Dwuetapowy protokół funkcjonalizacji ketonów metodą Umpolung za pośrednictwem gatunków enolonu

Opisano dwuetapowy, jednoetapowy protokół dotyczący eliminacji enolanów ketonowych do gatunków enolonu i dodania nukleofilu do pozycji α. Nukleofile obejmują chlorki, azydki, azole, allil-silany i związki aromatyczne.

Umpolung enolanów ketonowych, dzięki odwróceniu naturalnej aktywności, umożliwia rozwój niespotykanych dotąd reakcji na funkcjonalizowane neozwiązki węgla. Kluczem jest powstanie elektrofilnych gatunków enolonium jako gatunku dyskretnego. Główną zaletą metod opartych na elektrofilnych gatunkach enolonu jest to, że eliminują one potrzebę stosowania starszych metod wieloetapowych, umożliwiają stosowanie komercyjnych materiałów wyjściowych i są proste w użyciu.

Niedawno wpadliśmy na pomysł tej metody, kiedy po raz pierwszy udało nam się scharakteryzować elektrofilne gatunki enolonu. W ciągu ostatniego roku opracowaliśmy szereg nowych reakcji w oparciu o przedstawiony tutaj dwuetapowy protokół. Dzisiaj opiszemy, w jaki sposób wytworzone w pierwszym etapie gatunki enolonu mogą być wykorzystywane w sprzęganiu in situ z allil-silanami, związkami aromatycznymi, chlorkami, azydkami i azolami.

Należy pamiętać, że implikacje tej techniki rozciągają się na inne reakcje, ponieważ rodzaj nukleofilu, który może być użyty, jest znacznie mniej ograniczony niż wcześniejsze metody oparte na jodu hiperwalencyjnym. Procedurę zademonstruje Shlomy Arava, absolwent naszej grupy. W suchej kolbie okrągłodennej, wyposażonej w przegrodę i mieszadło magnetyczne, dodać 1,5 ekwiwalentu odczynnika Kosera i przepłukać kolbę azotem lub argonem.

Dodać suchy dichlorometan, aby uzyskać formalne stężenie 0,234 milimola na litr. Schłodzić powstałą zawiesinę do minus 78 stopni Celsjusza za pomocą kąpieli acetonowej z suchym lodem. Następnie powoli dodawaj 1,5 odpowiednika czystego eterianu trifluorku boru.

Podgrzej niejednorodną mieszaninę do temperatury pokojowej, aż stanie się żółtym roztworem, co zwykle następuje w ciągu pięciu minut. Następnie schłodzić roztwór do minus 78 stopni Celsjusza. Do schłodzonego roztworu dodać jeden odpowiednik wcześniej przygotowanego roztworu eteru trimetylosililu kroplami przez dwie do 10 minut, aby uzyskać formy enolonu.

Jest to najbardziej krytyczny krok protokołu. Jeśli eter enolanu TMS zostanie dodany zbyt szybko, tworzą się produkty dimeryzacji. Do przygotowanego roztworu gatunków enolonu w temperaturze minus 78 stopni Celsjusza dodać powoli dwa odpowiedniki wcześniej przygotowanego roztworu trimetylosilanu allilu, mieszając.

Po pięciu minutach usunąć kąpiel chłodzącą i pozostawić mieszaninę reakcyjną do osiągnięcia temperatury pokojowej. Po zakończeniu reakcji dodać wodę do mieszaniny reakcyjnej i przenieść do rozdzielacza. Następnie ekstrahować trzykrotnie dichlorometanem, używając od dwóch do trzech razy większej objętości reakcji dla każdej ekstrakcji.

Następnie połączone warstwy organiczne należy dwukrotnie przepłukać solanką, używając tej samej objętości solanki, co połączona objętość reakcyjna. Po przeniesieniu połączonych warstw organicznych do kolby suszyć bezwodnym siarczanem sodu przez 30 minut. Następnie usuń siarczan sodu przez filtrację.

Następnie usuń rozpuszczalnik z wyparki obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40 stopni Celsjusza. Oczyść surowy produkt za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym przy użyciu heksanu i octanu etylu jako eluantu, aby uzyskać czysty odpowiadający mu keton alfa-allilowy. Do reakcji chlorku benzylodimetylomagnesowego dodać kroplami dwa odpowiedniki wcześniej przygotowanego roztworu chlorku do przygotowanego roztworu gatunków enolonu w temperaturze minus 78 stopni Celsjusza, mieszając.

Po pięciu minutach usunąć kąpiel chłodzącą i pozostawić mieszaninę reakcyjną do osiągnięcia temperatury pokojowej. W celu azedacji dodać kroplami 2,5 ekwiwalentu czystego trimetylosilanu azedo do przygotowanego roztworu gatunków enolonu w temperaturze minus 78 stopni Celsjusza, mieszając. Po 15 minutach podgrzej mieszaninę reakcyjną do minus 55 stopni Celsjusza i mieszaj przez dwie do trzech godzin, aż reakcja zostanie zakończona przez TLC.

Do reakcji azolowej dodać kroplami cztery do pięciu odpowiedników wcześniej przygotowanego roztworu azolu do przygotowanego roztworu gatunków enolonu w temperaturze minus 78 stopni Celsjusza, mieszając. Po 15 minutach podgrzej mieszaninę reakcyjną do minus 55 stopni Celsjusza i mieszaj przez cztery do ośmiu godzin, aż reakcja zostanie zakończona przez TLC. W celu arylacji dodać kroplami 1,6 równoważnika wcześniej przygotowanego roztworu substratu aromatycznego do roztworu przygotowanych gatunków enolonu w temperaturze minus 78 stopni Celsjusza, mieszając.

Po zakończeniu dodawania substratu aromatycznego należy zwiększyć temperaturę mieszaniny do minus 55 stopni Celsjusza i mieszać przez 20 minut, aż reakcja zostanie zakończona przez TLC. Bardzo szeroki zakres różnych ketonów może być z powodzeniem stosowany w reakcji funkcjonalizacji alfa, aby uzyskać produkty z dobrą wydajnością, jak zaobserwowano w przypadku azydacji. Zakres reakcji wprowadzania azoli w pozycji alfa ketonów obejmuje większość powszechnych monocyklicznych i bicyklicznych heterocykli zawierających azot

Zakres procedury allilacji obejmuje allilo-crotyl-i prenyl-trimetylosilan. Procedura C-aryllacji działa zarówno w przypadku indoli, jak i bogatych w elektrony pochodnych benzenu przy użyciu tylko 1,5 do 1,6 ekwiwalentów substratu aromatycznego. Tiofen, furan i pirole są również dobrymi substratami, ale produkty są izolowane z nieco niższą wydajnością i wymaganych jest pięć odpowiedników substratu aromatycznego.

Po opanowaniu, oba etapy protokołu można wykonać w czasie krótszym niż pięć godzin w przypadku większości reakcji i w ciągu nocy w przypadku sprzężenia azolowego. Próbując tej procedury, ważne jest, aby pamiętać, aby powoli dodawać enolan TMS podczas wytwarzania gatunków enolorium, aby uniknąć dimeryzacji enolanu jako reakcji ubocznej. Nie zapominaj, że praca z azydkami może być niebezpieczna i zawsze należy podjąć odpowiednie środki ostrożności, takie jak ograniczenie kamienia.

Postępując zgodnie z procedurą allilacji, możesz dodać grupę prenylową, aby utworzyć centrum czwartorzędowe, czego nie można zrobić innymi metodami. Korzystanie z procedury arylacji oznacza, że nie musisz się martwić o użycie katalizatora z metalu przejściowego lub halogenowanego aromatycznego materiału wyjściowego. Wystarczy użyć aromatycznego podłoża.

Po obejrzeniu tego filmu mamy nadzieję, że enolan umpolung stanie się dla Ciebie znajomym pojęciem i że skusisz się na rozwinięcie nowych własnych reakcji.