 3 und Abbildung 4), reinigen Sie das Rohreaktionsgemisch mittels Chromatographie auf Basisaluminium ( Aktivität II/III) wie folgt.
- Verpacken Sie eine Chromatographiesäule mit 30 mm Durchmesser mit Aluminiumoxid (10-15 cm) und Hexanen und tragen Sie das rohe Reaktionsgemisch auf die Oberseite der Säule auf.
- Elute die Säule mit 1:1 hexanes:diethyl entweder, um die überschüssige Phenethylamin aus der Säule zu entfernen. Überwachen Sie die Elution über die Dünnschichtchromatographie (TLC).
HINWEIS: Die Säule wurde mit Aluminiumoxid-TLC-Platten und einem 1:1-Diethylether:Methylenchloridgemisch als mobile Randphase überwacht. Wenn Aluminiumoxid-TLC-Platten nicht verfügbar sind, können Kieselgelplatten verwendet werden (verwenden Sie 5% Methanol in Methylenchlorid als mobile Phase). - Nachdem das überschüssige Amin die Eluierung beendet hat, das eluierende Lösungsmittel in 1:1 Diethylether: Methylenchlorid, um das Produkt zu vereisten.
HINWEIS: Die Titelverbindung erlüft als gelbes Band. - Kombinieren Sie die produkthaltigen Fraktionen (nach Dünnschichtchromatographie) und entfernen Sie das Lösungsmittel auf einem Rotationsverdampfer, um das gereinigte Produkt als dunkelgelbes Öl zu erhalten.
4. Synthese von Tricarbonyl[(2-5-h)-6-(2-methylanilino)cyclohepta-2,4-dien-1-one]eisen (3)
- Fügen Sie einen PTFE-Rührstab, 0,021 ml O-Toluidin und 1,0 ml Diethylether in eine 1-Dram-Durchstechflasche ein. Beginnen Sie kräftiges magnetisches Rühren.
- Fügen Sie dem Gemisch vorsichtig 33 mg des kationischen Komplexes hinzu. Lassen Sie die Suspension für 12 h rühren.
- Gießen Sie das Reaktionsgemisch in 5 ml entionisiertes Wasser in einen Trenntrichter und extrahieren Sie den wässrigen Legat mit 5 ml Ethylacetat dreimal.
- Waschen Sie die kombinierten organischen Schichten mit 10 ml Sole, bevor Sie über wasserfreies Natriumsulfat trocknen.
- Entfernen Sie das Natriumsulfat durch Schwerkraftfiltration und konzentrieren Sie das Filtrat durch Rotationsverdampfung, um das Rohprodukt zu erhalten.
- Reinigen Sie das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie auf Basisaluminiumoxid mit einem Gradienten von 30-50% Derthylether in Hexanen, um das reine Produkt als gelben Feststoff zu erhalten.
5. Schutz von Amin 4 als Tert-Butylcarbamat
- 76 mg Amin 4 in 2 ml absolutem Ethanol in einem 25 ml runden Bodenkolben unter Luftatmosphäre auflösen.
- Fügen Sie 104mg Di- tert-Butyldicarbonat hinzu, gefolgt von 40 mg festem Natriumbicarbonat zum Reaktionsgemisch.
- Den Kolben mit einem Gummiseptum kappen und die Mischung 1 h beschallen.
HINWEIS: Diese Reaktion kann über Nacht laufen. - Filtern Sie das rohe Reaktionsgemisch mit einem Buchner-Trichter durch ein Bett aus diatomacer Erde. Waschen Sie die diatomaceöse Erde mit Ethanol, bis keine braungefärbte Lösung mehr aus dem Boden des Trichters kommt.
- Das Filtrat in einen runden Bodenkolben übertragen und sich auf einen Rotationsverdampfer konzentrieren. Lösen Sie das entstehende Öl in 2,5 ml Methylenchlorid auf.
- Fügen Sie der Lösung 1,3 g Kieselgel hinzu und entfernen Sie das Methylenchlorid auf dem Rotationsverdampfer, bis ein feiner, frei fließender Feststoff gewonnen ist.
- Verpacken Sie das Kieselgel in eine 10 g Kieselsäurepatrone für die automatisierte Flash-Chromatographie.
HINWEIS: In diesem Protokoll wurde ein automatisiertes Reinigungssystem verwendet. Es kann jedoch auch eine herkömmliche Blitzchromatographie mit Kieselgel eingesetzt werden. - Führen Sie die Säule mit einem Gradienten ab 90:10 Hexane:ethylacetat und enden bei 20:80 Hexane:ethylacetat über einen Zeitraum von 20 min. Sammeln Sie die Fraktionen, die das Produkt enthalten (wie durch den Hauptgipfel bei 254 nm Absorption nachgewiesen) in einem runden Boden flakon. Verdampfen Sie die Hexane und Ethylacetat auf einem Rotationsverdampfer, um das gereinigte Produkt als gelbes Öl zu erhalten.
6. Synthese von tert-butyl (6-oxocyclohepta-2,4-dien-1-yl)(2-phenylethyl)carbam (6)
- In einem 10 ml runden Bodenkolben 27 mg Eisenkomplex 5 in 1 ml Methanol unter Luftatmosphäre auflösen und den Kolben in ein Eisbad tauchen.
- Beginnen Sie magnetisches Rühren und fügen Sie 33 mg Cer(IV) Ammoniumnitrat hinzu.
- Nach 30 min eine zweite 33 mg Portion Cer(IV) Ammoniumnitrat hinzufügen, gefolgt von einer dritten 33 mg Portion nach weiteren 30 min Rühren.
- Nach Zugabe des dritten Teils von Cer(IV) Ammoniumnitrat das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (5 ml) verdünnen.
- Gießen Sie das Gemisch in einen 30 ml Trenntrichter mit 5 ml gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat. Trennen Sie die Ebenen.
- Die wässrige Schicht mit Ethylacetat (2x 5 ml) wieder extrahieren. Trocknen Sie die kombinierten organischen Schichten über wasserfreiem Natriumsulfat.
- Entfernen Sie das Natriumsulfat über Schwerkraft oder Vakuumfiltration und konzentrieren Sie das Filtrat auf einen Rotationsverdampfer.
- Lösen Sie das Rohprodukt in 2,5 ml Methylenchlorid auf, fügen Sie 1,3 g Kieselgel hinzu und entfernen Sie das Lösungsmittel auf einem Rotationsverdampfer.
- Verpacken Sie das Kieselgel mit dem adsorbierten Rohprodukt in eine 10 g Kieselgelsäule für die automatisierte Flash-Chromatographie.
HINWEIS: In diesem Protokoll wurde ein automatisiertes Reinigungssystem verwendet. Es kann jedoch auch eine herkömmliche Blitzchromatographie mit Kieselgel eingesetzt werden. - Führen Sie die Säule mit einem Gradienten ab 90:10 Hexane:ethylacetat und enden bei 20:80 Hexane:ethylacetat über einen Zeitraum von 20 min. Sammeln Sie die Fraktionen, die das Produkt enthalten (wie durch den Hauptgipfel bei 254 nm Absorption nachgewiesen) in einem runden Boden flakon. Verdampfen Sie die Hexane und Ethylacetat auf einem Rotationsverdampfer, um das gereinigte Produkt als hellbraunes Öl zu erhalten.
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Representative Results
Alle neuartigen Verbindungen in dieser Studie waren durch 1H und 13C NMR-Spektroskopie und hochauflösende Massenspektrometrie gekennzeichnet. Zuvor berichtete Verbindungen wurden durch 1H NMR-Spektroskopie charakterisiert. NMR-Daten für repräsentative Verbindungen werden in diesem Abschnitt beschrieben.
Das 1H NMR-Spektrum von Tricarbonyl(Tropon)Eisen ist in Abbildung 3dargestellt. Die Protonendes -diene-Ligands geben die Signale bei 6,39 ppm (2 H), 3,19 ppm und 2,75 ppm an. Die Protonen aus der unkomplexen Doppelbindung erscheinen bei 6,58 und 5,05 ppm.
Der Fortschritt der aza-MichaelAddition wird über 1H NMR überwacht, indem das Verschwinden der Signale aus der unkomplexen Doppelbindung und eine charakteristische Veränderung in der chemischen Verschiebung der beiden am weitesten entfernten Downfield beobachtetwird. Protonen von etwa 6,4 ppm bis zu zwei gut getrennten Signalen, die typischerweise zwischen 5,3 und 6,0 ppm erscheinen (siehe Abbildung 3 und Abbildung 4). Darüber hinaus verfügt das aza-Michael-Addukt über Signale, die den beiden diastereotopen Methylenprotonen (neben dem Keton innerhalb des siebenköpfigen Rings) entsprechen und typischerweise zwischen 1,5 und 2,5 ppm erscheinen.
Direkte aza-Michael Zusätze zu Tricarbonyl(Tropon)Eisen verliefen in der Regel in 60-95% Ausbeute, abhängig vom Aminsubstrat (siehe Diskussion). Sekundäre zyklische Aumine neigen dazu, etwas höhere Erträge als primäre aliphatische Aumine zu geben, möglicherweise aufgrund einer größeren Beständigkeit gegen Zersetzung während der Reinigung.
1 H NMR-Daten für den kationischen Komplex (in CD3CN) sind in Abbildung 5 dargestellt und weisen sieben verschiedene Multiplets auf. Es sei darauf hingewiesen, dass sich der Komplex im Laufe der Zeit in CD3CN zersetzt. Der getrocknete feste Tetrafluoroborat-Komplex kann jedoch unter Umgebungsbedingungen unbegrenzt gelagert werden. Abbildung 6 zeigt 1H- und 13C-NMR-Daten für das o-Toluidin-Addukt 3, das über den kationischen Komplex erstellt wurde 2 ( Abbildung1), der die oben beschriebenen Merkmale für das Phenethylamin-Addukt enthält 4.
Abbildung 7 zeigt 1H und 13C NMR-Spektren von tert-butylcarbamat 5. Das 1H NMR-Spektrum zeichnet sich durch seine breiten Spitzen aus, die durch die langsame Rotation der Carbamat-C-N-Bindung im Verhältnis zur NMR-Zeitskala verursacht werden. Darüber hinaus zeigt sich das Vorhandensein des tert-butylcarbamats aus dem großen Singlet bei 1,5 ppm aus den Tert-Butyl-Protonen sowie dem Signal bei 154,3 ppm im 13C NMR-Spektrum, das dem Carbondesin der Carbat-Gruppe.
Bei der Dekomplexierung des Diens aus dem Eisen ist der bemerkenswerteste Aspekt des 1H NMR-Spektrums (Abbildung 8) das Vorhandensein von vier Signalen zwischen 5,75 und 6,75 ppm, die den Protonen aus dem unkomplexen Diene entsprechen.
Abbildung 1 . Synthese von 3 aus Tricarbonyl(Tropon)Eisen über kationischen Komplex 2. Tricarbonyl(Tropon)Eisen wird in zwei Schritten in den kationischen Komplex 2 umgewandelt, dem eine nucleophile Zugabe von Ortho-Toluidin zum Komplex folgte. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.
Abbildung 2 . Synthese von formalen Tropone aza-Michael Adduct 6. Auf die direkte aza-Michael-Reaktion von Tricarbonyl(Tropon)Eisen und Phenethylamin folgten Aminschutz und oxidative Demetallierung. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.
Abbildung 3 . 1 H NMR-Spektrum (Lösungsmittel: CDCl3) aus Tricarbonyl(Tropon)Eisen 1. Die Spitzen werte von 6.59 ppm und 5.05 ppm entsprechen den unkomplexen Alkenwasserstoffen, während die 6,39 ppm (2H), 3,19 ppm und 2,75 ppm aus der eisenkomplexen Diene stammen. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.
Abbildung 4 . Spektraldaten für Eisenkomplex 4. (a) 1H NMR-Spektrum; (b) 13C NMR-Spektrum (Lösungsmittel: CDCl3). Bemerkenswerte Spitzen wertet das 1H NMR-Spektrum sind die der eisenkomplexen Diene (5,75, 5,48, 3,30 und 3,20 ppm) und der diastereotopen Methylenprotonen (2,30 und 1,70 ppm). Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.
Abbildung 5 . 1 H NMR-Spektrum (Lösungsmittel: CD3CN) des kationischen Eisenkomplexes 2. Der bemerkenswerteste Unterschied zum 1H NMR-Spektrum von 1 (vorläufer zu 2) sind die Signale, die aus den diastereotopen Protonen von Methylen (2,85 und 2,23 ppm) entstehen. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.
Abbildung 6 . Spektraldaten für Eisenkomplex 3. (a) 1H NMR-Spektrum; (b) 13C NMR-Spektrum (Lösungsmittel: CDCl3). Ähnlich dem 1H NMR-Spektrum von 4zeichnet sich das 1H NMR-Spektrum von 3 durch Signale aus der eisenkomplexen Diene (5,89, 5,51, 3,53 und 3,30 ppm) und den diastereotopen Protonen von Methylen (2,50 und 2,02 ppm) aus. ). Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.
Abbildung 7 . Spektrale Daten für tert-butyl carbamat 5. (a) 1H NMR-Spektrum; (b) 13C NMR-Spektrum (Lösungsmittel: CDCl3). Das Signal, das den Protonen der tert-butyl-Gruppe des Carbamats entspricht, erscheint bei 1,52 ppm. Viele Signale zeigen auch eine charakteristische Verbreiterung. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.
Abbildung 8 . Spektrale Daten für demetallierte sdiene 6. (a) 1H NMR-Spektrum; (b) 13C NMR-Spektrum (Lösungsmittel: CDCl3). Der bemerkenswerteste Aspekt des 1H NMR-Spektrums im Vergleich zu den Eisenkomplexen in Abbildung 4a, Abbildung 6aund Abbildung 7a ist, dass alle Signale, die der Diene entsprechen, Protonen erscheinen jetzt über 5,75 ppm (6.57, 6.34, 6.10 und 5.99 ppm). Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.
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Discussion
Ob das lösungsmittelfreie Protokoll mit direkter Zugabe zu Tricarbonyl(Tropon)Eisen (Abbildung 2) oder das indirekte Verfahren unter Verwendung des entsprechenden kationischen Komplexes als Elektrophil (Abbildung 1) eingesetzt werden soll, hängt vom Amin ab. Substrat verwendet. Im Allgemeinen ist die direkte Additionsmethode vorzuziehen, da sie weniger Schritte erfordert, um die aza-Michael-Addukte aus Tropon zu erzeugen, und die Gesamterträge sind im Allgemeinen höher. Diese direktere Methode beschränkt sich jedoch im Allgemeinen auf einigermaßen ungehinderte primäre aliphatische Aumine und zyklische Sekundärasien (z. B. Piperidin). Weniger nucleophile Substrate wie Arylamine oder eher sterisch behinderte Amine wie azyklische Sekundäramine oder Tert-Butylamin fügen Tricarbonyl(Tropon)Eisen nicht direkt hinzu. Andererseits ergänzen diese Substrate effizient den entsprechenden kationischen Komplex (2, Abbildung 1). So ergänzen sich die beiden Protokolle insofern, als die direkte Additionsreaktion im Allgemeinen effizienter und ertragreicher ist, während die Ergänzung des kationischen Komplexes einen breiteren Substratbereich genießt.
Für die direkte Zugabe zu Tricarbonyl(Tropon)Eisen sind Reaktionszeiten tendenziell substratabhängig. Einige Ergänzungen sind innerhalb von Minuten nach 1H NMR-Analyse (z. B. ungehinderte primäre Aline) abgeschlossen, während einige über Nacht gelassen werden müssen (z. B. Morpholine). Nach Abschluss wird überschüssiges Amin mittels Chromatographie über Activity II/III-Aluminiumoxid entfernt. Bei ausreichend flüchtigen Aminsubstraten kann das überschüssige Amin jedoch durch Rotationsverdampfung entfernt werden und das Rohmaterial kann dann als entsprechendes Carbamat (falls zutreffend) unter Schutz genommen werden.
Addukte von primären aliphatischen Azuden sollten unverzüglich gereinigt und als Carbamate geschützt werden, sobald dies praktikabel ist, da wir allgemein erfahren haben, dass solche Addukte im Laufe der Zeit abgebaut werden. Der Abbau geht in der Regel mit einem Farbwechsel von hellgelb zu orangebraun einher. Die NMR-Analyse solcher teilweise degradierten Proben zeigte das Vorhandensein von Tricarbonyl(Tropon)Eisen, was darauf hindeutet, dass die Eliminierung des Amins aufgetreten war.
Wir haben eine Vielzahl bekannter Protokolle zur Entfernung der Eisentricarbonylgruppe aus der Diene der aza-Michael-Addukte22,23,24,25,26 , 27. Das einzige erfolgreiche Protokoll in unseren Händen betraf die oxidative Demetallierung durch Behandlung der carbamgeschützten Addukte mit Cer(IV) Ammoniumnitrat28. Ein repräsentatives Ergebnis wird für die Demetallierung eines tert-butylcarbamgeschützten Addukts beschrieben. Benzylcarbamate können jedoch auch mit diesem Protokoll demetalliert werden (es wurden keine anderen Carbamate untersucht). Da tertiäre Amonade nicht als Carbamate geschützt werden können, konnten wir diese Substrate trotz umfangreicher Experimente, einschließlich Versuchen, den Stickstoff vorübergehend vor Oxidation durch quantitativ zu schützen, nicht erfolgreich entnichten. mit Trifluoressigsäure zu protonieren.
Dieses Protokoll stellt eine Erweiterung einer methode dar, die von Eisenstadt18 gemeldet wurde, um Adern zum kationischen Komplex 2zu ergänzen. Es wurden jedoch nur zwei Abe in den Komplex eingeg.: Die Demetallierung des Komplexes wurde nicht beschrieben. Die hier beschriebene Arbeit untersucht ausführlicher den Umfang der Ergänzung des kationischen Komplexes. Darüber hinaus stellt das Protokoll für die direkte Zugabe bestimmter Amine zu Tricarbonyl(Tropon)Eisen eine effizientere Methode zur Synthese solcher Aminaddukte dar. Darüber hinaus eröffnet eine erfolgreiche Demetallierung der Komplexe den Weg für vielfältige Folgereaktionen, um auf komplexere molekulare Architekturen zuzugreifen, die einen siebenköpfigen karbozyklischen Ring enthalten. Insbesondere die Zugabe von diversen Amin-Nucleophilen mit verschiedenen funktionalisierten Seitenketten kann potenziell eine noch vielfältigere Reihe von nachgeschalteten Reaktionen ermöglichen. Die Erforschung solcher neu eröffneten synthetischen Routen zu komplexen Alkaloid-ähnlichen Architekturen wird derzeit in unserem Labor untersucht.
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Disclosures
Die Autoren haben nichts zu verraten.
Acknowledgments
Die Spender des American Chemical Society Petroleum Research Fund werden für die Unterstützung dieser Forschung anerkannt. Wir würdigen die Lafayette College Chemistry Department und das Lafayette College EXCEL Scholars Programm für finanzielle Unterstützung.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 10 g SNAP Ultra silica gel columns | Biotage | for automated column chromatography | |
| Acetic anhydride | Fisher Scientific | A10-500 | |
| Acetone | Fisher Scientific | A-16S-20 | for cooling baths |
| Acetonitrile-D3 | Sigma Aldrich | 366544 | |
| Benzene, anhydrous, 99.8% | Sigma Aldrich | 401765 | |
| Biotage Isolera Prime | Biotage | ISO-PSF | for automated chromatography |
| Celite; 545 Filter Aid | Fisher Scientific | C212-500 | diatomaceous earth |
| Cerium(IV) ammonium nitrate, ACS, 99+% | Alfa Aesar | 33254 | |
| Chloroform-D | Acros | 209561000 | |
| Di-tert-butyl dicarbonate, 99% | Acros | 194670250 | |
| Ethyl acetate | Fisher Scientific | E145-4 | |
| Ethyl alcohol, absolute - 200 proof | Greenfield Global | 111000200PL05 | |
| Ethyl ether anhydrous | Fisher Scientific | E138-1 | |
| Hexanes | Fisher Scientific | H302-4 | |
| iron nonacarbonyl 99% | Strem | 26-2640 | air sensitive, synonymous with diiron nonacarbonyl |
| Magnesium sulfate | Fisher Scientific | M65-500 | |
| Methanol | EMD Millipore | MX0475-1 | |
| Methylene chloride | Fisher Scientific | D37-4 | |
| MP alumina, Act. II-III acc. To Brockmann | MP Biomedicals | 4691 | for column chromatography |
| o-toluidine 98% | Sigma Aldrich | 466190 | |
| Phenethylamine 99% | Sigma Aldrich | 128945 | distill prior to use if not colorless |
| Sodium bicarbonate | Fisher Scientific | S233-500 | |
| Sodium carbonate anhydrous | Fisher Scientific | S263-500 | |
| Sodium chloride | Fisher Scientific | S271-500 | dissolved in deionized water to perpare a saturated aqueous solution |
| Sodium sulfate anhydrous | Fisher Scientific | S415-500 | |
| Sonicator | Branson | model 2510 | |
| Sulfuric acid | Fisher Scientific | A300C-212 | |
| Tetrafluoroboric acid solution, 48 wt.% | Sigma Aldrich | 207934 | aqueous solution |
| TLC Aluminium oxide 60 F254, neutral | EMD Millipore | 1.05581.0001 | for thin layer chromatography |
| Tropone 97% | Alfa Aesar | L004730-06 | Light sensitive |
References
- Pollini, G. P., Benetti, S., De Risi, C., Zanirato, V. Synthetic Approaches to Enantiomerically Pure 8-Azabicyclo[3.2.1]octane Derivatives. Chemical Reviews. 106, 2434-2454 (2006).
- Ma, X., Gang, D. R.
- Kobayashi, J., Kubota, T.
- Leonard, J. Recent progress in the chemistry of monoterpenoid indole alkaloids derived from secologanin. Natural Product Reports. 16, 319-338 (1999).
- Huang, Z., Phelan, Z. K., Tritt, R. L., Valent, S. D., Griffith, D. R. Formal aza-Michael additions to tropone: Addition of diverse aryl- and alkylamines to tricarbonyl(tropone)iron and [(C7H7O)Fe(CO)3]BF4. Tetrahedron Letters. 59 (37), 3432-3434 (2018).
- Pauson, P. L.
- Pietra, F. Seven-Membered Conjugated Carbo-and Heterocyclic Compounds and Their Homoconjugated Analogs and Metal Complexes. Synthesis, Biosynthesis, Structure, and Reactivity. Chemical Reviews. 73 (4), 293-364 (1973).
- Johnson, B. F. G., Lewis, J., Wege, D. Transition metal carbonyl complexes derived from cycloocta-2,4,6-trienone and cyclohepta-2,4,6-trienone. Journal of the Chemical Society, Dalton Transactions. 1976, 1874-1880 (1976).
- Franck-Neumann, M., Brion, F., Martina, D. Friedel-Crafts acylation of tropone-irontricarbonyl. Synthesis of β-thujaplicin and β-dolabrin. Tetrahedron Letters. 19 (50), 5033-5036 (1978).
- Saha, M., Bagby, B., Nicholas, K. M. Cobalt-mediated propargylation/annelation: Total synthesis of (±)-cyclocolorenone. Tetrahedron Letters. 27 (8), 915-918 (1986).
- Yeh, M. -C. P., Hwu, C. -C., Ueng, C. -H., Lue, H. -L. Michael Addition Reactions of the Highly Functionalized Zinc-Copper Reagents RCu(CN)ZnI to (Tropone)iron Tricarbonyl Promoted by Boron Trifluoride Etherate. Organometallics. 13 (5), 1788-1794 (1994).
- Pearson, A. J., Srinivasan, K. Approaches to the synthesis of heptitol derivatives via iron-mediated stereocontrolled functionalization of cycloheptatrienone. The Journal of Organic Chemistry. 57 (14), 3965-3973 (1992).
- Soulié, J., Betzer, J. -F., Muller, B., Lallemand, J. -Y. General access to polyhydroxylated nortropane derivatives through hetero diels -alder cycloaddition. Tetrahedron Letters. 36 (52), 9485-9488 (1995).
- Rigby, J. H., Ogbu, C. O. Tricarbonyl(tropone)iron as a useful functionalized enone equivalent. Tetrahedron Letters. 31 (24), 3385-3388 (1990).
- Franck-Neumann, M., Martina, D. Cycloadditions de la tropone avec le cyclopentadiene synthese d’un intermediaire potentiel par utilisation de complexe metallique. Tetrahedron Letters. 18 (26), 2293-2296 (1977).
- Ban, T., Nagai, K., Miyamoto, Y., Harano, K., Yasuda, M., Kanematsu, K. Periselective cycloaddition of tricarbonyliron complexes of seven-membered unsaturated compounds with 1,2,4,5-tetrazine. Masking and activating effects of tricarbonyliron complexes. The Journal of Organic Chemistry. 47 (1), 110-116 (1982).
- Bonadeo, M., Gandolfi, R., De Micheli, C. Reactions of nitrile oxides and of 2,5-dimethyl-3,4-diphenylcyclopentadienone with tricarbonyltroponeiron and oxidation of the adducts with cerium(IV). Gazzetta Chimica Italiana. 107, 577-578 (1977).
- Eisenstadt, A. The reactivity of cycloheptadienyl-1-one iron tricarbonyl cation towards nucleophilic attack. Journal of Organometallic Chemistry. 113 (2), 147-156 (1976).
- Rosenblum, M., Watkins, J. C. Cyclopentannulation reactions with organoiron reagents. Facile construction of functionalized hydroazulenes. Journal of the American Chemical Society. 112 (17), 6316-6322 (1990).
- Pearson, A. J. Iron Compounds in Organic Synthesis. , Academic Press. San Diego. (1994).
- Eisenstadt, A. Fluxional behaviour of protonated substituted troponeiron tricarbonyls. Journal of Organometallic Chemistry. 97 (3), 443-451 (1975).
- Shvo, Y., Hazum, E. A Simple Method for the Disengagement of Organic Ligands from Iron Complexes. Journal of the Chemical Society, Chemical Communications. , 336-337 (1974).
- Thompson, D. J. Reaction of tricarbonylcyclohexadieneiron complexes with cupric chloride. Journal of Organometallic Chemistry. 108 (3), 381-383 (1976).
- Franck-Neumann, M., Heitz, M. P., Martina, D. Une methode simple de liberation des ligands organiques de leurs complexes de fer carbonyle. Tetrahedron Letters. 24 (15), 1615-1616 (1983).
- Birch, A. J., Kelly, L. F., Liepa, A. J. Lateral control of skeletal rearrangement by complexation of thebaine with Fe(CO)3. Tetrahedron Letters. 26 (4), 501-504 (1985).
- Ripoche, I., Gelas, J., Grée, D., Grée, R., Troin, Y. A new stereoselective synthesis of chiral optically pure 4-piperidones. Tetrahedron Letters. 36 (37), 6675-6678 (1995).
- Williams, I., Kariuki, B. M., Reeves, K., Cox, L. R. Stereoselective Synthesis of 2-Dienyl-Substituted Pyrrolidines Using an η4-Dienetricarbonyliron Complex as the Stereodirecting Element: Elaboration to the Pyrrolizidine Skeleton. Organic Letters. 8, 4389-4392 (2006).
- Coquerel, Y., Depres, J. -P., Greene, A. E., Cividino, P., Court, J. Synthesis of Substituted Cycloheptadienes by Catalytic Hydrogenation of Cycloheptatrieneiron Complexes. Synthetic Communications. 31, 1291-1300 (2001).
