Analiza uogólnionej interakcji psychofizjologicznej (PPI) łączności związanej z pamięcią u osób z genetycznym ryzykiem choroby Alzheimera
14 listopada 2017
Ten manuskrypt opisuje, jak przeprowadzić analizę interakcji psychofizjologicznej, aby ujawnić zależne od zadania zmiany funkcjonalnej łączności między wybranym regionem nasiennym a wokselami w innych regionach mózgu. Analiza interakcji psychofizjologicznych jest popularną metodą badania wpływu zadań na łączność mózgową, w odróżnieniu od tradycyjnych efektów aktywacji jednowymiarowej.
Ogólnym celem tej analizy jest zidentyfikowanie zależnych od kontekstu zmian w funkcjonalnej łączności między regionami hipokampa a resztą mózgu, związanych z pamięcią. Metoda ta może pomóc odpowiedzieć na kluczowe pytania w dziedzinie neuronauki poznawczej, takie jak to, w jaki sposób zmienia się łączność funkcjonalna w odpowiedzi na określone wymagania poznawcze w ramach zadania eksperymentalnego. Główną zaletą tej techniki jest to, że pozwala ona naukowcom testować konkretne hipotezy dotyczące funkcjonalnej łączności kluczowych regionów mózgu podczas zadania poznawczego.
W tym eksperymencie należy uwzględnić osoby w wieku 55 lat i starsze ze spadkiem funkcji poznawczych, które zostały zgenotypowane pod kątem allelu ryzyka choroby Alzheimera apolipoproteiny E epsilon cztery przed eksperymentem, przebadać uczestników pod kątem bezpieczeństwa MRI i uzyskać świadomą zgodę. Użyj systemu MRI o mocy trzech tesli, aby uzyskać dane obrazowania całego mózgu. W przypadku obrazowania funkcjonalnego zbierz wycinki osiowe za pomocą sekwencji obrazowania echo-planarnego podczas uruchamiania zadania pamięci asocjacyjnej niepowiązanych ze słowami.
Aby ułatwić rejestrację obrazów funkcjonalnych, należy również uzyskać osiowe warstwy współpłaszczyznowych obrazów strukturalnych T2-zależnych. W przypadku obrazowania strukturalnego o wysokiej rozdzielczości należy zebrać warstwy osiowe za pomocą sekwencji 3D T1-ważonej. Po zakończeniu obrazowania dla wszystkich uczestników należy skonfigurować etapy przetwarzania wstępnego i ogólny model liniowy pierwszego poziomu przy użyciu narzędzia do analizy eksperckiej FSL FMRI lub FEET dla pierwszego uczestnika.
Na karcie Dane kliknij Wybierz dane 4D i przejdź do pliku z korekcją ruchu i wyodrębnionym mózgiem. Ustaw TR tak, aby odpowiadał sekwencji funkcjonalnej i użyj domyślnego filtra górnoprzepustowego. Teraz w zakładce Pre-stats kliknij brak w sekcji korekcja ruchu i odznacz BET brain extraction.
Wprowadź pięć milimetrów, aby ustawić pełną szerokość połowy maksymalnego jądra Gaussa dla wygładzania przestrzennego. Następnie kliknij opcję Pełna konfiguracja modelu i utwórz pliki chronometrażu zadania oznaczające początek i przesunięcie faz zadania. Dodaj je do OML OML wybierając format trzykolumnowy i przechodząc do odpowiedniego pliku tekstowego.
Uwzględnij jeden dla fazy kodowania zadania i jeden dla fazy pobierania. W przypadku konwolucji wybierz opcję Płaskie reaktory HRF o podwójnej gammie. Następnie użyj danych wyjściowych narzędzia MCFLIRT, aby utworzyć sześć jednokolumnowych plików tekstowych, które opisują korekcję ruchu wykonaną dla każdego woluminu w zestawie danych.
Wybierz opcję Pełna konfiguracja modelu i dodaj parametry oraz ich pochodne czasowe jako zmienne objaśniające lub EV w GLM. Dla każdego ruchu EV wybierz opcję Niestandardowe dla kształtu podstawowego, brak dla konwolucji i wypełnienia czasowego. Teraz przejdź do zakładki Statystyki w oprogramowaniu i wybierz dane wyjściowe narzędzia FSL motion outliers w opcji Dodaj dodatkowe zakłócające EVs.
Teraz w zakładce Rejestracja zaznacz Rozszerzony obraz funkcjonalny i Główny obraz strukturalny dla rejestracji dwuetapowej. Wybierz uczestników współpłaszczyznowego skanowania strukturalnego T2-ważonego jako pierwszy krok do zarejestrowania funkcji w danych strukturalnych. Wybierz sześć stopni swobody w drugim polu rozwijanym.
W następnym kroku zarejestruj obraz T2 w MP-RAGE o wysokiej rozdzielczości T1, wybierając rejestrację opartą na granicach z listy rozwijanej. Na koniec zarejestruj dane konstrukcyjne o wysokiej rozdzielczości w standardowym szablonie MNI 152, wybierając 12 stopni swobody i transformację liniową. Przed skonfigurowaniem modelu interakcji psychofizjologicznej należy najpierw załadować dane procesu wstępnego do oprogramowania FSL FEAT.
Wybierz odszumiony obraz jako plik wejściowy. Na kartach Statystyki wstępne ustaw korekcję ruchu i ekstrakcję mózgu na Brak. Nie należy wykonywać filtrowania czasowego ani wygładzania przestrzennego.
Następnie w zakładce Stats wybierz opcję Pełna konfiguracja modelu i na karcie EVs dodaj wszystkie zmienne z modelowania pierwszego poziomu, w tym korekcję ruchu, macierz zakłóceń z wartości odstających ruchu FSL i czas zadania. Uwzględnij EV dla fizjologicznego przebiegu czasu od nasion jako współzmienną niebędącą przedmiotem zainteresowania. Następnie utwórz warunki PPI, wybierając opcję Interakcja w menu Kształt podstawowy, a następnie wybierz kurs czasu początkowego EV i jednozadaniowy kurs EV. W przypadku opcji Utwórz zero wybierz opcję Center (Środek) dla zmiennych zadania i Mean (Średnia) dla kursu czasu początkowego EV. Teraz w zakładce Kontrasty i F-testy zamodeluj następujące konkretne efekty, wprowadzając jeden z nich w odpowiednich komórkach EV.
Faza zadania kodowania, faza zadania pobierania, przebieg czasu zasiewu, PPI zasiewu i kodowania oraz PPI zasiewu i odzyskiwania. Na koniec wprowadź wartość ujemną, aby modelować ujemne PPI dla każdej fazy zadania. Użyj narzędzi programowych do statystycznego mapowania parametrycznego, aby przeprowadzić porównania na poziomie grupy.
Zacznij od wybrania opcji Określ drugi poziom, a następnie wybierz pozycję Test t dla dwóch prób w obszarze Projekt. Przejdź do katalogu z parametrem oszacuj obrazy dla grupy pierwszej i wybierz je. Następnie dodaj obrazy dla grupy drugiej i uruchom to porównanie, klikając przycisk Odtwórz.
Teraz wróć do głównego okna. Wybierz pozycję Oszacuj i przejdź do opcji Skalowane zarządzanie partnerami. Plik MAT utworzony w poprzednim kroku w celu uruchomienia oszacowania modelu.
Następnie na karcie Wyniki wybierz pozycję Zdefiniuj nowy kontrast. Wybierz opcję Kontrast T i wprowadź jeden ujemny kontrast w polu Kontrast dla nośników APOE-4 większych niż APOE-4 niebędących nosicielami, a następnie kliknij przycisk OK. Na koniec uruchom porównanie kontrastów grup, jak pokazano tutaj. Wybierz opcję Brak dla opcji Zastosuj maskowanie, a następnie ręcznie ustaw próg poziomu wokseli i minimalny rozmiar klastra zgodnie z danymi wyjściowymi z oprogramowania 3dClustSim firmy AFNI.
Wprowadź wartość ujemną jeden-jeden dla przewoźników APOE-4 niebędących nosicielami większych niż nosiciele APOE-4. W obrębie grupy uogólnione analizy interakcji psychofizjologicznych wykazały znaczące zmniejszenie łączności funkcjonalnej u nosicieli APOE-4, kolor zielony, zarówno dla warunków zadaniowych, jak i podregionów hipokampa. U APOE-4 niebędących nosicielami zaobserwowano czerwone, znaczące zmniejszenie łączności funkcjonalnej tylko z tylnym hipokampem podczas kodowania.
Podczas pobierania stwierdzono istotne różnice między nosicielami APOE-4 a osobami niebędącymi nosicielami w lewym zakręcie nadbrzeżnym, ciemnoniebieskim, prawym nadbrzeżnym złączu kątowym, pomarańczowym, a także w prawym przedklinku, fioletowym. Współrzędne piku dla każdej grupy są podawane w przestrzeni MNI. W tym miejscu kontrasty oszacowań parametrów z każdego klastra są wykreślane według grup
.Czerwone linie wskazują zero i podkreślają, że nosiciele mają zmniejszoną funkcjonalną łączność z przednim hipokampem w tych regionach podczas pobierania. Pasmo w polach reprezentuje medianę, podczas gdy górna i dolna krawędź pól reprezentuje odpowiednio pierwszy i trzeci kwartyl. Po opracowaniu technika ta utorowała drogę funkcjonalnym neuroimagerom do badania dynamicznych połączeń związanych z zadaniami u ludzi.
Obejmuje to zarówno kohorty zdrowe, jak i pacjentów, a także osoby o zwiększonym genetycznym ryzyku choroby, jak opisujemy tutaj. Po obejrzeniu tego filmu powinieneś dobrze zrozumieć, jak używać analizy PPI do testowania zależnych od kontekstu zmian łączności funkcjonalnej między obszarem zainteresowania a resztą mózgu.
Wyświetl pełny transkrypt i uzyskaj dostęp do tysięcy filmów naukowych
Przegląd
Niniejszy rękopis opisuje analizę interakcji psychofizjologicznych mającą na celu zidentyfikowanie zmian w połączeniach funkcjonalnych zależnych od kontekstu, związanych z pamięcią, między hipokampem a innymi obszarami mózgu. Ta metoda jest szczególnie przydatna do badania, jak zmienności połączeń funkcjonalnych odpowiadają na wymagania poznawcze podczas wykonywania zadań.
Kluczowe elementy badania
Obszar nauki
- Neuronauka poznawcza
- Połączenia funkcjonalne
- Analiza interakcji psychofizjologicznych
Tło
- Połączenia funkcjonalne odnoszą się do korelacji czasowej między przestrzennie oddalonymi zdarzeniami neurofizjologicznymi.
- Analiza interakcji psychofizjologicznych pomaga zrozumieć wpływ zadań na łączność mózgu.
- Ta technika pozwala badaczom testować określone hipotezy dotyczące łączności regionów mózgu.
- Jest szczególnie istotna dla badania populacji z zaburzeniami poznawczymi.
Cel badania
- Zidentyfikować zmiany w połączeniach funkcjonalnych związane z zadaniami pamięciowymi.
- Zbadać, jak wymagania poznawcze wpływają na łączność między hipokampem a innymi obszarami mózgu.
- Dostarczyć wglądu w mechanizmy neuronowe leżące u podstaw zaburzeń poznawczych.
Stosowane metody
- Do badania włączono uczestników w wieku 55 lat i starszych z zaburzeniami poznawczymi.
- Badani byli przebadani pod kątem bezpieczeństwa MRI i wyrazili pisemną zgodę.
- Do zdobywania danych obrazowych całego mózgu użyto systemu MRI o indukcji trzech tesli.
- W obrazowaniu funkcjonalnym obejmującym kolekcjonowanie osiowych przekrojów zastosowano sekwencję echo-planar imaging podczas wykonywania zadania pamięciowego.
Główne wyniki
- Zaobserwowano zmiany w połączeniach funkcjonalnych zależne od zadania.
- Określone regiony mózgu wykazywały zmienione wzorce łączności w odpowiedzi na wymagania poznawcze.
- Wyniki przyczyniają się do zrozumienia neuronowej podstawy zaburzeń poznawczych.
- Wyniki potwierdzają przydatność analizy interakcji psychofizjologicznych w badaniach neuronauki poznawczej.
Wnioski
- Analiza interakcji psychofizjologicznych jest skuteczna w badaniu zmian w połączeniach funkcjonalnych.
- Ta metoda może zwiększyć nasze zrozumienie procesów poznawczych w populacjach starszych.
- Przyszłe badania mogą opierać się na tych wynikach w celu zbadania interwencji skierowanych na zaburzenia poznawcze.
Często zadawane pytania
Executive Industry Relevance
Understanding context-dependent functional connectivity changes in memory-related brain networks provides mechanistic insights into early Alzheimer's disease risk, supporting target validation in preclinical neuropsychiatric programs. Generalized PPI analysis enables hypothesis-driven interrogation of hippocampal circuitry during encoding and retrieval phases, offering a translational bridge from genetic risk to functional network de-risking. This approach enhances predictive confidence in identifying disease-relevant systems prior to lead identification efforts.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Scientific Value: Interrogates task-dependent hippocampal connectivity changes to clarify functional relationships in memory circuits relevant to APOE-4 risk.
- Operational Value: Enables group comparisons between genetic risk carriers and non-carriers to de-risk target hypotheses.
- Predictive Value: Reveals context-specific connectivity alterations not captured by univariate fMRI analysis, supporting mechanistic hypothesis generation.
Screening & Assay Development
- Assay Readiness: Standardized fMRI acquisition and preprocessing workflows support reproducible measurement of PPI effects across cohorts.
- Quantitative Output: Generates parameter estimates for encoding and retrieval phases, enabling statistical comparison of connectivity changes.
- Scalability: Compatible with group-level analysis pipelines for cross-sectional or longitudinal studies in at-risk populations.
Translational & Preclinical Research
- Disease Relevance: Links APOE-4 genotype to altered hippocampal connectivity during memory task phases, aligning with early pathophysiological models.
- Translational Continuity: Supports progression from genetic risk assessment to functional network biomarkers in preclinical validation.
- Mechanistic De-risking: Clarifies whether observed connectivity changes are task-specific, reducing ambiguity in target engagement interpretation.
Pipeline & Workflow Integration
The method fits within the discovery continuum by linking genetic risk stratification to functional network assessment, informing early go/no-go decisions in neuropsychiatric target programs.
- Discovery Biology: Tests hypotheses about how cognitive demands modulate hippocampal connectivity in genetically defined cohorts.
- Screening: Enables standardized, reproducible measurement of context-dependent connectivity changes as a functional assay readout.
- Analytics: Produces contrast-based parameter estimates for PPI effects, supporting statistical comparison across groups and conditions.
- Translational Research: Connects genetic risk to functional network alterations, supporting biomarker alignment in preclinical models.
- Enterprise Reuse: Establishes a reusable fMRI analysis framework for studying task-dependent connectivity in diverse CNS populations.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Provides mechanistic insight into memory network dysfunction in APOE-4 carriers, reducing ambiguity in target validation.
- Operational Value: Offers standardized preprocessing and modeling steps for reproducible PPI analysis across sites and studies.
- Strategic Value: Improves go/no-go decisions by identifying early functional network changes linked to genetic risk.
- Portfolio Impact: Supports risk-adjusted prioritization of targets based on mechanistic connectivity data in disease-relevant systems.
Implementation Considerations
- Expertise in fMRI preprocessing, GLM modeling, and PPI analysis using tools such as FSL FEAT or SPM.
- Access to 3T or higher MRI systems with EPI and structural sequencing capabilities.
- Standardization of task timing files and physiological noise correction across sites.
- Adaptation considerations for different seed regions, task designs, and patient populations.
- Need for group-level statistical thresholding using cluster simulation tools (e.g., AFNI 3dClustSim) to control false positives.
