Kuratorstwo obliczeniowych bibliotek chemicznych zademonstrowanych za pomocą alfa-aminokwasów
13 kwietnia 2022
Celem tego protokołu jest efektywne generowanie i zarządzanie bibliotekami struktur małych cząsteczek za pomocą oprogramowania open-source.
Nasz protokół pokazuje, w jaki sposób oprogramowanie open source może pozwolić każdemu badaczowi na stworzenie i zarządzanie biblioteką struktur obliczeniowych. Atrakcyjność tego protokołu wynika z jego otwartości i elastyczności. Każdy może z niego korzystać i modyfikować go tak, aby pasował do jego konkretnego pytania badawczego.
Wersje tego protokołu mogą być stosowane w aplikacjach związanych z odkrywaniem leków, szybko tworząc biblioteki specyficznych struktur do badań przesiewowych in silico. Chociaż protokół jest wyjaśniany krok po kroku, jeśli użytkownicy nie są zaznajomieni z Javą lub podstawowym kodowaniem, mogą najpierw zapoznać się z nimi przed wdrożeniem protokołu. Zacznij od utworzenia nowego katalogu dla projektu.
Umieść wszystkie pliki i pliki wykonywalne w tym katalogu, aby mieć do nich łatwy dostęp. Pobierz najnowszą wersję Maygen jako plik jar i oprogramowanie do zarządzania pakietami Anaconda. W systemach Windows wyszukaj monit Anaconda i kliknij wynikowy skrót, aby uruchomić.
Aby utworzyć środowisko RDKit w programie Anaconda i pobrać narzędzie RDKit do środowiska, wpisz polecenie wyświetlane na ekranie, naciśnij Enter, aby uruchomić i odpowiedzieć tak na wszelkie pytania, które pojawią się podczas instalacji. Następnie pobierz notesy Jupyter Notebook i pliki tekstowe wzorców podłoża z plików uzupełniających, od jednego do pięciu. W wierszu polecenia przejdź do katalogu zawierającego maygen.
plik wykonywalny jar. Dla każdego wzoru chemicznego, który Cię interesuje, użyj polecenia pokazanego na ekranie, aby uruchomić Maygen. Jeśli formuła jest formułą rozmytą, a nie formułą dyskretną, zastąp flagę łącznika F flagą łącznika rozmytego i umieść wszystkie interwały elementów w nawiasach kwadratowych.
W wierszu polecenia programu Anaconda przejdź do folderu zawierającego notesy Jupyter Notebook i aktywuj środowisko RDKit. Pobrane notesy wymagają narzędzia RDKit. Tak więc każde przyszłe użycie ich w tym protokole będzie wymagało ich otwarcia w środowisku RDKit.
Następnie otwórz Jupyter Notebook w celu filtrowania podstruktury i zamknij nazwę pliku w cudzysłowie, jeśli zawiera spacje. W wyznaczonej komórce na początku notesu wprowadź pełną ścieżkę wejściowego pliku sdf. Pełna ścieżka do żądanego pliku wyjściowego sdf i ścieżka do pliku z listą uszkodzonych plików jako ciągi.
Jeśli niektóre struktury podrzędne w filtrowanej bibliotece lub dobrej liście muszą zostać zachowane, utwórz plik txt z wzorcami SMARTS dla tych struktur podrzędnych i umieść ścieżkę do pliku dobrej listy w wyznaczonym wierszu na początku notesu. Z menu u góry wybierz pozycję jądro, uruchom ponownie i uruchom wszystko, aby ponownie uruchomić jądro notesu i uruchomić wszystkie komórki. Plik sdf o żądanej nazwie zostanie utworzony w określonym folderze wyjściowym.
Powtórz te kroki dla każdego pliku struktury wygenerowanego przez Maygen. W celu zastąpienia pseudoatomu otwórz wiersz polecenia Anaconda, przejdź do folderu zawierającego notesy Jupyter Notebook i aktywuj środowisko RDKit. Następnie otwórz Jupyter Notebook w celu zastąpienia pseudoatomu.
W wyznaczonej komórce na początku notesu wprowadź pełną ścieżkę wejściowego pliku sdf i pełną ścieżkę pliku wyjściowego sdf jako ciągi. Uruchom ponownie jądro notesu i uruchom wszystkie komórki, aby uzyskać plik sdf o żądanej nazwie w określonym folderze wyjściowym. Podobnie otwórz monit Anaconda dla limitowania końców aminokwasów N i C.
Przejdź do folderu zawierającego notesy Jupyter Notebook i aktywuj środowisko RDKit. Otwórz Jupyter Notebook w celu ograniczenia aminokwasów. W wyznaczonej komórce na początku notesu wprowadź pełną ścieżkę wejściowego pliku sdf i pełną ścieżkę pliku wyjściowego sdf jako ciągi.
Uruchom ponownie jądro notesu i uruchom wszystkie komórki, aby uzyskać plik sdf o żądanej nazwie w określonym folderze wyjściowym. Do generowania deskryptorów należy umieścić wszystkie pliki sdf, dla których mają być obliczane deskryptory, w jednym folderze. Następnie pobierz deskryptor PaDEL, rozpakuj go i rozpakuj do tego folderu.
Otwórz wiersz polecenia, przejdź do folderu zawierającego plik jar deskryptora PaDEL i uruchom deskryptor PaDEL dla zebranych plików sdf. Przestrzeń chemiczna wszystkich filtrowanych bibliotek aminokwasów jest pokazana tutaj. Czarne znaczniki reprezentują aminokwasy z bibliotek bez siarki, a żółte znaczniki reprezentują aminokwasy z bibliotek wzbogaconych w siarkę.
Tutaj biblioteki VAIL i VAIL_S są reprezentowane przez okręgi. Biblioteki DEST i DEST_S są reprezentowane przez kwadraty. Biblioteki Proline i Pro S są reprezentowane przez trójkąty, a gwiazdy reprezentują zakodowane aminokwasy.
Zakres możliwych wartości logarytmu P zwiększa się wraz z objętością cząsteczkową nawet w bibliotekach, które wyraźnie nie mają hydrofilowych łańcuchów bocznych. Kodowane aminokwasy z węglowodorowymi łańcuchami bocznymi są bardziej hydrofobowe niż większość innych aminokwasów o porównywalnej objętości z odpowiedniej biblioteki. Dotyczy to również nalegania na metioninę w porównaniu z innymi członkami biblioteki VAILS o podobnych objętościach.
Kodowane aminokwasy z hydroksylowymi łańcuchami bocznymi należały do najmniejszych członków biblioteki DEST, przy czym kwas asparaginowy był tylko nieznacznie większy niż trzy aniny. Przedstawiony obraz przedstawia średnie objętości bibliotek Van der Waala z siarką i bez siarki. Substytucja siarki doprowadziła do nieznacznego wzrostu objętości molekularnej we wszystkich bibliotekach.
W tym miejscu pokazane są średnie wartości współczynników partycji bibliotek z siarką i bez siarki. Wpływ podstawienia siarki na log P nie jest tak jednorodny jak w przypadku objętości. Reprezentatywny obraz przedstawia wpływ trójwartościowego pseudoatomu na generowanie struktury Maygena.
Użycie pseudoatomu w generowaniu struktur zmniejszyło liczbę generowanych struktur o około trzy rzędy wielkości w całkowitym czasie potrzebnym do wygenerowania tych struktur o jeden do dwóch rzędów wielkości. Zgodnie z tym protokołem, w przyszłości można zintegrować dodatkowe funkcjonalności w oparciu o potrzeby badaczy. Na przykład można zintegrować filtry podstruktury z Maygen, aby uniknąć etapu przetwarzania końcowego.
Generowanie, selekcja i modyfikacja bibliotek. Ten ogólny proces może pomieścić inne struktury molekularne i modyfikacje z pewną wiedzą na temat kodowania, co pozwoli naukowcom badać biblioteki obliczeniowe wykraczające poza te dotyczące aminokwasów alfa. Protokół ten pomoże naukowcom usprawnić ich prace obliczeniowe w dziedzinie początków życia.
Zestawy narzędzi open source znacznie pomogą w tych wysiłkach.
Przegląd
Ten protokół opisuje wykorzystanie oprogramowania open-source do tworzenia i kuracji bibliotek struktur małych cząsteczek. Nacisk kładzie się na elastyczność i dostępność dla badaczy w dziedzinie odkrywania leków.
Kluczowe elementy badania
Dziedzina nauki
- Chemia obliczeniowa
- Odkrywanie leków
- Rozwój oprogramowania
Tło
- Oprogramowanie open-source umożliwia dostosowanie do specyficznych potrzeb badawczych.
- Protokoły mogą być adaptowane do różnych zastosowań w odkrywaniu leków.
- Podstawowa znajomość kodowania może być wymagana do efektywnej implementacji.
- Wykorzystuje narzędzia takie jak Maygen i RDKit do generowania struktur.
Cel badania
- Dostarczenie kroków przewodnika po generowaniu bibliotek struktur.
- Ułatwienie screeningu in silico w odkrywaniu leków.
- Zezwolenie badaczom na modyfikowanie protokołów zgodnie z ich wymaganiami.
Zastosowanie metod
- Tworzenie katalogu projektu i organizowanie plików.
- Używanie Anaconda do skonfigurowania środowiska RDKit.
- Uruchamianie Maygen do generowania formuł chemicznych.
- Wykorzystanie Jupyter Notebooks do filtrowania podstruktur i generowania deskryptorów.
Główne wyniki
- Wygenerowanie plików sdf dla różnych struktur chemicznych.
- Wykazanie wpływu substytucji siarki na objętość cząsteczki.
- Pokazano, jak użycie pseudoatomów może usprawnić generowanie struktur.
- Zapewniono wgląd w hydrofobowość aminokwasów w bibliotekach.
Wnioski
- Protokół jest przystosowany do przyszłych ulepszeń zgodnie z potrzebami użytkowników.
- Integracja dodatkowych funkcjonalności jest możliwa dzięki znajomości kodowania.
- Ułatwia efektywne generowanie i kurację bibliotek dla badaczy.
Często zadawane pytania
Executive Industry Relevance
Open-source computational chemical library curation enables rapid, cost-effective expansion of virtual screening collections for early drug discovery. Flexible structure generation and curation workflows support hypothesis-driven compound selection and portfolio diversification. This capability enhances predictive confidence and accelerates lead identification by providing tailored, high-quality libraries for in silico evaluation.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Enables exhaustive enumeration of chemical space for target-focused library design.
- Supports mechanistic de-risking by generating diverse analogs for pathway interrogation.
- Facilitates rapid hypothesis testing through customizable compound sets.
Screening & Assay Development
- Prepares curated, filtered libraries optimized for virtual and experimental screening workflows.
- Standardizes compound selection criteria using cheminformatics filters and descriptors.
- Enables reproducible library generation for cross-project comparability and scalability.
Translational & Preclinical Research
- Aligns computational libraries with disease-relevant chemical features for translational continuity.
- Supports risk-adjusted advancement by enabling early assessment of physicochemical properties.
- Provides a foundation for biomarker-aligned compound selection when supported by downstream data.
Pipeline & Workflow Integration
This protocol integrates at the interface of early discovery and lead identification, supporting both hypothesis-driven exploration and scalable screening readiness.
- Discovery Biology: Expands accessible chemical space for target validation and mechanistic studies.
- Screening: Delivers curated, descriptor-rich libraries for reliable in silico and experimental evaluation.
- Analytics: Generates quantitative molecular descriptors to inform compound prioritization.
- Translational Research: Enables continuity by aligning computational libraries with evolving project needs.
- Enterprise Reuse: Provides a flexible, open-source workflow adaptable across therapeutic areas and research questions.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Increases predictive confidence and reduces mechanistic ambiguity in early-stage discovery.
- Operational Value: Standardizes and automates library curation for reproducibility and scalability.
- Strategic Value: Improves go/no-go decision quality and capital efficiency by enabling rapid library iteration.
- Portfolio Impact: Supports risk-adjusted prioritization and broadens chemical diversity for pipeline advancement.
Implementation Considerations
- Requires basic coding proficiency and familiarity with cheminformatics tools.
- Depends on open-source software such as Maygen, RDKit, and Jupyter Notebooks.
- Needs computational infrastructure for structure generation and descriptor calculation.
- Demands cross-team standardization of filtering and curation criteria for enterprise use.
- Adaptable to various molecular classes and research objectives with appropriate customization.
Biopharma FAQs
Chapters in this video
0:04
Introduction
0:49
Software and File Downloads
1:42
Structure Generation Using MAYGEN
2:11
Filter Compounds with Undesired Substructures
3:31
Additional Structure Modifications and Descriptor Generation
5:22
Results: Chemical Space of All Filtered Amino Acid Libraries, Mean van der Waals Volumes and Mean XLogP Values of Libraries with and without Sulfur, and Effects of a Trivalent Pseudoatom on MAYGEN Structure Generation
7:22
Conclusion
