Immunocompetent alveolus-op-chip-model voor het bestuderen van alveolaire mucosale immuunresponsen
31 mei 2024
Long-op-chip-modellen overtreffen traditionele 2D-culturen door de lucht-vloeistofinterface en endotheelcelperfusie na te bootsen, waardoor de bloedstroom en de uitwisseling van voedingsstoffen worden gesimuleerd die cruciaal zijn voor longfysiologiestudies. Dit verhoogt de relevantie van longonderzoek en biedt een dynamische, fysiologisch nauwkeurige omgeving om het begrip en de behandeling van luchtweginfecties te bevorderen.
We ontwikkelen fysiologisch relevante in vitro modellen om mechanistische vragen bij menselijke infecties te beantwoorden. Onze focus ligt op de immuunrespons van de gastheer. Wanneer we dit model gebruiken om de complexe interactie van de ziekteverwekker met de gastheer te ontleden om moleculaire en cellulaire doelen te identificeren voor therapeutische opties bij menselijke infecties.
Werken aan een chipmodel zoals het long-on-chip-model, in evenwicht gehouden door logische complexiteit met specifieke onderzoeksbehoeften, dat inzicht biedt in de regulatie van de mens-gastheerrespons. Dit systeem bootst in vivo de cellulaire samenstelling en 3D-structuur na, wat zorgt voor meer gedefinieerde omstandigheden en een hoge doorvoer dan de dierproeven. Bij long-op-chip-technologie is een van de belangrijkste uitdagingen het selecteren van de juiste celtypen die de complexe functionaliteit van de long nabootsen voor de resultaten van infectiestudies.
Bovendien is het van cruciaal belang om het tijdsbestek van het experiment verder te verlengen dan traditionele in-vitromodellen. Hefboomwerking is het goedkope vermogen om de levensvatbaarheid van cellen te behouden met een continue voedingsstroom voor langere observatie, het experiment is ook noodzakelijk. We ontwikkelden het microfluïdische basismodel van menselijke longblaasjes als een effectief hulpmiddel om de menselijke alveolaire omgeving na te bootsen.
Het werd bereikt door perfusie toe te passen om de bloedstroom na te bootsen, en ook door een mechanische stimulatie van de endotheelcellen. En ook het integreren van lucht-vloeistofinterface voor de epitheelcellen door ze bloot te stellen aan de lucht. De volgende stap is om dit model uit te breiden naar een meer geavanceerd platform, zoals een model op basis van geïnduceerde pluripotente stamcellen.
Door dit te doen, willen we gepersonaliseerde geneeskunde dichter bij de toepassing brengen, met name in de context van het testen van antivirale geneesmiddelen, en als hulpmiddel voor biomedisch onderzoek en farmaceutische ontwikkeling.
Overzicht
Deze studie presenteert de ontwikkeling van long-on-chip-modellen die de lucht-vloeistofinterface en de perfusie van endotheelcellen nabootsen, waardoor het begrip van respiratoire infecties wordt vergroot. Deze modellen bieden een dynamische en fysiologisch accurate omgeving voor longonderzoek.
Belangrijke studiecomponenten
Wetenschappelijk vakgebied
- Neurowetenschappen
- Biologie
- In vitro-modellen
Achtergrond
- Traditionele 2D-culturen missen fysiologische relevantie.
- Long-on-chip-technologie bootst in vivo-condities na.
- Het begrijpen van gastheer-pathogeeninteracties is cruciaal voor de ontwikkeling van therapeutica.
- Uitdagingen omvatten de selectie van geschikte celtypen voor de functionaliteit.
Doel van de studie
- Om in vitro-modellen te ontwikkelen die menselijke infecties nauwkeurig weerspiegelen.
- Om de interacties tussen pathogenen en de menselijke gastheer te ontleden.
- Om moleculaire en cellulaire doelwitten voor therapieën te identificeren.
Gebruikte methoden
- Organ-on-a-chip-technologie
- Selectie van relevante celtypen
- High-throughput experimenteren
- Verlengde experimentele tijdsvakken
Belangrijkste resultaten
- Long-on-chip-modellen bieden inzicht in de regulatie van de respons van de menselijke gastheer.
- Deze modellen brengen biologische complexiteit in balans met specifieke onderzoeksbehoeften.
- Ze bieden meer gedefinieerde condities vergeleken met traditionele in vitro-modellen.
- Verlengde tijdskaders maken een betere simulatie van infectiestudies mogelijk.
Conclusies
- Long-on-chip-modellen verhogen de relevantie van longonderzoek.
- Ze faciliteren een beter begrip van luchtweginfecties.
- Deze modellen zijn cruciaal voor de vooruitgang van therapeutische opties.
Veelgestelde vragen
Relevantie voor de industrie
Het immunocompetente alveolus-on-chip model biedt een fysiologisch relevant, van mens afgeleid platform voor het analyseren van pulmonale mucosale immuunresponsen op infecties. Door cruciale alveolaire celtypen te integreren en biomechanische en perfusiecondities te simuleren, vergroot dit systeem het voorspellende vertrouwen bij targetvalidatie in een vroeg stadium en mechanistische risicoreductie voor de ontdekking van respiratoire geneesmiddelen. De compatibiliteit met gestandaardiseerde immuunassays maakt het tot een herbruikbaar hulpmiddel voor portfoliobreed onderzoek naar infecties en immuniteit.
Strategische Toepassingen in Biofarmaceutische R&D
Vroege Ontdekking & Targetvalidatie
- Maakt mechanistische analyse van gastheer-pathogeeninteracties mogelijk in een menselijk relevante alveolaire context.
- Ondersteunt functionele validatie van targets door immuuncel-epitheliale-endotheliale crosstalk na te bootsen.
- Faciliteert biologische risicoreductie door complexe weefselresponsen op infectie te modelleren.
- Verbetert het voorspellend vertrouwen bij het testen van therapeutische hypothesen voor respiratoire indicaties.
Screening & Assayontwikkeling
- Biedt een gestandaardiseerd, reproduceerbaar platform voor kwantitatieve immuun- en infectie-assays.
- Ondersteunt immunofluorescentie, cytokinprofilering en CFU/plaque-analyse voor robuuste resultaten.
- Maakt schaalbare preparatie van gevalideerde alveolaire weefselmodellen mogelijk voor de evaluatie van verbindingen.
- Verbetert de assay-gereedheid voor het screenen van anti-infectieuze of immunomodulerende middelen.
Translationeel & Preklinisch Onderzoek
- Sluit aan bij ziekte-relevante menselijke longbiologie voor translationeel onderzoek naar biomarkers.
- Slaat een brug tussen ontdekking en preklinische validatie door menselijke immuunresponsen op pathogenen te modelleren.
- Ondersteunt risico-gecorrigeerde beslissingen voor de verdere ontwikkeling van programma's voor respiratoire infecties.
- Biedt mechanistische risicoreductie voor de selectie van kandidaten in preklinische pipelines.
Integratie van Pipeline & Workflow
Dit model is geïntegreerd in het continuüm van ontdekking tot preklinisch onderzoek, waardoor hypothese-testen, targetvalidatie en translationeel onderzoek voor portfolio's van luchtweginfecties mogelijk worden gemaakt.
- Discovery Biology: Analyseert moleculaire en cellulaire targets door menselijke alveolaire immuunresponsen te modelleren.
- Screening: Levert reproduceerbare, kwantitatieve resultaten voor immuun- en infectieassays.
- Analytics: Ondersteunt comparatieve analyse van immuunactivatie, barrièreintegriteit en pathogene belasting.
- Translationeel Onderzoek: Biedt continuïteit voor biomarker- en mechanistische studies in mensrelevante systemen.
- Bedrijfsmatig Hergebruik: Fungeert als een herbruikbaar platform voor diverse onderzoeksinitiatieven naar infectie en immuniteit.
Operationele & Bedrijfsimpact
- Wetenschappelijke waarde: Verhoogt het voorspellende vertrouwen en vermindert mechanistische ambiguïteit bij targetvalidatie.
- Operationele waarde: Standardiseert infectie- en immuunresponsassays voor reproduceerbaarheid en schaalbaarheid.
- Strategische waarde: Maakt geïnformeerde go/no-go-beslissingen en kapitaalefficiënt portfoliomanagement mogelijk.
- Impact op portfolio: Ondersteunt risico-gecorrigeerde prioritering en de verdere ontwikkeling van assets voor luchtweginfecties.
Overwegingen voor implementatie
- Vereist expertise in weefseltechnologie, microfluidica en immunologische assays.
- Vereist toegang tot gespecialiseerde instrumentatie voor chipperfusie en biomechanische stimulatie.
- Maakt cross-team standaardisatie van celbronnen en assayprotocollen noodzakelijk.
- Aanpassing aan andere longceltypen of ziektemodellen kan protocoloptimalisatie vereisen.
- Praktische beperkingen omvatten doorvoercapaciteit en de behoefte aan een robuuste analytische infrastructuur.
Biofarmaceutische FAQ's
Chapters in this video
0:00
Introduction
2:08
Preparation and Maintenance of Human Umbilical Vein Endothelial Cells in Biochips for Establishing an Air‐Liquid Interface
5:42
Advanced Biochip Perfusion and Air‐Liquid Interface Establishment of Human Umbilical Vein Endothelial Cells for Tissue Culture Analysis
