Name: Dwuetapowy protokół funkcjonalizacji ketonów metodą Umpolung za pośrednictwem gatunków enolonu (Wideo) | JoVE Journal
Uploaded: 2018-08-16T13:30:00.000+00:00
Duration: 8 min 12 s
Description: Poznaj dwuetapowy protokół funkcjonalizacji ketonów przez umpolung enolanów z użyciem reagentów jodu hyperwalentnego. Metoda umożliwia chlorowanie, azydowanie, arylowanie i allylowanie bez katalizatorów metalowych.

ai_agent_IP

ai_agent

maintenance

instantTrialDurationMinutes

isBiopharma

enableNewMyJoveSectionDesign

educationFeatures

seoMetaApi

ai_copilot_institution_blacklist

ai_chat_institution_blacklist

freeAccessWindow

ssoRoleCapture

scheduledMaintenanceBanner

joveLabsFeatures

disable_autoplay_for_bots

extended_trial_duration

5 minutes

Z wdzięcznością dziękujemy za grant na rozpoczęcie działalności od Uniwersytetu Ariel oraz indywidualny grant badawczy ISF (1914/15) dla AMS.

1. Przygotowanie gatunku Enolonium
Uwaga: Przed przeprowadzeniem protokołu skonsultuj się z MSDS w sprawie wszystkich odczynników i rozpuszczalników.
UWAGA: Wszystkie nowe odczynniki zostały użyte tak, jak zostały dostarczone z komercyjnego źródła. Jeśli eterian trifluorku boru był przechowywany, należy go zdestylować przed użyciem.
<ol>
	<li>W suchej kolbie okrągłodennej, wyposażonej w przegrodę i magnes do mieszania magnetycznego, dodać odczynnik Kosera (odpowiednik 1,5 promila) i przepłukać kolbę azotem lub argonem.</li>
	<li>Dodać suchy dichlorometan, aby uzyskać zawiesinę o formalnym stężeniu 0,234 mol/l.</li>
	<li>Schłodzić zawiesinę do temperatury -78 °C za pomocą kąpieli z suchym lodem i acetonem lub zimnego instrumentu palcowego/kąpieli acetonowej.</li>
	<li>Powoli dodawaj schludny BF3OEt2 (odpowiednik 1,5 cala).</li>
	<li>Ogrzej niejednorodną mieszaninę do temperatury pokojowej, aż do powstania żółtego roztworu. Zazwyczaj dzieje się to w ciągu 5 minut.</li>
	<li>Schłodzić roztwór do temperatury -78 °C.</li>
	<li>Do schłodzonego roztworu dodawać trimetylosililo-enolowiec (1 ekwiwalent, 0,313 mol/l) w suchym dichlorometanie kroplami przez 2-10 minut (w zależności od skali). Po zakończeniu dodawania eteru sililowo-enolowego tworzenie form enolonu jest zakończone. 
	UWAGA: Roztwór gatunków enolonu można pozostawić w temperaturze -78 °C na co najmniej 30 minut bez pogorszenia wydajności. Gatunek enolonium jest stabilny w tym czasie, jak wskazują raportowane badania NMR6.</li>
</ol>
2. Funkcjonalizacja gatunku Enolonium
<ol>
	<li>Chlorowanie anionem chlorkowym
	<ol>
		<li>Do przygotowanego roztworu gatunków enolonium dodać chlorek benzylo-dimetylo-decyloamoniowy (2,0 ekwiwalent 1,25 mol/l) w suchym dichlorometanie w sposób kroplowy. Dodać ten roztwór w takiej szybkości, aby temperatura pozostała poniżej -55 °C. W skali 0,5-2 mmol dodawanie powyżej 5 minut jest zadowalające.</li>
		<li>Pozostawić mieszaninę reakcyjną w temperaturze -78 °C na 5 minut.</li>
		<li>Usunąć kąpiel chłodzącą i pozwolić, aby mieszanina reakcyjna osiągnęła temperaturę pokojową.</li>
		<li>Pozostawić reakcję w temperaturze pokojowej na 20 minut.</li>
		<li>Dodać wodę do mieszaniny reakcyjnej (połowa objętości dichlorometanu użytego do przygotowania gatunków enolonium).</li>
		<li>Ekstrahować trzykrotnie dichlorometanem. Zazwyczaj stosuje się 2-3 razy większą objętość reakcji w każdej ekstrakcji w małej skali 0,5-2 mmol.</li>
		<li>Połączone warstwy organiczne umyć dwukrotnie solanką. Zazwyczaj stosuje się tę samą objętość solanki, co połączoną objętość reakcji.</li>
		<li>Suszyć bezwodnym siarczanem sodu przez 30 min.</li>
		<li>Odfiltrować siarczan sodu (np. przez korek Celite).</li>
		<li>Usunąć rozpuszczalnik z wyparki obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem i w temperaturze 40 °C.</li>
		<li>Oczyść surowy produkt za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym przy użyciu eluentów heksanu i octanu etylu, aby uzyskać, po usunięciu rozpuszczalników, czysty odpowiadający im α-azydoketon 
		Uwaga: W skalach od 0,5 mmol do 2 mmol enolatu trimetylosililu przeprowadzić chromatografię kolumnową na szklanej kolumnie o średnicy 2 cm przy użyciu standardowego żelu krzemionkowego 60 na wysokości (długości) 15 cm. Głośność będzie musiała być zróżnicowana dla innych skal.</li>
	</ol>
	</li>
	<li>Azidacja za pomocą TMS-Azide 
	Uwaga: Ogólnie rzecz biorąc, azydki organiczne są wybuchowe i należy zachować ostrożność podczas obchodzenia się z produktami i ich przygotowywania. Azydek TMS jest toksyczny. Przed użyciem należy zapoznać się z kartą charakterystyki.
	<ol>
		<li>Do przygotowanego roztworu gatunków enolonu w temperaturze -78 °C dodać kroplami czysty azydotrimetylosilan (ekwiwalent 2,5). Dodać ten roztwór w takiej ilości, aby temperatura pozostała poniżej -55 °C. W skali 0,5-2 mmol dodawanie w ciągu 2-3 min jest zadowalające.</li>
		<li>Mieszaninę reakcyjną mieszać przez 15 minut w temperaturze -78 °C.</li>
		<li>Podgrzać mieszaninę reakcyjną do temperatury -55 °C i pozostawić w tej temperaturze na 2-3 godziny.</li>
		<li>Dodać wodę do mieszaniny reakcyjnej (połowa objętości dichlorometanu użytego do przygotowania gatunków enolonium).</li>
		<li>Ekstrahować trzykrotnie dichlorometanem. Zazwyczaj stosuje się 2-3 razy większą objętość reakcji w każdej ekstrakcji w małej skali 0,5-2 mmol.</li>
		<li>Połączone warstwy organiczne umyć dwukrotnie solanką. Zazwyczaj stosuje się tę samą objętość solanki, co połączoną objętość reakcji.</li>
		<li>Suszyć ekstrakty bezwodnym siarczanem sodu przez 30 min.</li>
		<li>Odfiltruj siarczan sodu.</li>
		<li>Usunąć rozpuszczalnik z wyparki obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem i w temperaturze 40 °C.</li>
		<li>Oczyszczać surowy produkt za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym przy użyciu eluentów heksanu i octanu etylu, aby uzyskać, po usunięciu rozpuszczalników, czysty odpowiadający im keton α-azydowy.</li>
	</ol>
	</li>
	<li>Reakcja z azolami
	<ol>
		<li>Do przygotowanego roztworu enolonu w temperaturze -78 °C dodać azol (4-5 ekwiwalent, 1 mol/l) rozpuszczony w 5 ml dichlorometanu w postaci kropli. W skali 0,5-2 mmol dodawanie w ciągu 5 minut jest zadowalające. 
		Uwaga: W przypadku słabo rozpuszczalnych azoli, takich jak tetrazole, zamiast dichlorometanu należy stosować acetonitryl o stężeniu 0,5 mol/l. Dodać ten roztwór w takiej ilości, aby temperatura pozostała poniżej -55 °C.</li>
		<li>Mieszaninę reakcyjną mieszać przez 15 minut w temperaturze -78 °C.</li>
		<li>Podgrzać mieszaninę reakcyjną do temperatury -55 °C i pozostawić w tej temperaturze na 4-8 godzin.</li>
		<li>Dodać wodę do mieszaniny reakcyjnej (połowa objętości rozpuszczalników organicznych użytych do przygotowania gatunków enolonium).</li>
		<li>Ekstrahować trzykrotnie dichlorometanem. Zazwyczaj stosuje się 2-3 razy większą objętość reakcji w każdej ekstrakcji w małej skali 0,5-2 mmol.</li>
		<li>Połączone warstwy organiczne umyć dwukrotnie solanką. Zazwyczaj stosuje się tę samą objętość solanki, co połączoną objętość reakcji.</li>
		<li>Suszyć ekstrakty bezwodnym siarczanem sodu przez 30 min.</li>
		<li>Odfiltruj siarczan sodu.</li>
		<li>Usunąć rozpuszczalnik z wyparki obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem i w temperaturze 40 °C.</li>
		<li>Oczyszczać surowy produkt za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym przy użyciu eluentów heksanu i octanu etylu, aby uzyskać, po usunięciu rozpuszczalników, czysty odpowiadający im keton α-azolowy.</li>
	</ol>
	</li>
	<li>Allylacja, krotylacja, cynamylacja i prenylacja za pomocą allil-silanów
	<ol>
		<li>Powoli dodawać czysty allil,-, krokyl, cynamyl lub prenylo-trimetylosilan (2 równoważniki) w temperaturze -78 °C. Dodać ten roztwór w takiej ilości, aby temperatura pozostała poniżej -55 °C. W skali 0,5-2 mmol dodawanie w ciągu 2-3 minut jest zadowalające.</li>
		<li>Mieszaninę reakcyjną mieszać przez 10 minut w temperaturze -78 °C.</li>
		<li>Pozwól, aby mieszanina reakcyjna powoli rozgrzała się do temperatury pokojowej, usuwając kąpiel chłodzącą. Pozostawić reakcję w temperaturze pokojowej na 20 minut.</li>
		<li>Dodać wodę do mieszaniny reakcyjnej (połowa objętości dichlorometanu użytego do przygotowania gatunków enolonium).</li>
		<li>Ekstrahować trzykrotnie dichlorometanem. Zazwyczaj stosuje się 2-3 razy większą objętość reakcji w każdej ekstrakcji w małej skali 0,5-2 mmol.</li>
		<li>Połączone warstwy organiczne umyć dwukrotnie solanką. Zazwyczaj stosuje się tę samą objętość solanki, co połączoną objętość reakcji.</li>
		<li>Suszyć ekstrakty bezwodnym siarczanem sodu przez 30 min.</li>
		<li>Odfiltruj siarczan sodu.</li>
		<li>Usunąć rozpuszczalnik z wyparki obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem i w temperaturze 40 °C.</li>
		<li>Oczyszczać surowy produkt za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym przy użyciu eluentów heksanu i octanu etylu, aby uzyskać, po usunięciu rozpuszczalników, czysty odpowiadający im produkt α-allilowy.</li>
	</ol>
	</li>
	<li>Arylacja 
	Uwaga: Do arylacji należy użyć 3 odpowiedników BF3OEt2 podczas przygotowywania gatunku enolonium, aby uniknąć tosylizacji gatunku enolonium jako głównej reakcji ubocznej. Ogólnie rzecz biorąc, potrzebny jest tylko 1,6 ekwiwalent substratu aromatycznego. Jeśli jednak substratem aromatycznym jest piran, tiofen lub pirol, najlepsze wyniki osiąga się przy użyciu 5 odpowiedników substratu aromatycznego.
	<ol>
		<li>Do roztworu przygotowanych gatunków enolonu dodać roztwór substratu aromatycznego w suchym dichlorometanie (1,6 równowartości, 0,5 mol/l) w postaci kropli. Dodać ten roztwór w takiej ilości, aby temperatura pozostała poniżej -55 °C. W skali 0,5-2 mmol dodawanie w ciągu 5-10 minut jest zadowalające.</li>
		<li>Po zakończeniu dodawania substratu aromatycznego należy zwiększyć temperaturę mieszaniny do -55 °C i pozostawić mieszaninę w tej temperaturze na 20 minut.</li>
		<li>Dodać wodę do mieszaniny reakcyjnej (połowa objętości dichlorometanu użytego do przygotowania gatunków enolonium).</li>
		<li>Ekstrahować trzykrotnie dichlorometanem. Zazwyczaj stosuje się 2-3 razy większą objętość reakcji w każdej ekstrakcji w małej skali 0,5-2 mmol.</li>
		<li>Połączone warstwy organiczne umyć dwukrotnie solanką. Zazwyczaj stosuje się tę samą objętość solanki, co połączoną objętość reakcji.</li>
		<li>Suszyć ekstrakty bezwodnym siarczanem sodu przez 30 min.</li>
		<li>Odfiltruj siarczan sodu.</li>
		<li>Usunąć rozpuszczalnik z wyparki obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem i w temperaturze 40 °C.</li>
		<li>Oczyszczać surowy produkt za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym przy użyciu eluentów heksanu i octanu etylu, aby uzyskać, po usunięciu rozpuszczalników, czysty odpowiadający im α-arylowany keton.</li>
	</ol>
	</li>
</ol>

<ol><li>Mizar, P., Wirth, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Flexible+stereoselective+functionalizations+of+ketones+through+umpolung+with+hypervalent+iodine+reagents%5BTitle%5D)+AND+%22Angewandte+Chemie+International+Edition%22%5BJournal%5D)">Flexible stereoselective functionalizations of ketones through umpolung with hypervalent iodine reagents.</a> Angewandte Chemie International Edition. 53 (23), 5993-5997 (2014).</li>
<li>Yoshimura, A., Zhdankin, V. V. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Advances+in+synthetic+applications+of+hypervalent+iodine+compounds%5BTitle%5D)+AND+%22Chemical+Reviews%22%5BJournal%5D)">Advances in synthetic applications of hypervalent iodine compounds.</a> Chemical Reviews. 116 (5), 3328-3435 (2016).</li>
<li>Zhdankin, V. V. <a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=author%3aZhdankin%2C+VV+%22Hypervalent+Iodine+Chemistry%3A+Preparation%2C+Structure%2C+and+Synthetic+Applications+of+Polyvalent+Iodine+Compounds%22">Hypervalent Iodine Chemistry: Preparation, Structure, and Synthetic Applications of Polyvalent Iodine Compounds</a>. , Wiley. (2013).</li>
<li>Wirth, T. <a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=author%3aWirth%2C+T+%22Topics+in+Current+Chemistry%22">Topics in Current Chemistry</a>. 373, Springer International Publishing. (2016).</li>
<li>Merritt, E. A., Olofsson, B. <a target="_blank" href="https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/abstract/10.1055/s-0030-1258328">α-functionalization of carbonyl compounds using hypervalent iodine reagents.</a> Synthesis. 4 (4), 517-538 (2011).</li>
<li>Arava, S., et al. <a target="_blank" href="https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/anie.201610274">Enolonium Species-Umpoled Enolates.</a> Angewandte Chemie International Edition. 56 (10), 2599-2603 (2017).</li>
<li>Parida, K. N., Maksymenko, S., Pathe, G. K., Szpilman, A. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Cross-Coupling+of+Dissimilar+Ketone+Enolates+via+Enolonium+Species+to+afford+Nonsymmetrical+1%2C4-Diketones%5BTitle%5D)+AND+%22Beilstein+Journal+of+Organic+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Cross-Coupling of Dissimilar Ketone Enolates via Enolonium Species to afford Nonsymmetrical 1,4-Diketones.</a> Beilstein Journal of Organic Chemistry. 14, 992-997 (2018).</li>
<li>Zhdankin, V. V., et al. <a target="_blank" href="https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jo00272a028">Carbon-carbon bond formation in reactions of PhIO·HBF4-silyl enol ether adduct with alkenes or silyl enol ethers.</a> Journal of Organic Chemistry. 54 (11), 2605-2608 (1989).</li>
<li>Maksymenko, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Transition-metal-free+intermolecular+%CE%B1-arylation+of+ketones+via+enolonium+species%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Transition-metal-free intermolecular α-arylation of ketones via enolonium species.</a> Organic Letters. 19 (23), 6312-6315 (2017).</li>
<li>Vita, M. V., Waser, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Azidation+of+%CE%B2-keto+esters+and+silyl+enol+ethers+with+a+benziodoxole+reagent%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Azidation of β-keto esters and silyl enol ethers with a benziodoxole reagent.</a> Organic Letters. 15 (13), 3246-3249 (2013).</li>
<li>More, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((%CE%B1-N-Heteroarylation+and+%CE%B1-azidation+of+ketones+via+enolonium+species%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Organic+Chemistry%22%5BJournal%5D)">α-N-Heteroarylation and α-azidation of ketones via enolonium species.</a> Journal of Organic Chemistry. 83, 2442-2447 (2018).</li>
<li>Xie, L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Gold-catalyzed+hydration+of+haloalkynes+to+%CE%B1-halomethyl+ketones%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Organic+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Gold-catalyzed hydration of haloalkynes to α-halomethyl ketones.</a> Journal of Organic Chemistry. 78 (18), 9190-9195 (2013).</li>
<li>Patonay, T., Juhász-Tóth, É, Bényei, A. <a target="_blank" href="https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/1099-0690%2820021%292002%3A2%3C285%3A%3AAID-EJOC285%3E3.0.CO%3B2-J">Base-induced coupling of α-azido ketones with aldehydes − An easy and efficient route to trifunctionalized synthons 2-azido-3-hydroxy ketones, 2-acylaziridines, and 2-acylspiroaziridines.</a> European Journal of Organic Chemistry. 2002 (2), 285-295 (2002).</li>
<li>Li, C., Breit, B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Rhodium-catalyzed+chemo-+and+regioselective+decarboxylative+addition+of+%CE%B2-ketoacids+to+allenes%3A+Efficient+construction+of+tertiary+and+quaternary+carbon+Centers%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+the+American+Chemical+Society%22%5BJournal%5D)">Rhodium-catalyzed chemo- and regioselective decarboxylative addition of β-ketoacids to allenes: Efficient construction of tertiary and quaternary carbon Centers.</a> Journal of the American Chemical Society. 136 (3), 862-865 (2014).</li>
</ol>

Nie mamy nic do ujawnienia.

Skuteczne przygotowanie gatunków enolonu z TMS-enolatów zależy od wielu czynników. Główną reakcją uboczną na etapie przygotowania jest sprzężenie homo materiału wyjściowego w wyniku reakcji cząsteczki utworzonego gatunku enolonu z cząsteczką TMS-enolanu. Tak więc wymogiem warunków reakcji jest uniknięcie tej dimeryzacji poprzez zapewnienie szybkiej reakcji odczynnika hiperwalencyjnego jodu aktywowanego kwasem Lewisa z dodatkiem TMS-enolanu w stosunku do szybkości dimeryzacji. Osiąga się to w protokole poprzez aktywację i...

Enolany są klasycznymi nukleofilami węglowymi w chemii organicznej i jednymi z najczęściej stosowanych. Umpolung enolanowych w celu wytworzenia elektrofilnych gatunków enolonu umożliwia cenne alternatywne sposoby wytwarzania α funkcjonalizowanych ketonów, a także umożliwia nowe reakcje, które nie są możliwe przy użyciu klasycznej chemii enolanów. Gatunki enolonu zostały zaproponowane jako produkty pośrednie w wielu reakcjach, w szczególności w reakcjach z udziałem hiperwartościowych odczynników jodu. Reakcje te obejmują α-halogenowanie, natlenianie i aminację1, a także inne reakcje2,3,4,5.
Jednak zakresy tych reakcji były zawsze ograniczone przez przejściową naturę reaktywnych gatunków enolonium. Ta przejściowość wymagała, aby jakikolwiek nukleofil był obecny w mieszaninie reakcyjnej podczas reakcji enolianów karbonylu z silnie utleniającym hiperwalencyjnym odczynnikiem jodu. W związku z tym nie można było stosować żadnych nukleofilów podatnych na utlenianie, takich jak bogate w elektrony związki aromatyczne (heterocykle) i alkeny.
W ostatnim roku przezwyciężyliśmy te ograniczenia, tworząc warunki, w których gatunek enolonium jest tworzony jako dyskretny produkt pośredni w jednym kroku, a następnie dodawany jest nukleofil w drugim kroku. Protokół ten pozwala nie tylko na klasyczny typ funkcjonalizacji, taki jak chlorowanie6, ale także na wykorzystanie utleniających się nukleofilów węglowych, takich jak allilsilany6,8, enolates1,6,7 oraz bogate w elektrony związki aromatyczne9, co powoduje tworzenie wiązania C-C. Metoda allilacji jest podatna na tworzenie się ośrodków czwartorzędowych i trzeciorzędowych. Metoda arylacji ketonów polega na formalnej funkcjonalizacji C-H związku aromatycznego bez konieczności stosowania grupy kierującej9. Ostatnio informowaliśmy o dodaniu azoli i azydków10 również11. Oczekuje się, że szczegółowa prezentacja protokołu pomoże we wprowadzeniu tych metod do codziennego zestawu narzędzi syntetycznego chemika organicznego.

<table><tbody><tr><td>Chlorotrimetylosilan, 98+%</td><td>Alfa Aesar</td><td>A13651</td><td>TMS-Cl</td></tr><tr><td>Eterian dietylu trifluorku boru, 98+%</td><td>Alfa Aesar</td><td>A15275</td><td>BF3*Et2O</td></tr><tr><td>2-metyloindol, 98+%</td><td>Alfa Aesar</td><td>A10764</td><td>2-me-indolowy</td></tr><tr><td>hydroksy(tosyloksy)jodobenzen, 97%</td><td>Alfa Aesar</td><td>L15701</td><td>Odczynnik Kosera</td></tr><tr><td>Acetofenon, >98%</td><td>Merck</td><td>800028</td><td></td></tr><tr><td>roztwór n-butylollitu 1,6 M w heksanach</td><td>Aldrich</td><td>186171</td><td>nBuLi</td></tr><tr><td>BIS(IZOPROPYLO)AMINA</td><td>Apollo</td><td>OR1090</td><td>DIPA</td></tr><tr><td>Azydek trimetylosililu, 94%</td> <td>Alfa Aesar</td><td>L00173</td><td>TMS-N3</td></tr></tbody></table>

dwuetapowy protokół funkcjonalizacji ketonów metodą umpolung za pośrednictwem gatunków enolonu

A Two-Step Protocol for Umpolung Functionalization of Ketones Via Enolonium Species

α-Funkcjonalizacja ketonów poprzez umpolung enolanów za pomocą hiperwalentnych odczynników jodu jest ważnym pojęciem w syntetycznej chemii organicznej. Niedawno opracowaliśmy dwuetapową strategię dla enolanu ketonów umpolung, która umożliwiła opracowanie metod chlorowania, azydacji i aminacji z wykorzystaniem azoli. Ponadto opracowaliśmy reakcje arylacji i allilacji tworzące wiązania C-C. Sercem tych metod jest przygotowanie pośrednich i wysoce reaktywnych form enolonu przed dodaniem reaktywnego nukleofilu. Strategia ta przypomina zatem otrzymywanie i stosowanie enolzanów metali w klasycznej chemii syntetycznej. Strategia ta pozwala na użycie nukleofilów, które w przeciwnym razie byłyby niekompatybilne z silnie utleniającymi hiperwalencyjnymi odczynnikami jodu. W artykule przedstawiono szczegółowy protokół chlorowania, azydacji, N-heteroarylacji, arylacji i allylacji. Na wyrobach znajdują się motywy występujące w produktach leczniczych czynnych. Ten artykuł bardzo pomoże innym w korzystaniu z tych metod.

Reprezentatywne wyniki uzyskane po zastosowaniu protokołu przedstawiono na Rysunku 1 i omówiono w sekcji dyskusji. Warto zaznaczyć, że w reakcji można z powodzeniem zastosować bardzo szeroki zakres różnych ketonów, aby otrzymać produkty z dobrymi wydajnościami, co widać na przykładzie azydacji1. Zakres reakcji wprowadzania azoli w pozycję α ketonów obejmuje większość powszechnych jedno- i dwupierścieniowych heterocykli zawierających az...

Opisano dwuetapowy, jednoetapowy protokół dotyczący eliminacji enolanów ketonowych do gatunków enolonu i dodania nukleofilu do pozycji α. Nukleofile obejmują chlorki, azydki, azole, allil-silany i związki aromatyczne.

Dwuetapowy protokół funkcjonalizacji ketonów metodą Umpolung za pośrednictwem gatunków enolonu

&#945;-Functionalization of ketones via umpolung of enolates by hypervalent iodine reagents is an important concept in synthetic organic chemistry. ...

Umpolung enolanów ketonowych, dzięki odwróceniu naturalnej aktywności, umożliwia rozwój niespotykanych dotąd reakcji na funkcjonalizowane neozwiązki węgla. Kluczem jest powstanie elektrofilnych gatunków enolonium jako gatunku dyskretnego. Główną zaletą metod opartych na elektrofilnych gatunkach enolonu jest to, że eliminują one potrzebę stosowania starszych metod wieloetapowych, umożliwiają stosowanie komercyjnych materiałów wyjściowych i są proste w użyciu.Niedawno wpadliśmy na pomysł tej metody, kiedy po raz pierwszy udało nam się scharakteryzować elektrofilne gatunki enolonu. W ciągu ostatniego roku opracowaliśmy szereg nowych reakcji w oparciu o przedstawiony tutaj dwuetapowy protokół. Dzisiaj opiszemy, w jaki sposób wytworzone w pierwszym etapie gatunki enolonu mogą być wykorzystywane w sprzęganiu in situ z allil-silanami, związkami aromatycznymi, chlorkami, azydkami i azolami.Należy pamiętać, że implikacje tej techniki rozciągają się na inne reakcje, ponieważ rodzaj nukleofilu, który może być użyty, jest znacznie mniej ograniczony niż wcześniejsze metody oparte na jodu hiperwalencyjnym. Procedurę zademonstruje Shlomy Arava, absolwent naszej grupy. W suchej kolbie okrągłodennej, wyposażonej w przegrodę i mieszadło magnetyczne, dodać 1,5 ekwiwalentu odczynnika Kosera i przepłukać kolbę azotem lub argonem.Dodać suchy dichlorometan, aby uzyskać formalne stężenie 0,234 milimola na litr. Schłodzić powstałą zawiesinę do minus 78 stopni Celsjusza za pomocą kąpieli acetonowej z suchym lodem. Następnie powoli dodawaj 1,5 odpowiednika czystego eterianu trifluorku boru.Podgrzej niejednorodną mieszaninę do temperatury pokojowej, aż stanie się żółtym roztworem, co zwykle następuje w ciągu pięciu minut. Następnie schłodzić roztwór do minus 78 stopni Celsjusza. Do schłodzonego roztworu dodać jeden odpowiednik wcześniej przygotowanego roztworu eteru trimetylosililu kroplami przez dwie do 10 minut, aby uzyskać formy enolonu.Jest to najbardziej krytyczny krok protokołu. Jeśli eter enolanu TMS zostanie dodany zbyt szybko, tworzą się produkty dimeryzacji. Do przygotowanego roztworu gatunków enolonu w temperaturze minus 78 stopni Celsjusza dodać powoli dwa odpowiedniki wcześniej przygotowanego roztworu trimetylosilanu allilu, mieszając.Po pięciu minutach usunąć kąpiel chłodzącą i pozostawić mieszaninę reakcyjną do osiągnięcia temperatury pokojowej. Po zakończeniu reakcji dodać wodę do mieszaniny reakcyjnej i przenieść do rozdzielacza. Następnie ekstrahować trzykrotnie dichlorometanem, używając od dwóch do trzech razy większej objętości reakcji dla każdej ekstrakcji.Następnie połączone warstwy organiczne należy dwukrotnie przepłukać solanką, używając tej samej objętości solanki, co połączona objętość reakcyjna. Po przeniesieniu połączonych warstw organicznych do kolby suszyć bezwodnym siarczanem sodu przez 30 minut. Następnie usuń siarczan sodu przez filtrację.Następnie usuń rozpuszczalnik z wyparki obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40 stopni Celsjusza. Oczyść surowy produkt za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym przy użyciu heksanu i octanu etylu jako eluantu, aby uzyskać czysty odpowiadający mu keton alfa-allilowy. Do reakcji chlorku benzylodimetylomagnesowego dodać kroplami dwa odpowiedniki wcześniej przygotowanego roztworu chlorku do przygotowanego roztworu gatunków enolonu w temperaturze minus 78 stopni Celsjusza, mieszając.Po pięciu minutach usunąć kąpiel chłodzącą i pozostawić mieszaninę reakcyjną do osiągnięcia temperatury pokojowej. W celu azedacji dodać kroplami 2,5 ekwiwalentu czystego trimetylosilanu azedo do przygotowanego roztworu gatunków enolonu w temperaturze minus 78 stopni Celsjusza, mieszając. Po 15 minutach podgrzej mieszaninę reakcyjną do minus 55 stopni Celsjusza i mieszaj przez dwie do trzech godzin, aż reakcja zostanie zakończona przez TLC.Do reakcji azolowej dodać kroplami cztery do pięciu odpowiedników wcześniej przygotowanego roztworu azolu do przygotowanego roztworu gatunków enolonu w temperaturze minus 78 stopni Celsjusza, mieszając. Po 15 minutach podgrzej mieszaninę reakcyjną do minus 55 stopni Celsjusza i mieszaj przez cztery do ośmiu godzin, aż reakcja zostanie zakończona przez TLC. W celu arylacji dodać kroplami 1,6 równoważnika wcześniej przygotowanego roztworu substratu aromatycznego do roztworu przygotowanych gatunków enolonu w temperaturze minus 78 stopni Celsjusza, mieszając.Po zakończeniu dodawania substratu aromatycznego należy zwiększyć temperaturę mieszaniny do minus 55 stopni Celsjusza i mieszać przez 20 minut, aż reakcja zostanie zakończona przez TLC. Bardzo szeroki zakres różnych ketonów może być z powodzeniem stosowany w reakcji funkcjonalizacji alfa, aby uzyskać produkty z dobrą wydajnością, jak zaobserwowano w przypadku azydacji. Zakres reakcji wprowadzania azoli w pozycji alfa ketonów obejmuje większość powszechnych monocyklicznych i bicyklicznych heterocykli zawierających azot.Zakres procedury allilacji obejmuje allilo-crotyl-i prenyl-trimetylosilan. Procedura C-aryllacji działa zarówno w przypadku indoli, jak i bogatych w elektrony pochodnych benzenu przy użyciu tylko 1,5 do 1,6 ekwiwalentów substratu aromatycznego. Tiofen, furan i pirole są również dobrymi substratami, ale produkty są izolowane z nieco niższą wydajnością i wymaganych jest pięć odpowiedników substratu aromatycznego.Po opanowaniu, oba etapy protokołu można wykonać w czasie krótszym niż pięć godzin w przypadku większości reakcji i w ciągu nocy w przypadku sprzężenia azolowego. Próbując tej procedury, ważne jest, aby pamiętać, aby powoli dodawać enolan TMS podczas wytwarzania gatunków enolorium, aby uniknąć dimeryzacji enolanu jako reakcji ubocznej. Nie zapominaj, że praca z azydkami może być niebezpieczna i zawsze należy podjąć odpowiednie środki ostrożności, takie jak ograniczenie kamienia.Postępując zgodnie z procedurą allilacji, możesz dodać grupę prenylową, aby utworzyć centrum czwartorzędowe, czego nie można zrobić innymi metodami. Korzystanie z procedury arylacji oznacza, że nie musisz się martwić o użycie katalizatora z metalu przejściowego lub halogenowanego aromatycznego materiału wyjściowego. Wystarczy użyć aromatycznego podłoża.Po obejrzeniu tego filmu mamy nadzieję, że enolan umpolung stanie się dla Ciebie znajomym pojęciem i że skusisz się na rozwinięcie nowych własnych reakcji.

a-two-step-protocol-for-umpolung-functionalization-ketones-via

Research

JoVE Journal

Chemistry

Chemia

Związki heteroarylowe są ważnymi cząsteczkami wykorzystywanymi w syntezie organicznej, chemii medycznej i biologicznej. Heteroarylacja wspomagana mikrofalami przy użyciu katalizy palladowej zapewnia szybką i wydajną metodę przyłączania ugrupowań heteroarylowych bezpośrednio do substratów ketonowych.

Bezpośrednia heteroarylacja ketonów wspomagana mikrofalami przy użyciu katalizy metali przejściowych

Opisano dwuetapową procedurę syntezy farmaceutycznie aktywnych pochodnych indolu poprzez funkcjonalizację C-H z anilinami, przy użyciu katalizy foto- i kwasowej Brønsteda.

Synteza przeciwwirusowych pochodnych tetrahydrokarbazolu metodą fotochemicznej i katalizowanej kwasem funkcjonalizacji C-H za pomocą pośrednich nadtlenków (CHIPS)

Przedstawiono metodę funkcjonalizacji nanorurek węglowych z polimerowymi warstwami enkapsulacyjnymi o zmiennej strukturze oraz charakterystyki strukturalnej za pomocą rozpraszania neutronów pod małym kątem.

Funkcjonalizacja jednościennych nanorurek węglowych z termoodwracalnymi kopolimerami blokowymi i charakterystyka za pomocą rozpraszania neutronów pod małym kątem

Ten artykuł przedstawia protokół produkcji nanocząsteczek na bazie białek, który zmienia hydrofobową powierzchnię na hydrofilową. Wyprodukowana nanocząstka jest zespołem kopolimerów diblokowych gliadyny i cyjanoakrylanu. Natryskiwanie wytworzonej nanocząstki zmienia powierzchnię materiału docelowego na powierzchnię hydrofilową.

Protokół wytwarzania nanocząstek gliadyny-cyjanoakrylanu do powlekania hydrofilowego

Przedstawiono metodę identyfikacji gatunków materiału botanicznego poprzez bezpośrednią analizę w czasie rzeczywistym - spektrometria mas o wysokiej rozdzielczości i wielowymiarowa analiza statystyczna.

Szybka, wysokoprzepustowa identyfikacja gatunków materiału botanicznego za pomocą bezpośredniej analizy w czasie rzeczywistym Spektrometria mas o wysokiej rozdzielczości

Opisano bezpieczne i prawidłowe stosowanie odczynników z litu organicznego.

Protokół bezpiecznych reakcji litucji z użyciem odczynników litoorganicznych

Ten artykuł zawiera szczegółową procedurę syntezy, oczyszczania i charakterystyki dodekamerów RNA modyfikowanych w pozycji C2'-O. Analizy fotometryczne UV-vis i dichroizmu kołowego służą do ilościowego określania i charakteryzowania aspektów strukturalnych, tj. jednoniciowych lub dwuniciowych.

Protokół syntezy w fazie stałej oligomerów RNA zawierających modyfikację 2'-O-tiofenylometylu i charakterystykę za pomocą dichroizmu kołowego

Tutaj prezentujemy protokoły przygotowania i testowania aerożeli katalitycznych poprzez wprowadzanie gatunków metali do platform aerożelowych z krzemionki i tlenku glinu. Przedstawiono metody otrzymywania materiałów z wykorzystaniem soli miedzi i nanocząstek zawierających miedź. Protokoły badań katalitycznych wykazują skuteczność tych aerożeli w zastosowaniach katalizy trójdrożnej.

Wytwarzanie i testowanie aerożeli katalitycznych otrzymanych w procesie szybkiej ekstrakcji nadkrytycznej

Przedstawiono protokół jednoczesnej ekstrakcji metabolitów, białek i lipidów z pojedynczej próbki gleby, co pozwala na skrócenie czasu przygotowania próbki i umożliwia analizy multiomiczną spektrometrią mas próbek o ograniczonych ilościach.

Protokół MPLEx do analiz multiomicznych próbek gleby

Tutaj prezentujemy protokół usuwania aldehydów i reaktywnych ketonów z mieszanin za pomocą protokołu ekstrakcji ciecz-ciecz bezpośrednio za pomocą nasyconego wodorosiarczynu sodu w mieszalnym rozpuszczalniku. Ten połączony protokół jest szybki i łatwy do wykonania. Aldehyd lub keton można ponownie wyizolować przez podłoże warstwy wodnej.

Rozdzielanie aldehydów i reaktywnych ketonów z mieszanin przy użyciu protokołu ekstrakcji wodorosiarczynów

Poznaj dwuetapowy protokół funkcjonalizacji ketonów przez umpolung enolanów z użyciem reagentów jodu hyperwalentnego. Metoda umożliwia chlorowanie, azydowanie, arylowanie i allylowanie bez katalizatorów metalowych.

Dwuetapowy protokół funkcjonalizacji ketonów metodą Umpolung za pośrednictwem gatunków enolonu

Przeglądaj więcej filmów