Summary
दाएं और बाएं वेंट्रिकल के बीच कई अंतर हैं। हालांकि, सही वेंट्रिकुलर रोधगलन (आरवीआई) के पैथोफिजियोलॉजी को स्पष्ट नहीं किया गया है। वर्तमान प्रोटोकॉल में, आरवीआई माउस मॉडल पीढ़ी के लिए एक पुनरुत्पादक विधि पेश की जाती है, जो आरवीआई के तंत्र की व्याख्या करने के लिए एक साधन प्रदान कर सकती है।
Abstract
राइट वेंट्रिकुलर रोधगलन (आरवीआई) नैदानिक अभ्यास में एक आम प्रस्तुति है। गंभीर आरवीआई घातक हेमोडायनामिक डिसफंक्शन और अतालता का कारण बन सकता है। बड़े पैमाने पर इस्तेमाल किए जाने वाले माउस मायोकार्डियल रोधगलन (एमआई) मॉडल के विपरीत बाएं कोरोनरी धमनी बंधाव द्वारा उत्पन्न, आरवीआई माउस मॉडल को मॉडल पीढ़ी से जुड़ी कठिनाई के कारण शायद ही कभी नियोजित किया जाता है। आरवीआई-प्रेरित आरवी रीमॉडलिंग और शिथिलता के तंत्र और उपचार पर शोध के लिए रोगियों में आरवीआई के पैथोफिजियोलॉजी की नकल करने के लिए पशु मॉडल की आवश्यकता होती है। यह अध्ययन C57BL/6J चूहों में RVI मॉडल पीढ़ी के लिए एक व्यवहार्य प्रक्रिया का परिचय देता है। इसके अलावा, इस मॉडल को निम्नलिखित के आधार पर विशेषता दी गई थी: एमआई के बाद 24 घंटे में इंफार्क्ट आकार मूल्यांकन, कार्डियक रीमॉडलिंग का मूल्यांकन और इकोकार्डियोग्राफी के साथ कार्य, आरवी हेमोडायनामिक्स मूल्यांकन, और आरवीआई के 4 सप्ताह बाद इंफार्क्ट ज़ोन की हिस्टोलॉजी। इसके अलावा, आरवी में कोरोनरी धमनी व्यवस्था का निरीक्षण करने के लिए एक कोरोनरी वास्कुलचर कास्ट किया गया था। आरवीआई का यह माउस मॉडल सही दिल की विफलता के तंत्र पर शोध की सुविधा प्रदान करेगा और आरवी रीमॉडलिंग के नए चिकित्सीय लक्ष्यों की तलाश करेगा।
Introduction
सही वेंट्रिकल (आरवी), लंबे समय तक फुफ्फुसीय धमनी से जुड़ी एक साधारण ट्यूब माना जाता है,कई वर्षों से गलत तरीके से उपेक्षित किया गया है। हालांकि, हाल ही में आरवी फ़ंक्शन में बढ़ती रुचि रही है क्योंकि यह हेमोडायनामिक विकारों2,3 में एक आवश्यक भूमिका निभाता है और हृदय रोग 4,5,6,7 के एक स्वतंत्र जोखिम भविष्यवक्ता के रूप में काम कर सकता है। आरवी रोगों में आरवी रोधगलन (आरवीआई), फुफ्फुसीय धमनी उच्च रक्तचाप, और वाल्वुलर रोग8 शामिल हैं। फुफ्फुसीय धमनी उच्च रक्तचाप में अत्यधिक रुचि के विपरीत, आरवीआई 7,9 उपेक्षित रहा है।
आरवीआई, आमतौर पर अवर-पश्चवर्ती मायोकार्डियल रोधगलन10,11 के साथ, सही कोरोनरी धमनी (आरसीए) रोड़ा के कारण होता है। नैदानिक जांच के अनुसार, गंभीर आरवीआई संभवतः हेमोडायनामिक गड़बड़ी और अतालता को प्रेरित करता है, जैसे कि हाइपोटेंशन, ब्रैडीकार्डिया, और एट्रियोवेंट्रिकुलर ब्लॉक, उच्च अस्पताल की रुग्णता और मृत्यु दर12,13,14 से जुड़ा हुआ है। आरवी फ़ंक्शन15,16 reperfusion की अनुपस्थिति में भी एक निश्चित सीमा तक अनायास ठीक हो सकता है। बाएं वेंट्रिकल (एलवी) और आरवी17 के बीच कई रूपात्मक और कार्यात्मक अंतर मौजूद हैं। आरवी को एलवी8 की तुलना में इस्केमिया के लिए अधिक प्रतिरोधी माना जाता है, आंशिक रूप से आरवीआई के बाद अधिक व्यापक संपार्श्विक परिसंचरण गठन के कारण। एलवी रोधगलन (एलवीआई) और आरवीआई के बीच के अंतर को स्पष्ट करना और अंतर्निहित तंत्र की पहचान करना कार्डियक पुनर्जनन और इस्केमिक दिल की विफलता के लिए नए चिकित्सीय लक्ष्य प्रदान करेगा। हालांकि, आरवीआई माउस मॉडल पीढ़ी से जुड़ी कठिनाई के कारण, आरवीआई पर बुनियादी शोध मुख्य रूप से सीमित है।
आरवीआई का एक बड़ा पशु मॉडल सूअर18 में आरसीए को लिगेट करके उत्पन्न किया गया है, जो दिखाई देने वाले आरसीए के कारण संचालित करना आसान है। बड़े पशु मॉडल की तुलना में, माउस मॉडल के निम्नलिखित फायदे हैं: जीन हेरफेर में अधिक पहुंच, कम आर्थिक लागत, और कम प्रयोगात्मक अवधि19,20। यद्यपि एलवी फ़ंक्शन पर आरवीआई के प्रभाव पर ध्यान केंद्रित करने वाला एक माउस आरवीआई मॉडल पहले बताया गया था, प्रक्रिया के विस्तृत चरण, कठिनाइयों और ऑपरेशन के प्रमुख बिंदुओं, और हेमोडायनामिक परिवर्तनों जैसी मॉडल विशेषताओं को पूरी तरह से 9,21 पेश नहीं किया गया था।
यह आलेख RVI का माउस मॉडल उत्पन्न करने के लिए विस्तृत सर्जिकल प्रक्रियाएं प्रदान करता है। इसके अलावा, इस मॉडल को इकोकार्डियोग्राफिक माप, आक्रामक हेमोडायनामिक मूल्यांकन और हिस्टोलॉजिकल विश्लेषण की विशेषता थी। इसके अलावा, आरवी में कोरोनरी धमनी व्यवस्था का निरीक्षण करने के लिए एक कोरोनरी वास्कुलचर कास्ट का प्रदर्शन किया गया था। इस पेपर में पेश की गई तकनीक शुरुआती लोगों को स्वीकार्य ऑपरेशन मृत्यु दर और विश्वसनीय मूल्यांकन दृष्टिकोण के साथ माउस आरवीआई मॉडल की पीढ़ी को जल्दी से समझने में मदद करेगी। आरवीआई का माउस मॉडल सही दिल की विफलता के तंत्र पर शोध करने और आरवी रीमॉडलिंग के नए चिकित्सीय लक्ष्यों की तलाश करने में मदद करेगा।
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Protocol
सभी प्रक्रियाओं को यूएस नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ हेल्थ (एनआईएच प्रकाशन संख्या 85-23, 1996 में संशोधित) द्वारा प्रकाशित प्रयोगशाला जानवरों की देखभाल और उपयोग के लिए गाइड के अनुसार किया गया था और नानफांग अस्पताल, दक्षिणी चिकित्सा विश्वविद्यालय (गुआंगज़ौ, चीन) की पशु नैतिकता समिति द्वारा अनुमोदित किया गया था। स्वस्थ पुरुष C57BL / 6J चूहों (8-10 सप्ताह पुराना; शरीर का वजन, 25-30 ग्राम) दक्षिणी मेडिकल यूनिवर्सिटी के पशु केंद्र से प्राप्त किए गए थे। मादा चूहों का भी उपयोग किया जा सकता है, लेकिन सेक्स मतभेदों के संभावित प्रभावों के कारण दोनों लिंगों को मिलाने की सिफारिश नहीं की जाती है। आगमन के बाद, चूहों को 12-h / 12-h अंधेरे / प्रकाश चक्र (पिंजरे में 3-4 चूहों) के तहत रखा गया था, जिसमें विज्ञापन लिबिटम भोजन और पानी था।
1. सर्जरी के लिए तैयारी
- सर्जरी से पहले ऑटोक्लेविंग द्वारा सर्जिकल उपकरणों को निष्फल करें। हीटिंग पैड को 37 डिग्री सेल्सियस पर समायोजित करें।
- सर्जिकल दर्द से राहत देने के लिए 50 मिलीग्राम / किलोग्राम पेंटोबार्बिटल ( सामग्री की तालिका देखें) के एक इंट्रापेरिटोनियल इंजेक्शन द्वारा चूहों को एनेस्थेटिकाइज़ करें। संज्ञाहरण प्रेरण के लिए चूहों को अलग-अलग बक्से में रखें। एक पैर की अंगुली-वापसी प्रतिक्रिया की अनुपस्थिति से संज्ञाहरण की गहराई सुनिश्चित करें।
नोट: साँस लेने के संज्ञाहरण के लिए 1.5% आइसोफ्लुरेन का उपयोग करने की भी सिफारिश की जाती है क्योंकि यह एनाल्जेसिया के लिए बेहतर है। - एक सीवन के साथ अपने incisors ठीक करके और चिपकने वाला टेप के साथ अपने अंगों immobilizing द्वारा पैड पर चूहों supine जगह. पलटा की जांच करके फिर से संज्ञाहरण की गहराई सुनिश्चित करें।
- एक depilatory क्रीम के साथ गर्दन से xiphoid करने के लिए बाल निकालें। वैकल्पिक एंटीसेप्टिक स्क्रब और 75% अल्कोहल के साथ सर्जिकल क्षेत्र को 3 बार कीटाणुरहित करें और फिर सर्जिकल क्षेत्र को लपेटें।
- नीचे दिए गए चरणों का पालन करते हुए इंटुबैषेण करें।
- एक मिनी वेंटिलेटर के साथ जानवर की साँस लेने की आवृत्ति को समायोजित करें ( सामग्री की तालिका देखें) 150 / मिनट और ज्वारीय मात्रा को 300 μL तक समायोजित करें।
नोट:: यह सकारात्मक अंत-समाप्ति दबाव मोड का उपयोग करने के लिए अनावश्यक है। - चिमटी के साथ जीभ को थोड़ा बाहर निकालें, ग्लोटिस को उजागर करने के लिए जीभ डिप्रेसर के साथ मैंडिबल को उठाएं, और ग्लोटिस में 22 जी कैनुला डालकर इंट्रा-ट्रेचियल इंटुबैषेण करें।
- मिनी वेंटिलेटर पर स्विच करें और श्वासनली कैनुला को वेंटिलेटर से कनेक्ट करें। वक्षीय तरंगीकरण की घटना वेंटिलेटर आवृत्ति के बराबर हो रही है, सफल इंटुबैषेण को इंगित करती है। कार्रवाई के दौरान फिसलने से रोकने के लिए टेप के साथ प्रवेशनी को ठीक करें।
- एक मिनी वेंटिलेटर के साथ जानवर की साँस लेने की आवृत्ति को समायोजित करें ( सामग्री की तालिका देखें) 150 / मिनट और ज्वारीय मात्रा को 300 μL तक समायोजित करें।
2. सही कोरोनरी धमनी के स्थायी बंधन
- इलेक्ट्रोकार्डियोग्राफी (ईसीजी) इलेक्ट्रोड ( सामग्री की तालिका देखें) को माउस अंगों से सही ढंग से कनेक्ट करें और ईसीजी रिकॉर्ड करें।
नोट: II, III, या AVF लीड में से एक को निगरानी लीड के रूप में चुना जाता है; लीड III अधिक उपयुक्त है। - छाती खोलें।
- नेत्र कैंची के साथ तीसरे दाईं पसली के समानांतर त्वचा में 1 सेमी लंबा चीरा बनाएं। तीसरे इंटरकोस्टल को फिर से निर्धारित करें और उरोस्थि कोण के अनुसार पर्याप्त स्थान सुनिश्चित करें।
नोट: त्वचा चीरा की दिशा उरोस्थि कोण से सही पूर्वकाल एक्सिलरी लाइन के लिए बनाया गया है। - अलग और तीसरे intercostal अंतरिक्ष के ऊपर कैंची और माइक्रो संदंश के साथ पेक्टोरलिस प्रमुख और पेक्टोरलिस मामूली मांसपेशियों में कटौती। उसके बाद, सर्जिकल क्षेत्र को उजागर करने के लिए कोहनी संदंश के साथ इंटरकोस्टल मांसपेशी को स्पष्ट रूप से अलग करें।
नोट: पेक्टोरल मांसपेशियों के केवल एक छोटे से हिस्से को काटने की आवश्यकता होती है, और फिर दिल को उजागर करने के लिए एक कुंद अलगाव की सिफारिश की जाती है। - पेरीकार्डियम को इंक करें। बाँझ कपास के साथ सही आलिंद उठाओ और एक बाँझ 8-0 के साथ आरसीए ligate 3-5 मिमी की एक बंधाव सीमा के साथ नायलॉन धागा. आरसीए को लिगेट करने के बाद, निगरानी ईसीजी (लीड III) एसटी-सेगमेंट ऊंचाई को दर्शाता है।
नोट:: माउस RCA अदृश्य है, क्योंकि इसके एनाटॉमिक स्थान की सावधानीपूर्वक पुष्टि की जानी चाहिए। आरवी का मायोकार्डियम एलवी की तुलना में बहुत पतला है। इसलिए, डाली गई सुई की गहराई को समझना मुश्किल है। साइनस ब्रैडीकार्डिया और एट्रियोवेंट्रिकुलर ब्लॉक को प्रेरित करना आसान है यदि डाली गई सुई की गहराई बहुत गहरी है और बंधाव सीमा बहुत बड़ी है।
- नेत्र कैंची के साथ तीसरे दाईं पसली के समानांतर त्वचा में 1 सेमी लंबा चीरा बनाएं। तीसरे इंटरकोस्टल को फिर से निर्धारित करें और उरोस्थि कोण के अनुसार पर्याप्त स्थान सुनिश्चित करें।
- बाँझ कपास और टांका मांसपेशियों और त्वचा को एक बाँझ 5-0 नायलॉन धागे के साथ निकालें intercostal चीरा बंद करने के लिए। 75% अल्कोहल के साथ त्वचा को फिर से कीटाणुरहित करें और सर्जरी के बाद माउस को एकल-घर करें।
नोट: अच्छी तरह से टांका मांसपेशी एयरोथोरैक्स से बचने के लिए महत्वपूर्ण है। छाती के बंद होने तक छाती गुहा में एक बाँझ जल निकासी ट्यूब को रखा जाता है, और फिर छाती गुहा को जल निकासी ट्यूब को जोड़ने वाले इंजेक्शन सिरिंज द्वारा खाली कर दिया जाता है।
नोट: सर्जरी के बाद, चूहों को हीटिंग पैड पर रखा जाता है। सर्जरी के बाद जानवरों के दर्द को कम करने के लिए बूप्रेनोर्फिन (0.1 मिलीग्राम / किग्रा शरीर का वजन, चमड़े के नीचे इंजेक्शन) जैसे एनाल्जेसिक की आवश्यकता होती है। अपेक्षित जटिलताएं साइनस ब्रैडीकार्डिया और एट्रिओवेंट्रिकुलर ब्लॉक हैं, और सर्जरी के बाद मृत्यु दर 10-20% है।
3. सर्जरी के बाद आरवी समारोह के इकोकार्डियोग्राफिक मूल्यांकन
नोट:: इकोकार्डियोग्राफी के लिए, 30 मेगाहर्ट्ज की केंद्र आवृत्ति के साथ एक MS400D जांच का उपयोग करें, जो एक उच्च-रिज़ॉल्यूशन अल्ट्रासाउंड इमेजिंग सिस्टम से जुड़ा हुआ है (सामग्री की तालिका देखें)। इकोकार्डियोग्राफी परीक्षा सर्जरी के 4 सप्ताह बाद की जाती है।
- साँस लेने के माध्यम से 3% isoflurane के साथ माउस anesthetize.
- पशु निर्धारण और अल्ट्रासोनिक आपरेशन के लिए एक अल्ट्रासोनिक मंच पर सुपाइन स्थिति में माउस जगह। अल्ट्रासोनिक मशीन से जुड़ी एक प्रणाली के माध्यम से एक ईसीजी रिकॉर्डिंग प्राप्त करने के लिए इलेक्ट्रोड के लिए अपने पंजे टेप।
- ईसीजी के माध्यम से हृदय गति की निगरानी करें और 1.5% और 3% के बीच संवेदनाहारी एकाग्रता को समायोजित करके इसे 450-550 बीट्स / मिनट के बीच बनाए रखें।
- माउस की छाती से बालों को डिपिलेटरी क्रीम से निकालें और छाती की त्वचा पर अल्ट्रासाउंड जेल लागू करें।
- प्लेटफ़ॉर्म को क्षैतिज स्थिति में सेट करें. बाएं पैर के समानांतर ट्रांसड्यूसर को उन्मुख करें और बाएं वेंट्रिकुलर लंबी-अक्ष छवि प्राप्त करें। LV लघु-अक्ष दृश्य प्राप्त करने के लिए प्रोब को 90° दक्षिणावर्त घुमाएँ. छवियों को सहेजने के लिए सिने स्टोर बटन दबाएँ।
नोट:: प्लेटफ़ॉर्म के ऊपरी-बाएँ सबसे निचले बिंदु पर झुका हुआ है। ट्रांसड्यूसर के एलवी लघु-अक्ष रोटेशन कोण को बनाए रखा जाता है जबकि ट्रांसड्यूसर माउस के दाहिने कंधे की ओर उन्मुख होता है। - ट्रांसड्यूसर को लंबवत रूप से नीचे ले जाएं, ऊपरी पेट पर और बी-मोड के तहत माउस के डायाफ्राम के नीचे अपनी स्थिति बनाए रखें। अपने एक्स- और वाई-अक्षों को घुमाकर प्लेटफ़ॉर्म की स्थिति को थोड़ा समायोजित करें जब तक कि आरवी, दाएं आलिंद (आरए), बाएं आलिंद (एलए), और एलवी स्क्रीन पर स्पष्ट रूप से दिखाई न दें। सिने स्टोर या फ़्रेम स्टोर बटन दबाकर एपिकल चार-कक्ष छवियों को सहेजें।
नोट: बी-मोड का उपयोग दिल के दो-आयाम (2 डी) दृश्य को दिखाने के लिए किया जाता है। - प्रेस एम मोड; 2x संकेतक रेखा प्रकट होने के बाद, tricuspid कुंडलाकार विमान के आंदोलन को प्राप्त करने के लिए tricuspid वाल्व छिद्र पर संकेतक रेखा का पता लगाएं। डेटा और छवियों को सहेजने के लिए सिने स्टोर या फ़्रेम स्टोर बटन दबाएँ.
नोट: एम-मोड का अर्थ गति मोड है, जो वक्र रूप में हृदय या पोत की गति को प्रकट करता है। - माप मोड दर्ज करने के लिए माप बटन दबाएँ. RV और LV में ज़ोन करने के लिए क्षेत्र माप बटन पर क्लिक करें। RV और LV के क्षेत्र अनुपात को प्राप्त करने के लिए RV और LV के क्षेत्रफल की गणना करें।
- टाइमलाइन बटन पर क्लिक करें और सिस्टोलिक और डायस्टोलिक अवधि के दौरान ट्राइकसपिड कुंडलाकार विमान की आंदोलन सीमा को परिभाषित करने के लिए दो बेसलाइन बनाएं। दूरी बटन पर क्लिक करें और tricuspid कुंडलाकार विमान सिस्टोलिक भ्रमण (TAPSE) प्राप्त करने के लिए दो आधार रेखाओं के बीच की दूरी को मापने।
- सबसे निचले बिंदु पर प्लेटफ़ॉर्म के बाईं ओर झुकाएं। जांच को दाएं पूर्वकाल एक्सिलरी लाइन के साथ क्षैतिज अक्ष के लिए 30 ° कोण पर रखें। आरवी को प्रदर्शित करने के लिए प्लेटफ़ॉर्म के x- और y-अक्षों को घुमाएं।
- एम-मोड बटन दबाएं और आरवी इंटरफ़ेस की एम-मोड छवि प्राप्त करने के लिए सेप्टम के हाइपरइकोइक बिंदु पर संकेतक रेखा का पता लगाएं। चित्र को सहेजने के लिए सिने स्टोर बटन दबाएँ.
- आरवी इंटरफ़ेस की एम-मोड छवि खोलें, माप मोड दर्ज करने के लिए माप बटन दबाएं। इकोकार्डियोग्राफिक सिस्टम के इन-बिल्ट माप उपकरण का उपयोग करके डायस्टोल (RVIDd), RV इजेक्शन अंश (RVEF), और RV अंश शॉर्टनिंग (RVFS) के अंत में RV आंतरिक दूरी को मापें।
- आइसोफ्लुरान का प्रशासन बंद करें और माउस को 3-5 मिनट के लिए हीटिंग पैड पर रखें जब तक कि यह चेतना प्राप्त न कर ले। उसके बाद, माउस को 12 घंटे के प्रकाश / अंधेरे चक्र के साथ अपने पिंजरे में वापस कर दें।
4. आरवी हेमोडायनामिक के आक्रामक माप
नोट: आरवी हेमोडायनामिक का मूल्यांकन आरवीआई के 4 सप्ताह बाद सही दिल कैथीटेराइजेशन के माध्यम से किया जाता है। एक निगरानी प्रणाली के साथ एक 1.0 एफ कैथेटर लागू किया जाता है।
- 50 मिलीग्राम / किलोग्राम सोडियम पेंटोबार्बिटल के इंट्रापेरिटोनियल इंजेक्शन के साथ माउस को एनेस्थेटिक करें ( सामग्री की तालिका देखें)।
- पेडल वापसी पलटा के गायब होने की पुष्टि करने के बाद, माउस को सुपाइन स्थिति में रखें और इसे चिपकने वाले टेप के साथ स्थिर करें।
- छाती के बालों को स्टर्नल कोण से xiphoid तक शेव करें। 75% अल्कोहल के साथ ऑपरेटिंग क्षेत्र को कीटाणुरहित करें।
- श्वासनली इंटुबैषेण प्रदर्शन करें और चरण 1.5.2-1.5.3 में वर्णित के रूप में पशु वेंटिलेटर के पैरामीटर सेट करें।
- xiphoid प्रक्रिया के ऊपर त्वचा पर एक 1 सेमी द्विपक्षीय चीरा बनाओ और दिल को बेनकाब करने के लिए नेत्र कैंची के साथ डायाफ्राम और रिब transact.
- एक 32 जी सुई के साथ सही वेंट्रिकुलर मुक्त दीवार पंचर. सुई निकालें और खून बह रहा है stanch करने के लिए कपास के साथ घाव दबाएं।
- पंचर साइट के माध्यम से दाएं वेंट्रिकल में कैथेटर की नोक डालें और कैथेटर को धीरे-धीरे आगे बढ़ाएं। एक मॉनिटर और रिकॉर्डिंग सिस्टम पर दिखाए गए एक विशिष्ट आरवी दबाव तरंग प्राप्त करने के लिए टिप की स्थिति को समायोजित करें।
नोट: सही जुगुलर नस भी हेमोडायनामिक माप के लिए एक उपयुक्त मार्ग है। - स्थिरीकरण के 10 मिनट के बाद, आरवी सिस्टोलिक रक्तचाप (आरवीएसबीपी), आरवी एंड-डायस्टोलिक प्रेशर (आरवीईडीपी), और आरवी डीपी / डीटी के डेटा को रिकॉर्ड करें। गणना के लिए कार्डियक चक्रों का चयन करने के लिए चयन करें बटन पर क्लिक करें और फिर चयनित चक्रों के माध्य मानों की गणना करने के लिए विश्लेषण बटन पर क्लिक करें।
- रिकॉर्डिंग के पूरा होने के बाद कैथेटर को हटा दें और फिर इसे सामान्य खारा समाधान के अंदर रखें।
- ओवरडोज पेंटोबार्बिटल सोडियम (150 मिलीग्राम / किग्रा) के इंट्रापेरिटोनियल इंजेक्शन के साथ माउस को यूथेनाइज़ करें और फिर गर्भाशय ग्रीवा विस्थापन द्वारा इसका बलिदान करें।
- हिस्टोलॉजिकल विश्लेषण के लिए दिल और टिबिया इकट्ठा करें।
5. कोरोनरी संवहनी एक संवहनी कास्टिंग एजेंट का उपयोग कर डाली
- 2000 IU / kg पर हेपरिन सोडियम के 200 IU / mL के एक इंट्रापेरिटोनियल इंजेक्शन के साथ माउस को हेपरिनाइज़ करें ( सामग्री की तालिका देखें)।
- 50 मिलीग्राम / किलोग्राम सोडियम पेंटोबार्बिटल के इंट्रापेरिटोनियल इंजेक्शन के साथ माउस को एनेस्थेटिक करें।
- 1.5.2-1.5.3 चरणों के बाद कृत्रिम वेंटिलेशन के लिए पैड और इंटुबेट पर पशु सुपाइन रखें।
- चरण 4.5 में वर्णित सर्जिकल कैंची के साथ छाती खोलें और दिल को उजागर करें।
- दाईं ओर एट्रिया पर नेत्र कैंची के साथ एक 3 मिमी पायदान बनाएं और एक इंजेक्टर के साथ कार्डियक एपेक्स के माध्यम से सामान्य खारा के 5 मिलीलीटर के साथ दिल को पारफ्यूज करें।
- एक महाधमनी क्लैंप के साथ महाधमनी से रक्त को अवरुद्ध करें और कोरोनरी धमनी को फैलाने के लिए एक इंजेक्टर के साथ कार्डियक एपेक्स के माध्यम से नाइट्रोग्लिसरीन (1 मिलीग्राम / एमएल) के 0.1 मिलीलीटर परफ्यूज करें।
- निर्माता के निर्देशों के अनुसार किट में सामग्री को मिलाकर कास्ट अभिकर्मक तैयार करें ( सामग्री की तालिका देखें)।
नोट: माइक्रोवैस्कुलर क्लोजर को रोकने के लिए सामान्य खारा और नाइट्रोग्लिसरीन के साथ कास्ट अभिकर्मक और परफ्यूजन को एक साथ तैयार करने की सिफारिश की जाती है। - कार्डियक एपेक्स के माध्यम से कास्ट अभिकर्मक के 1 मिलीलीटर के साथ दिल को परफ्यूज करें और 2-3 घंटे की प्रतीक्षा करें।
- 2-3 दिनों के लिए 50% सोडियम हाइड्रॉक्साइड के साथ दिल को इरोड करें और सामान्य खारा के साथ कुल्ला करके मांसपेशियों के ऊतकों या संयोजी ऊतक को हटा दें।
- एक कैमरे के नीचे तस्वीरें ले लो.
सावधानी: कास्ट अभिकर्मक आंखों, त्वचा और श्वसन पथ के लिए हानिकारक है। सोडियम हाइड्रॉक्साइड संक्षारक है। सुरक्षात्मक दस्ताने, चश्मे और एक प्रयोगशाला कोट पहनने की आवश्यकता होती है। कास्ट अभिकर्मक को एक धुएं के हुड में तैयार किया जाना चाहिए।
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Representative Results
इस अध्ययन में, चूहों को यादृच्छिक रूप से RVI (n = 11) या शाम ऑपरेशन (n = 11) समूह को सौंपा गया था। 2 सामान्य माउस दिलों में कोरोनरी कास्ट को चित्र 1 ए में दिखाया गया है। आरसीए बंधाव के जवाब में, एसटी-सेगमेंट ऊंचाई को ईसीजी (चित्रा 1 बी) के लीड III में देखा गया था। इसके अलावा, 2,3,5-triphenyl tetrazolium क्लोराइड (TTC) धुंधला से पता चला है कि infarct क्षेत्र 24 घंटे पश्चात (चित्रा 1C, D) पर आरवी मुक्त दीवार के 45% के लिए खातों। उपरोक्त डेटा ने RVI माउस मॉडल की सफल पीढ़ी का संकेत दिया।
4-कक्ष शीर्ष दृश्य (चित्रा 2 ए) और एलवी लघु अक्ष पर 2-कक्ष दृश्य की रिकॉर्डिंग और संबंधित एम-मोड इकोकार्डियोग्राफी (चित्रा 2 बी) माप आरवी रीमॉडलिंग और फ़ंक्शन का मूल्यांकन करने के लिए सर्जरी के 4 सप्ताह बाद किए गए थे। शाम समूह में इसकी तुलना में, डायस्टोल (RVIDd) के अंत में आरवी आंतरिक आयाम RVI समूह (चित्रा 2C) में बढ़ गया, और यह शाम समूह (चित्रा 2A) में 2 गुना से अधिक था। आरवी इजेक्शन अंश (आरवीईएफ), आरवी अंश शॉर्टनिंग (आरवीएफएस), और ट्राइकस्पिड कुंडलाकार विमान सिस्टोलिक भ्रमण (टीएपीएसई) शाम समूह (चित्रा 2 डी-एफ) की तुलना में आरवीआई समूह में काफी छोटे थे। RV/LV क्षेत्र अनुपात में शाम समूह (चित्रा 2G) के सापेक्ष लगभग 50% की वृद्धि हुई है।
चूहों को सर्जरी के 4 सप्ताह बाद आरवी हेमोडायनामिक माप के अधीन किया गया था। आरवीआई समूह में, आरवीएसबीपी, डीपी / डीटी अधिकतम, डीपी / डीटी मिन, और आरवी संकुचन काफी छोटे थे। उसी समय, RVEDP और π (ताऊ) सूचकांक शाम समूह (चित्रा 3A-E) में उन लोगों की तुलना में काफी अधिक महत्वपूर्ण थे।
सर्जरी के चार सप्ताह बाद, चूहों की बलि दी गई थी। एक आरवी एन्यूरिज्म इंफार्क्टेड क्षेत्र (चित्रा 4 ए) में दिखाई दे रहा था। आरवीआई समूह में शरीर के वजन (एचडब्ल्यू / बीडब्ल्यू) अनुपात और टिबिया लंबाई (एचडब्ल्यू / टीएल) अनुपात के लिए दिल का वजन शाम समूह (चित्रा 4 बी, सी) की तुलना में थोड़ा बड़ा (सांख्यिकीय महत्व के बिना) था। Masson धुंधला22 आरवी मुक्त दीवार में महत्वपूर्ण फाइब्रोसिस का संकेत दिया, और शायद ही कभी फाइब्रोसिस RVI समूह (चित्रा 4 D, E) में सेप्टम में हुआ। इसके विपरीत, कुछ जीवित कार्डियोमायोसाइट्स इन्फार्क्ट क्षेत्र (चित्रा 4 एफ) में थे।
चित्रा 1: इलेक्ट्रोकार्डियोग्राफी (ईसीजी) सही कोरोनरी धमनी (आरसीए) के बंधाव के बाद परिवर्तन और इन्फार्क्ट आकार। (ए) माउस कोरोनरी संवहनी कास्ट की प्रतिनिधि छवियां। स्केल बार = 4 मिमी (बी) लीड III ईसीजी आरसीए बंधाव के जवाब में परिवर्तन। (सी) 2,3,5-ट्राइफिनाइल टेट्राज़ोलियम क्लोराइड (टीटीसी) धुंधला होने के प्रतिनिधि चित्र (सफेद इंफार्क्ट क्षेत्र को इंगित करता है, लाल व्यवहार्य ऊतक को इंगित करता है)। स्केल बार = 4 मिमी (डी) आरवीआई चूहों के मायोकार्डियल इन्फार्क्ट आकार की मात्रा। डेटा को SEM ± मतलब के रूप में प्रस्तुत किया जाता है, * पी < 0.01 बनाम। शाम समूह, n = 6 प्रति समूह (दो स्वतंत्र नमूना टी-परीक्षण)। कृपया इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहाँ क्लिक करें.
चित्रा 2: आरसीए बंधाव के अधीन चूहों में सही वेंट्रिकुलर (आरवी) रीमॉडलिंग और फ़ंक्शन का इकोकार्डियोग्राफी मूल्यांकन। (ए) आरसीए बंधाव के 4 सप्ताह बाद चार-कक्ष दृश्य में प्रतिनिधि बी-मोड छवियां; स्केल बार = 2 मिमी (बी) सही वेंट्रिकल इंटरफ़ेस (ऊपरी) पर बी-मोड के विशिष्ट चित्र और संबंधित एम-मोड (निचले) आरसीए बंधाव के बाद 4 सप्ताह में एलवी और आरवी दोनों को दिखाते हैं; स्केल बार = 2 मिमी (सी) आरवी आंतरिक आयाम डायस्टोल (RVIDd) के अंत में। (D) RV अंश छोटा करना (RVFS)। (ई) आरवी इजेक्शन अंश (आरवीईएफ)। (च) त्रिकस्पिड वलयाकार समतल सिस्टोलिक भ्रमण (TAPSE)। (छ) आरवी/एलवी क्षेत्र अनुपात। डेटा को SEM ± मतलब के रूप में प्रस्तुत किया जाता है। * पी < 0.01 बनाम। शाम समूह, n = 6 प्रति समूह (दो स्वतंत्र नमूना टी-परीक्षण)। एलवी, बाएं वेंट्रिकल; RVI, सही वेंट्रिकुलर रोधगलन. कृपया इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहाँ क्लिक करें.
चित्र 3: दाएं कोरोनरी धमनी बंधाव के 4 सप्ताह बाद दाएं वेंट्रिकुलर (आरवी) हेमोडायनामिक्स। (ए) प्रतिनिधि दबाव वक्र एक दबाव कैथेटर के साथ प्राप्त किए गए थे। (बी) राइट वेंट्रिकुलर सिस्टोलिक रक्तचाप (आरवीएसबीपी) और दाएं वेंट्रिकुलर एंड-डायस्टोलिक प्रेशर (आरवीईडीपी)। (c) आरवी दबाव की अधिकतम और न्यूनतम बढ़ती दर (डीपी / डीटी अधिकतम, डीपी / डीटी मिनट)। (घ) आरवी संकुचन। (ई) आरवी विश्राम का घातीय समय स्थिरांक (π)। * पी < 0.01 बनाम. शाम समूह, n = 6 प्रति समूह (दो स्वतंत्र नमूना टी-परीक्षण)। डेटा को SEM ± माध्य के रूप में प्रस्तुत किया जाता है। RVI, सही वेंट्रिकुलर रोधगलन; आरवीपी, सही वेंट्रिकुलर दबाव। कृपया इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहाँ क्लिक करें.
चित्रा 4: RVI के बाद 4 सप्ताह में हिस्टोलॉजिकल परिणाम (ए) शाम और आरवीआई समूह से पूरे प्रतिनिधि दिल के चित्र (लाल सर्कल इंफार्क्ट दीवार को इंगित करता है; स्केल बार = 3 मिमी)। (बी) दिल का वजन से शरीर के वजन का अनुपात (एचडब्ल्यू / बीडब्ल्यू), पी = 0.0536 आरवीआई और शाम समूह के बीच। (C) HW से टिबिया लंबाई अनुपात (HW/TL), P = 0.1682 RVI और sham समूह के बीच। (डी) हेमेटोक्सिलिन-ईओसिन स्टेनिंग और हृदय वर्गों के मैसन स्टेनिंग (स्केल बार = 3 मिमी) के चित्रों का प्रतिनिधित्व करता है। (ई) मायोकार्डियल फाइब्रोसिस के मात्रात्मक परिणाम। (एफ) प्रतिनिधि Masson धुंधला चित्र infarct क्षेत्र में उत्तरजीविता कार्डियोमायोसाइट्स दिखा (सही तस्वीर (स्केल बार = 100 μm) बाएं बॉक्स में ऊतक की वृद्धि है (स्केल बार = 1 मिमी). * P < 0.01 बनाम शाम समूह, n = 6 प्रति समूह (दो स्वतंत्र नमूना t-परीक्षण)। डेटा को SEM ± माध्य के रूप में प्रस्तुत किया जाता है। RVI, सही वेंट्रिकुलर रोधगलन। कृपया इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहाँ क्लिक करें.
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Discussion
फ्रांस के सिकार्ड और सहयोगियों ने पहली बार 2019 में आरवीआई के एक माउस मॉडल की सूचना दी, जिसने सर्जिकल प्रक्रिया का वर्णन किया और आरवीआई9 के बाद एलवी और आरवी के बीच बातचीत पर ध्यान केंद्रित किया। हालांकि, आज तक, किसी भी अध्ययन ने आगे के अध्ययन के लिए इस मॉडल का उपयोग करने की सूचना नहीं दी है। शोधकर्ताओं के लिए जांच के लिए आरवीआई के माउस मॉडल का उपयोग करने के लिए एक अधिक विस्तृत प्रक्रिया सहायक होगी। Sicard et al.9 की रिपोर्ट के विपरीत, हमने गुणवत्ता नियंत्रण के लिए मॉडल पीढ़ी और रणनीति के लिए चरण-दर-चरण जानकारी प्रदान की और आगे आरसीए, आरवी हेमोडायनामिक्स के शारीरिक वितरण और इंफार्क्ट क्षेत्र में कार्डियोमायोसाइट्स के अस्तित्व का मूल्यांकन किया। हाल ही की एक रिपोर्ट से पता चला है कि इंफार्क्ट क्षेत्र में कार्डियोमायोसाइट्स मायोकार्डियल पुनर्जनन23 में एक आवश्यक भूमिका निभाते हैं। आरवीआई वाले रोगियों में आरवी फ़ंक्शन 3-12 महीनों के भीतर अनायास ठीक हो जाएगा, यहां तक कि16,24 के बिना भी। इन निष्कर्षों से पता चलता है कि माउस आरवीआई मॉडल सही दिल की विफलता या कार्डियक पुनर्जनन के लिए संभावित चिकित्सीय लक्ष्यों की खोज में मदद करेगा। इसलिए, मॉडल को लोकप्रिय बनाना आवश्यक है।
आरसीए की अदृश्यता और आरसीए वितरण की भिन्नता के कारण, जूनियर ऑपरेटरों के लिए स्थिर इंफार्क्ट आकारों के साथ आरवीआई मॉडल उत्पन्न करना मुश्किल होगा। इस सीमा को दूर करने के लिए, बंधाव स्तर और सीमा को नियंत्रित करने और ईसीजी के II या III लीड में एसटी-सेगमेंट की पर्याप्त ऊंचाई सुनिश्चित करने की सिफारिश की जाती है। माउस RVI मॉडल को सफलतापूर्वक उत्पन्न करने के लिए सबसे महत्वपूर्ण कदम आरसीए की शारीरिक संरचना का पता लगाना है। जैसा कि चित्र 1A में दिखाया गया है, माउस आरसीए में एक प्राथमिक या कई समानांतर धमनियां हो सकती हैं; इस प्रकार, इन्फार्क्ट आकार इस बात पर निर्भर करता है कि कितनी धमनियां अवरुद्ध हैं। इसलिए, इंट्राऑपरेटिव रूप से, आरसीए की स्थिति की पुष्टि पड़ोसी की शारीरिक विशेषताओं के अनुसार की जा सकती है दाहिने आलिंद और दृश्यमान शिरा। आरवीआई चूहे आमतौर पर आरवी की मुक्त दीवार में मायोकार्डियल रोधगलन का प्रदर्शन करते हैं। फिर भी, सेप्टम भी शायद ही कभी शामिल हो सकता है यदि सेप्टल धमनी आरसीए से उत्पन्न होती है, जैसा कि चित्रा 4 डी में दिखाया गया है। सेप्टम को चूहों में अपने स्वयं के सेप्टल कोरोनरी धमनी शाखा25 या आरसीए या एलसीए26,27 की एक शाखा द्वारा सिंचित किया जा सकता है। आरसीए को लिगेट करने के बाद, ईईजी लीड II या III लीड में एसटी-सेगमेंट ऊंचाई का शास्त्रीय ईसीजी परिवर्तन आरवीआई की सफलता का न्याय करने के लिए सोने का मानक है।
चूंकि आरसीए बंधाव द्वारा प्रेरित आरवी फैलाव इंट्रापेरिकार्डियल दबाव को बढ़ाएगा और फिर कार्डियक भरने को रोक देगा, जिसके परिणामस्वरूप हेमोडायनामिक विकार 9,10 की वृद्धि होगी, ऑपरेशन के दौरान पेरिकार्डियम को अलग किया जाना चाहिए। एलसीए बंधाव के साथ चूहों में कार्डियक टूटने की उच्च घटनाओं के विपरीत, आरवीआई चूहों में कोई कार्डियक टूटना नहीं देखा गया था। हालांकि, रक्तस्राव और एट्रियोवेंट्रिकुलर ब्लॉक के कारण सर्जिकल मृत्यु दर शुरुआती लोगों के लिए 50% तक हो सकती है, जिसे सुई सिलाई की भेदी गहराई और टांके के बंधन की मायोकार्डियल रेंज को कम करके, बंधाव की स्थिति को कम करके और कोमल हेरफेर से बचा जा सकता है। हमारी प्रयोगशाला में अनुभवी तकनीशियन लगभग 30 मिनट में एक आरवीआई माउस मॉडल की पीढ़ी को पूरा कर सकते हैं, जिसमें 80% -90% सफलता दर महत्वपूर्ण इंफार्क्ट आकार वाले चूहों के जीवित रहने के अनुपात द्वारा गणना की जाती है। ऑपरेशन की सफलता को आरसीए बंधाव के बाद ईसीजी के लीड II या III में एसटी-सेगमेंट की तत्काल ऊंचाई, सर्जरी के बाद 1st 24 h में मायोकार्डियम के TTC नकारात्मक धुंधला होने और सर्जरी के बाद 3 दिनों या 1 सप्ताह में इकोकार्डियोग्राफी द्वारा मापा गया आरवी फैलाव द्वारा आंका गया था। सर्जरी के बाद 3 दिनों में अवर दीवार और आरवी के इकोकार्डियोग्राफिक फैलाव के ईसीजी लीड में एसटी ऊंचाई का उपयोग माउस आरवीआई मॉडल का उपयोग करके अध्ययन के लिए शामिल मानदंड के रूप में किया जा सकता है।
4-सप्ताह की अनुवर्ती अवधि के दौरान, आरवीआई चूहों के इन्फार्क्ट क्षेत्र में कुछ जीवित कार्डियोमायोसाइट्स देखे गए थे, जो पुनर्योजी अनुसंधान के लिए एक उचित आधार हो सकता है। 4 सप्ताह में आरवी रीमॉडलिंग और शिथिलता वसूली को इस मॉडल में आरवीआई के बाद नोट नहीं किया गया था, यह सुझाव देते हुए कि यह मॉडल सही दिल के रीमॉडलिंग और विफलता पर बुनियादी शोध के लिए भी संभव है।
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Disclosures
लेखकों के पास खुलासा करने के लिए कुछ भी नहीं है।
Acknowledgments
इस काम को चीन के राष्ट्रीय प्राकृतिक विज्ञान फाउंडेशन (सूर्य के लिए 82073851) और नेशनल चाइना पोस्टडॉक्टोरल साइंस फाउंडेशन (लिन के लिए 2021M690074) से अनुदान द्वारा समर्थित किया गया था।
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride | Sigma | T8877 | For TTC staining |
| Animal Mini Ventilator | Havard | Type 845 | For artificial ventilation |
| Animal ultrasound system VEVO2100 | Visual Sonic | VEVO2100 | Measurement for Doppler flow velocity and AS plaque |
| Batson’s #17 Anatomical Corrosion Kit | Polyscience Inc | 7349 | For vasculature casting |
| buprenorphine | Isoreag | 1134630-70-8 | For reduce the pain of mice after surgery |
| C57BL/6J mice + D29A1A2:D27 | Animal Center of South Medical University | - | For the generation of mouse RVI model |
| Camera | Sangnond | For taking photograph | |
| Cold light illuminator | Olympus | ILD-2 | Light for operation |
| electrocardiograph | ADI Instrument | ADAS1000 | For recording electrocardiogram |
| hair removal cream | Reckitt Benchiser | RQ/B 33 Type 2 | Remove mouse hair |
| Heat pad- thermostatic surgical system (ALC-HTP-S1) | SHANGHAI ALCOTT BIOTECH CO | ALC-HTP-S1 | Heating |
| Hematoxylin-eosin dye | Leagene | DH0003 | Hematoxylin-eosin staining |
| Heparin sodium salt | Macklin | H837056 | For heparization |
| Isoflurane | RWD life science | R510-22 | Inhalant anaesthesia |
| Lab made spatula | Work as a laryngoscope | ||
| Lab made tracheal cannula | For intubation | ||
| Matrx VIP 3000 Isofurane Vaporizer | Midmark Corporation | VIP 3000 | Anesthetization |
| Medical nylon suture (5-0) | Ningbo Medical Needle Co. | 5-0 | For chest close |
| Microsurgical elbow tweezers | RWD life science | F11021-11 | For surgery |
| Microsurgical scissors | NAPOX | MB-54-1 | For arteriotomy |
| Millar Catheter | AD Instruments, Shanghai | 1.0F | Measurement of pressure gradient |
| MS400D ultrasonic probe | Visual Sonic | MS400D | Measurement for Doppler flow velocity and AS plaque |
| needle forceps | Visual Sonic | F31006-12 | For surgery |
| nitroglycerin | BEIJING YIMIN MEDICINE Co | For dilating coronary artery | |
| Ophthalmic scissors | RWD life science | S11022-14 | For surgery |
| Pentobarbital sodium salt | Merck | 25MG | Anesthetization |
| PowerLab Multi-Directional Physiological Recording System | AD Instruments, Shanghai | 4/35 | Pressure recording |
| Precision electronic balance | Denver Instrument | TB-114 | Weighing scale |
| Silk suture (8-0) | Ningbo Medical Needle Co. | 6-0 | coronary artery ligation |
| Small animal microsurgery equipment | Napox | MA-65 | Surgical instruments |
| tissue forceps | Visual Sonic | F-12007-10 | For surgery |
| tissue scissor | Visual Sonic | S13052-12 | Open chest for hemodynamic measurement |
| Transmission Gel | Guang Gong pai | 250ML | preparation for Echocardiography measurement |
| Vascular Clamps | Visual Sonic | R31005-06 | For blocking blood from aorta |
References
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