Grignard-reactie

De Grignard-reactie is een nuttige tool voor de vorming van koolstof-koolstofbindingen in de organische synthese.

Deze reactie werd meer dan een eeuw geleden ontdekt door een Franse chemicus genaamd Victor Grignard, waarvoor hij in 1912 een Nobelprijs ontving.

De Grignard-reactie bestaat uit twee stappen. De eerste stap is het reageren van een organohalide met magnesiummetaal, meestal aanwezig in de vorm van draai. Dit leidt tot in situ vorming van een organomagnesiumhalide A.K.A. Grignard-reagens.

De tweede stap is de reactie tussen dit reagens en een carbonylbevattende verbinding zoals aldehyde, keton of ester, en afhankelijk van de gebruikte verbinding, wordt een secundair of tertiair alcohol geproduceerd, bestaande uit organische porties van zowel het reagens als de carbonylbevattende verbinding.

In deze video zullen we een stapsgewijs protocol laten zien voor het bereiden van allylmagnesiumbromide, een veel gebruikt Grignard-reagens in chemische laboratoria. Dit zal gevolgd worden door de procedure voor het reageren van dit reagens met trans-cinnamaldehyde om een secundaire alcohol te verkrijgen. Ten slotte zullen we een aantal toepassingen van deze reactie bekijken.

Voorafgaand aan het toevoegen van de reagentia, moet een 50-mL kolf en roerbare worden vlamgedroogd om alle sporen van water te verwijderen, en vervolgens worden afgekoeld tot kamertemperatuur onder een stikstofsfeer. Dit is cruciaal omdat Grignard-reagentia zeer gevoelig zijn voor vocht.

Voeg vervolgens ovengedroogde magnesiumdraai en een paar kristallen jodium toe, die de initiatie van de reactie zullen vergemakkelijken door eventuele magnesiumoxidecoating van het metaal te verwijderen. Voeg vervolgens 24 mL watervrij THF toe.

Plaats de kolf in een ijs-waterbad om de geproduceerde warmte te mitigeren, en voeg onder roeren langzaam allylbromide toe via een spuit. Verwijder vervolgens de kolf uit het ijs-waterbad en laat het reactiemengsel op kamertemperatuur komen. Om de voltooiing van de reactie te garanderen, gebruik gaschromatografie om de consumptie van allylbromide te monitoren.

Zodra de Grignard-reactie klaar is voor gebruik, bereid je voor op de volgende stap in de reactie. Voeg toe aan een vlamgedroogde 200-mL kolf en roerbare trans-cinnamaldehyde en 30 mL watervrij THF, en roer onder een stikstofatmosfeer. Dit is belangrijk omdat in aanwezigheid van vocht het Grignard-reagens zal worden vernietigd en niet zal reageren met de carbonylbevattende verbinding.

Roer de trans-cinnamaldehyde-oplossing bij 0 graden en steek een dubbele koppen naald in de kopruimte, met de andere kant in de kopruimte van de kolf met het Grignard-reagens. Verwijder de met stikstof gevulde ballon van de cinnamaldehyde, en voeg een stikstoflijn toe aan de Grignard-kolf.

Breng positieve druk aan met de stikstoflijn om het Grignard-reagens in de cinnamaldehyde over te brengen. Nadat de toevoeging voltooid is, vervang de dubbele koppen naald door een ballonbevestiging, verwijder het koude bad en roer bij kamertemperatuur. Om te bepalen of de reactie voltooid is, gebruik dunne laagchromatografie om de consumptie van trans-cinnamaldehyde te monitoren.

Zodra is vastgesteld dat de reactie voltooid is, koel het mengsel af tot 0 graden en voeg, terwijl geroerd, voorzichtig 30 mL verzadigde waterige ammoniumchlorideoplossing en 50 mL ethylacetaat toe. Scheid de lagen met behulp van een afscheidingsnel en extraheer de waterige laag met drie 50-mL porties ethylacetaat. Combineer de organische extracten in de afscheidingsnel en was met 50-mL verzadigde waterige natriumchlorideoplossing.

Verwijder sporen van water uit de gecombineerde organische lagen door ongeveer 500 mg magnesiumsulfaat toe te voegen, filter vervolgens het vaste materiaal af en spoel af met extra ethylacetaat. Concentreer het mengsel onder verminderde druk en zuiver het ruwe materiaal met behulp van flitskolomchromatografie.

Om de structuur van het product te verifiëren, los 2 mg van het gedroogde materiaal op in 0,5 mL gedeutereerd oplosmiddel en analyseer met proton-NMR.

Nu we een voorbeeld van een laboratoriumprocedure hebben gezien, laten we enkele nuttige toepassingen van de Grignard-reactie bekijken.

Phorboxazole A is een natuurproduct dat krachtige antibacteriële, antischimmel- en antiproliferatieve eigenschappen vertoont, wat aanleiding geeft tot inspanningen om synthetische procedures voor de fabricage ervan te ontwikkelen. De Grignard-reactie wordt gebruikt in een sleutelstap van deze synthese, waarbij een oxazolyl-methylmagnesiumbromide een lactoncarbonyl aanvalt om een hemiketal-intermediair te vormen. Hoewel de Grignard-reactie wijd toegepast wordt, kunnen nevenreacties optreden afhankelijk van de aard van het substraat, en moeten deze in aanmerking worden genomen bij het ontwerpen van een nieuwe synthese.

Bijvoorbeeld, als het substraat een belemmerd carbonyl is, kan het Grignard-reagens reageren als base, het substraat deprotoneren en een enolaat vormen. Na bewerking wordt het uitgangsmateriaal teruggewonnen. Alternatief kan een bèta-hydride-eliminatiereactie plaatsvinden, wat leidt tot de reductie van het carbonyl tot alcohol.

Om deze nevenreacties te onderdrukken, worden lanthanidezouten zoals cerium(III)chloride aan de reactie toegevoegd, waarbij de zouten coördineren met de carbonylzuurstof, waardoor de carbonylelektrofiliteit wordt verhoogd. Dit maakt het op zijn beurt mogelijk voor het Grignard-reagens om toe te voegen aan de carbonyl om het gewenste product te geven en vermindert de snelheid van ongewenste producten.

Bijvoorbeeld, in de reactie tussen cyclopentylmagnesiumchloride en cyclohexenon, domineert het bèta-hydride-eliminatieproduct, als er geen cerium driechloride wordt toegevoegd. Wanneer echter dezelfde reactie wordt uitgevoerd in aanwezigheid van het ceriumzout, wordt het gewenste additieproduct in hoge opbrengst verkregen.

Je hebt zojuist JoVE's introductie