10.8: Negatif Regülatör Molekülleri
Pozitif düzenleyiciler hücre döngüsü kontrol noktalarında ilerlemek için bir hücre sağlar. Negatif düzenleyiciler, hücre döngüsü boyunca bir hücrenin ilerlemesini sona erdiren veya hücre belirli ölçütleri karşılayana kadar duraklattıkları için eşit derecede önemli bir role sahiptir.
En iyi anlaşılan negatif regülatörlerden üçü p53, p21 ve retinoblastom proteinidir (Rb). Bu proteinlerin her birinin düzenleyici rolleri, kontrolsüz çoğalmış hücrelerde (yani kanser) hatalı kopyalar bulunduktan sonra keşfedildi. Bu proteinler hücre döngüsünün başlarında G1 kontrol noktasında düzenleyici etkilerinin çoğunu uygularlar.
P53, bir hücrenin bölünme kararlılığını güçlü bir şekilde etkiler. Hücre döngüsünü durdurarak ve hasarı onarmak için enzimler çağırarak DNA hasarına yanıt verir. DNA hasarı onarılamaz ise, p53 apoptosis indükleyerek hücre döngüsü boyunca devam etmesini hücre önleyebilir, ya da hücre ölümü.
P53'teki artış p21 üretimini tetikler. P21, hücrenin CDK/siklin komplekslerine bağlanarak hücre döngüsünün G1'den S fazına geçişini önler ve olumlu düzenleyici eylemlerini engeller.
Rb, hücre büyüklüğüne yanıt olarak farklı pozitif düzenleyiciler üzerinde hareket ederek hücre döngüsünü negatif olarak düzenler. Aktif (fosforilatlı) Rb transkripsiyon faktörlerine bağlanır, gen transkripsiyonuna ve dolayısıyla protein üretimini başlatmalarını önler.
Rb transkripsiyon faktörü E2F'ye bağlandığında, G1'den S fazına geçiş için gerekli proteinlerin sentezini engeller. Hücre büyüdükçe, Rb yavaş yavaş inaktive olana ve E2F'den ayrışana kadar fosforilasyona neden olur. E2F daha sonra bir sonraki hücre döngüsü aşamasına geçmek için gerekli proteinleri üreten genleri aktive edebilir.
