Chapter 4: Protein Function

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4.11:

GTPases e sua Regulação

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GTPases and their Regulation

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O trifosfato de guanosina, GTP, um parente próximo de ATP, é uma molécula pequena importante para a regulação da função da proteína. As proteínas G são reguladas por ligação de GTP. Estas proteínas têm atividade intrínseca de GTPase.Isto é, quando o GTP está ligado, podem catalisar sua hidrólise ao difosfato de guanosina, GDP. As proteínas G são divididas em duas categorias, pequenas e grandes. As proteínas G pequenas, ou monoméricas, são uma única subunidade proteica que é ativada por várias vias de sinalização intracelular.Em contraste, as proteínas G grandes, ou oligoméricas, contêm três subunidades, e são ativadas por recetores acoplados à proteína G.As GTPases agem como um interruptor molecular, onde o estado limite da GDP geralmente está inativo, enquanto o estado limite da GTP está ativo. A ligação do GTP é seguida pela hidrólise do GTP a GDP, sendo parte do ciclo GTP GDP. O ciclo começa quando um fator de troca guanina, ou um GEF, induz uma mudança conformacional na proteína G que causa a liberação do GDP.O GTP liga-se rapidamente ao sítio da ligação nucleotídica agora vazio, como o GTP é abundante no citoplasma. A proteína G está agora comutada em seu estado ativo, com ligação de GTP. As proteínas G têm atividade intrínseca de GTPase para hidrolisar a molécula ligada.No entanto, a quebra do GTP pela enzima é um processo lento, sem sinais de células adicionais. Portanto, quando é o momento da proteína G ser desligada, uma proteína ativadora de GTPase, ou LACUNA, vai ligar e aumentar a atividade de GTPase da proteína. O GTP é dividido em GDP e fosfato inorgânico, e a proteína G retorna ao seu estado inativo, completando o ciclo.

4.11:

GTPases e sua Regulação

As proteínas de ligação a nucleótidos de guanina (proteínas G), também conhecidas como GTPases, são uma superfamília de proteínas que regulam muitos processos celulares, tais como sinalização celular, transporte vesicular, e regulação da forma e mobilidade das células. Uma mutação ou disfunção destas proteínas pode levar a doenças. Existem cerca de 40.000 proteínas G conhecidas que podem ser amplamente classificadas em dois grupos ‒ proteínas G pequenas compostas por um único domínio e proteínas G grandes multidomínios.

As proteínas G grandes, também conhecidas como proteínas G heterotriméricas, consistem em três subunidades —α, β, and γ. A subunidade α possui um domínio conservado que interage com receptores acoplados à proteína G para mediar a sinalização transmembranar

As proteínas G pequenas são uma única subunidade e sinalizam por toda a célula em uma variedade de vias. Elas estão divididas em cinco subfamílias com base na sequência e função ‒ Ras, Rho, Rab, Ran, e Arf. Mutações na subfamília Ras levam à formação de tumores cancerígenos nos pulmões, cólon, e pâncreas. A subfamília Rho regula a reorganização da actina e a dinâmica dos microtúbulos do citoesqueleto. A subfamília Rab, a maior família de proteínas G pequenas, regula o transporte de vesículas e o tráfico membranar em vias secretoras e endocíticas. A subfamília Ran regula o transporte nucleocitoplasmático de RNA e proteínas através de poros nucleares e a montagem e função do fuso mitótico. A subfamília Arf está envolvida no transporte de vesículas e no tráfico membranar.

As proteínas G são reguladas pela ligação de GTP/GDP e têm uma atividade intrínseca de GTPase, o que significa que podem hidrolisar GTP para GDP. Quando está ligado GTP, a proteína G está no estado “LIGADO”, ou seja, a proteína irá promover cascatas de sinalização na célula. Quando está ligado GDP, está no estado “DESLIGADO”, fazendo com que a sinalização pare. A regulação da ativação de proteínas G é ainda regulada por factores de troca de nucleótidos de guanina (GEFs), que auxiliam na dissociação de GDP, e proteínas ativadoras da GTPases (GAPs) que estimulam a hidrólise de GTP. Além disso, inibidores de dissociação de guanina (GDIs) podem ligar-se a pequenas GTPases e regular a sua localização na membrana ou citoplasma.

Suggested Reading

Mishra, A. K., & Lambright, D. G. (2016). Invited review: Small GTPases and their GAPs. Biopolymers, 105(8), 431–448.
Toma-Fukai, S., & Shimizu, T. (2019). Structural Insights into the Regulation Mechanism of Small GTPases by GEFs. Molecules (Basel, Switzerland), 24(18), 3308.