Enzymgekoppelde receptoren

Enzym-gekoppelde receptoren zijn eiwitten die zowel als receptor en enzym kunnen fungeren en meerdere intracellulaire signalen activeren. Deze groep receptoren behoort to de receptortyrosinekinase (RTK) -familie. Veel groeifactoren en hormonen binden zich aan en activeren de RTK's.

RTK's worden ook neurotrofine (NT) -receptoren genoemd omdat ze zich binden aan zenuwgroeifactor (NGF), van de hersenen afgeleide neurotrofe factor (BDNF), NT-3, NT-4/5, NT-6 en NT-7. De groeifactoren binden zich aan een RTK-subfamilie van tropomyosine-gerelateerde kinasereceptoren (Trk): Trk A, Trk B en Trk C. Trk A is specifiek voor NGF, NT-6 en NT-7. Trk B bindt BDNF en NT-4/5, terwijl Trk C specifiek is voor NT-3. NT-3 kan ook met lage affiniteit binden aan Trk A en TrkB.

De Trk-receptoren hebben een enkel transmembraandomein, met een groeifactor-bindingsplaats op het extracellulaire deel en een enzymactiveringsplaats op het intracellulair deel. Trk-receptoren kunnen monomeren of dimeren zijn, waarbij twee Trk-receptoren aan elkaar gebonden zijn. De receptor kan geactiveerd worden als een groeifactormolecuul zich aan twee monomere receptoren bindt waardoor een dimeer ontstaat, of als een dimeer kan zich direct binden aan de twee monomeren.

Zodra de receptoren gebonden zijn, fosforyleren de tyrosines de fosfaat-groepen van ATP en doneren ze deze fosfaten aan zichzelf, een proces dat 'autofosforylering' wordt genoemd. Hierdoor komen de bindingsplaatste op het intracellulaire domein van de receptor vrij. Elke bindingsplaats is specifiek voor een aantal signaaleiwitten. Hierdoor zijn de stroomafwaartse effecten, die door deze receptoren worden gereguleerd, veelzijdig.

De interactie tussen NGF en Trk A heeft aandacht gekregen vanwege hun rol bij de progressie van de ziekte van Alzheimer. Bij deze aandoening ontwikkelen neuronen amyloïde plaques. Amyloïde-beta is een cytotoxisch fragment van het amyloïde precursoreiwit, of APP. Er wordt verondersteld dat de ophoping van amyloïde-bèta vermindert kan worden door NGF aan zijn Trk A-receptor te binden, zodat APP niet aan Trk A kan binden. Beta-secretase 1 (BACE1) kan nu niet meer APP splitsen om amyloïde-beta te krijgen. Bovendien kan APP door de Trk A-receptor naar de Golgi worden gebracht, waar BACE1-enzymen niet veel voorkomen. In de hersenen van Alzheimerpatiënten wordt het Trk A / APP-complex gedownreguleerd in gebieden die belangrijk zijn voor leren en geheugen, zoals de hippocampus.