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6.14: Receptores Ligados à Enzima
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Enzyme-linked Receptors
 
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6.14: Enzyme-linked Receptors

6.14: Receptores Ligados à Enzima

Enzyme-linked receptors are proteins which act as both receptor and enzyme, activating multiple intracellular signals. This is a large group of receptors that include the receptor tyrosine kinase (RTK) family. Many growth factors and hormones bind to and activate the RTKs.

RTKs are also called neurotrophin (NT) receptors because they bind nerve growth factor (NGF), brain-derived neurotrophic factor (BDNF), NT-3, NT-4/5, NT-6, and NT-7. The growth factors typically bind to an RTK subfamily of tropomyosin-related kinase receptors (Trk): Trk A, Trk B, and Trk C. Trk A is specific for NGF, NT-6, and NT-7. Trk B binds BDNF and NT-4/5, while Trk C is specific for NT-3. NT-3 can also bind with low affinity to Trk A and TrkB.

The Trk receptors have a single transmembrane domain, with a growth factor binding site on the extracellular portion and an enzyme activation site intracellularly. Trk receptors can be monomeric or dimerized, where two Trk receptors are bound together. To activate the receptor, a single growth factor molecule either binds two monomeric receptors, causing them to dimerize, or it binds both sites on a pre-dimerized receptor.

Once the receptors are bound, the tyrosines phosphorylate by pulling phosphates from ATP and donating them to each other, a process called “autophosphorylation.” This opens docking sites along the intracellular domain of the receptor. Each docking site is specific for different signaling proteins. This increases the variety of downstream effects these receptors regulate.

The interaction between NGF and Trk A has garnered attention for their role in the progression of Alzheimer’s disease. In this disorder, neurons develop amyloid plaques. Amyloid-beta is a cytotoxic fragment of the amyloid precursor protein, or APP. It is hypothesized that binding NGF to its Trk A receptor decreases the generation of amyloid-beta by joining APP to the Trk A receptor. This eliminates the ability of beta-secretase 1 (BACE1) to cleave APP into amyloid-beta. Furthermore, the Trk A receptor can shuttle APP to the Golgi where BACE1 enzymes are rare. In the brains of Alzheimer’s patients, the Trk A/APP complex is downregulated in areas important to learning and memory, like the hippocampus.

Receptores ligados à enzima são proteínas que atuam como receptor e enzima, ativando múltiplos sinais intracelulares. Este é um grande grupo de receptores que incluem a família receptor tyrosine quinase (RTK). Muitos fatores de crescimento e hormônios se ligam e ativam as RTKs.

As RTKs também são chamadas receptores de neurotrophin (NT) porque ligam o fator de crescimento nervoso (NGF), fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), NT-3, NT-4/5, NT-6 e NT-7. Os fatores de crescimento normalmente se ligam a uma subfamília RTK de receptores de quinase relacionados à tropomyosina (Trk): Trk A, Trk B e Trk C. Trk A é específico para NGF, NT-6 e NT-7. Trk B liga BDNF e NT-4/5, enquanto Trk C é específico para NT-3. NT-3 também pode se ligar com baixa afinidade a Trk A e TrkB.

Os receptores Trk têm um único domínio transmembrano, com um fator de crescimento que liga o local na porção extracelular e um local de ativação de enzimas intracelularmente. Os receptores Trk podem ser monoméicos ou dimerizados, onde dois receptores Trk estão ligados. Para ativar o receptor, uma única molécula de fator de crescimento liga dois receptores monoméricos, fazendo com que eles dimerizem, ou liga ambos os locais em um receptor pré-dimerizado.

Uma vez que os receptores são ligados, as tirasinas fosforilaram puxando fosfatos de ATP e doando-os uns aos outros, um processo chamado "autofosforilação". Isso abre locais de acoplamento ao longo do domínio intracelular do receptor. Cada local de acoplamento é específico para diferentes proteínas de sinalização. Isso aumenta a variedade de efeitos a jusante que esses receptores regulam.

A interação entre NGF e Trk A tem atraído atenção por seu papel na progressão da doença de Alzheimer. Nesta desordem, os neurônios desenvolvem placas amiloides. Amilóide-beta é um fragmento citotóxico da proteína precursora amiloide, ou APP. É hipótese de que ligar NGF ao seu receptor Trk A diminui a geração de amilóide-beta, unindo-se ao APP ao receptor Trk A. Isso elimina a capacidade do beta-secretase 1 (BACE1) de cortar o APP em amilóide-beta. Além disso, o receptor Trk A pode transportar o APP para o Golgi, onde enzimas BACE1 são raras. No cérebro dos pacientes com Alzheimer, o complexo Trk A/APP é rebaixado em áreas importantes para o aprendizado e memória, como o hipocampo.


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