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4.10:

Proteína Quinases e Fosfatases

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Protein Kinases and Phosphatases

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Fosforilação e desfosforilação são modificações químicas onde as enzimas adicionam ou removem um grupo de fosfato de um resíduo de aminoácidos em um substrato de proteína. Estas mudanças químicas podem regular a função da proteína alvo através das alterações em conformação ou atividade. As proteínas cinases são enzimas que fosforilam proteínas e outros substratos.As cinases catalisam a adição reversível de um fosfato de ATP às cadeias laterais hidroxila de serina, treonina, ou resíduos de tirosina. As cinases da proteína eucariótica pertencem a uma família extensiva de enzimas com estruturas conservadas e sequências catalíticas. Quando as cinases transferem um grupo de fosfato para o substrato, formam uma rede ligada de hidrogénio com os resíduos de aminoácidos ao redor.Esta rede de ligações de hidrogénio altera a estrutura tridimensional da proteína alvo, modificando a sua função. Tais mudanças na função podem incluir, ativar ou desativar a atividade enzimática do substrato ou criar uma superfície nova onde outras moléculas podem interagir com o substrato. As fosfatasses catalisam a hidrólise do fosfato, usando uma molécula de água para remover o grupo de fosfato e deixando um grupo hidroxila livre no resíduo do aminoácido.Isto perturba a ligação do hidrogénio, restaurando a conformação e função originais. A fosforilação é um processo específico do substrato determinado por vários elementos, incluindo a sequência catalítica única da cinase local e distal, ligando com o substrato, e proteínas adaptadoras que mediam interações distintas da cinase. Algumas fosfatasses também têm alta especificidade de substrato.Elas removem fosfato de apenas uma ou algumas proteínas selecionadas. Outras fosfatasses podem agir em diferentes substratos de proteínas e são direcionados a um alvo particular pelas subunidades regulatórias do substrato. As cinases da proteína e as fosfatasses trabalham juntas para comutar uma proteína entre estados de fosforilação e De desfosforilação.Essas mudanças desempenham papéis cruciais em diferentes sinais e percursos metabólicos. Quando a glicose está elevada no sangue, a insulina conduz a uma atividade aumentada da proteína fosfatasse-1. A enzima defosforilata substratos alvo, levando a um organismo a armazenar glicose como glicogénio.Como a queda dos níveis de glicose no sangue, a proteína cinase A é ativada. A fosforilação de proteínas alvo pela proteína quinase estimula a quebra de glicogénio, liberando a glicose na corrente sanguínea.

4.10:

Proteína Quinases e Fosfatases

As proteínas são submetidas a modificações químicas que desencadeiam mudanças na carga, estrutura, e conformação das proteínas. Fosforilação, acetilação, glicosilação, nitrosilação, ubiquitinação, lipidação, metilação, e proteólise são várias modificações proteicas que regulam a atividade de proteínas. Tais modificações são normalmente guiadas por enzimas.

Proteínas Quinases

Muitas proteínas na célula são reguladas por fosforilação, a adição de um grupo fosfato. Uma família de enzimas chamadas quinases adiciona grupos fosfato a um substrato proteico. As quinases fosforilam os seus alvos transferindo o grupo fosfato terminal de ATP (ou GTP) para o seu substrato. As proteínas quinases pertencem a uma extensa família de enzimas que compartilham um domínio catalítico de 290 aminoácidos. Dentro de uma proteína, a fosforilação pode ocorrer em vários aminoácidos diferentes. Com base nos seus substratos-alvo, as proteínas quinases podem ser classificadas como quinases de histidina, quinases de serina-treonina, e quinases de tirosina.

Fosfatases

As fosfatases revertem a atividade das quinases removendo grupos fosfato dos seus substratos através da hidrólise de monoésteres de ácido fosfórico em um ião fosfato, deixando para trás um grupo hidroxilo livre.  As proteínas fosfatases são estruturalmente e funcionalmente diversas e classificadas em quatro grupos principais, dependendo do mecanismo catalítico, da sensibilidade do inibidor, e da preferência do substrato. Estas categorias incluem fosfoproteínas fosfatases (PPP), fosfotirosina fosfatases (PTP), proteínas fosfatases dependentes de Mg2+/Mn2+ (PPM), e proteínas fosfatases à base de aspartato.

Atividade e papel das proteínas quinases e fosfatases

As proteínas quinases e fosfatases funcionam como interruptores moleculares. Algumas destas enzimas ajudam a manter a homeostase das células detectando uma razão ATP:ADP ideal dentro das células. Uma ATP:ADP reduzida reflete um estado de energia comprometido, desencadeando a atividade da proteína quinase. As proteínas quinases catalisam a fosforilação de proteínas, estimulando vias produtoras de ATP. Por outro lado, as proteínas fosfatases detectam níveis elevados de ATP:ADP e catalisam a desfosforilação de proteínas alvo. Juntas, essas enzimas modulam vias e processos críticos na célula, muitas vezes em resposta a estímulos externos.

Suggested Reading

  1. Barford, David, Amit K. Das, and Marie-Pierre Egloff. "The structure and mechanism of protein phosphatases: insights into catalysis and regulation." Annual review of biophysics and biomolecular structure 27, no. 1 (1998): 133-164.
  2. Nestler, Eric J., and Paul Greengard. "Protein phosphorylation in the brain." Nature 305, no. 5935 (1983): 583-588.
  3. Ardito, Fatima, Michele Giuliani, Donatella Perrone, Giuseppe Troiano, and Lorenzo Lo Muzio. "The crucial role of protein phosphorylation in cell signaling and its use as targeted therapy." International journal of molecular medicine 40, no. 2 (2017): 271-280.