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6.14: Enzymgebundene Rezeptoren
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Enzyme-linked Receptors
 
PROTOKOLLE

6.14: Enzyme-linked Receptors

6.14: Enzymgebundene Rezeptoren

Enzyme-linked receptors are proteins which act as both receptor and enzyme, activating multiple intracellular signals. This is a large group of receptors that include the receptor tyrosine kinase (RTK) family. Many growth factors and hormones bind to and activate the RTKs.

RTKs are also called neurotrophin (NT) receptors because they bind nerve growth factor (NGF), brain-derived neurotrophic factor (BDNF), NT-3, NT-4/5, NT-6, and NT-7. The growth factors typically bind to an RTK subfamily of tropomyosin-related kinase receptors (Trk): Trk A, Trk B, and Trk C. Trk A is specific for NGF, NT-6, and NT-7. Trk B binds BDNF and NT-4/5, while Trk C is specific for NT-3. NT-3 can also bind with low affinity to Trk A and TrkB.

The Trk receptors have a single transmembrane domain, with a growth factor binding site on the extracellular portion and an enzyme activation site intracellularly. Trk receptors can be monomeric or dimerized, where two Trk receptors are bound together. To activate the receptor, a single growth factor molecule either binds two monomeric receptors, causing them to dimerize, or it binds both sites on a pre-dimerized receptor.

Once the receptors are bound, the tyrosines phosphorylate by pulling phosphates from ATP and donating them to each other, a process called “autophosphorylation.” This opens docking sites along the intracellular domain of the receptor. Each docking site is specific for different signaling proteins. This increases the variety of downstream effects these receptors regulate.

The interaction between NGF and Trk A has garnered attention for their role in the progression of Alzheimer’s disease. In this disorder, neurons develop amyloid plaques. Amyloid-beta is a cytotoxic fragment of the amyloid precursor protein, or APP. It is hypothesized that binding NGF to its Trk A receptor decreases the generation of amyloid-beta by joining APP to the Trk A receptor. This eliminates the ability of beta-secretase 1 (BACE1) to cleave APP into amyloid-beta. Furthermore, the Trk A receptor can shuttle APP to the Golgi where BACE1 enzymes are rare. In the brains of Alzheimer’s patients, the Trk A/APP complex is downregulated in areas important to learning and memory, like the hippocampus.

< p>Enzym-gebundene Rezeptoren sind Proteine, die sowohl als Rezeptor als auch als Enzym fungieren und mehrere intrazelluläre Signale aktivieren. Es handelt sich um eine eine große Gruppe von Rezeptoren, zu denen auch die Rezeptor-Tyrosinkinase-Familie (RTR) gehört. Viele Wachstumsfaktoren und Hormone binden und aktivieren die RTRs.

RTRs werden auch Neurotrophin (NT)-Rezeptoren genannt. Sie binden nämlich den Nervenwachstumsfaktor (NGF), der vom Gehirn abgeleiteten neurotrophen Faktoren (BDNF), NT-3, NT-4/5, NT-6 und NT-7. Die Wachstumsfaktoren binden typischerweise an eine RTR-Unterfamilie von Tropomyosin-verwandten Kinase-Rezeptoren (Trk): Trk A, Trk B und Trk C. Trk A ist spezifisch für NGF, NT-6 und NT-7. Trk B bindet BDNF und NT-4/5, während Trk C spezifisch für NT-3 ist. NT-3 kann auch mit geringer Affinität an Trk A und TrkB binden.

Die Trk-Rezeptoren haben eine einzelne Transmembrandomäne, mit einer Wachstumsfaktor-Bindungsstelle auf dem extrazellulären Teil und einer intrazellulären Enzymaktivierungsstelle. Trk-Rezeptoren können monomer oder dimerisiert sein. Dabei sind dann zwei Trk-Rezeptoren miteinander verbunden. Um den Rezeptor zu aktivieren, bindet ein einzelnes Wachstumsfaktormolekül zwei monomere Rezeptoren, wodurch diese dimerisiert werden. Außerdem kann es beide Stellen auf einem vor-dimerisierten Rezeptor binden.

Sobald die Rezeptoren gebunden sind, phosphorylieren die Tyrosine, indem sie Phosphate aus ATP ziehen und sie sich gegenseitig zuführen. Dieser Prozess wird als Autophosphorylation bezeichnet. Er öffnet Andockstellen entlang der intrazellulären Domäne des Rezeptors. Jede Andockstelle ist spezifisch für verschiedene Signalproteine. Dies erhöht die Vielfalt der Downstream-Effekte, welche diese Rezeptoren regulieren.

Die Wechselwirkung zwischen NGF und Trk A bekommt immer mehr Beachtung für ihre Rolle im Krankheitsverlauf von Alzheimer. Bei dieser Erkrankung entwickeln die Neuronen Amyloid-Plaques. Amyloid-beta ist ein zytotoxisches Fragment des Amyloid-Vorläuferproteins (APP). Es wird vermutet, dass die Bindung des NGF an seinen Trk A-Rezeptor die Bildung von Amyloid-beta vermindert, indem APP an den Trk A-Rezeptor gebunden wird. Dadurch wird die Fähigkeit der Beta-Sekretase 1 (BACE1), APP in Amyloid-beta zu spalten, eliminiert. Außerdem kann der Trk A-Rezeptor APP zum Golgi transportieren, wo BACE1-Enzyme selten sind. Im Gehirn von Alzheimers Patienten wird der Trk A/APP-Komplex in den für das Lernen und Gedächtnis wichtigen Bereichen, wie dem Hippocampus, herunterreguliert.


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