寻找从头突变导致自闭症和精神分裂症等常见疾病的分子遗传学战略。
有证据支持机制,为常见的疾病,如自闭症和精神分裂症,从头突变作用的几行。首先, 重新在人类的突变率是比较高的的,所以在人口中的高频率产生新的基因突变。然而, 从头突变没有被报道的最常见的疾病。导致严重的疾病,在胚胎阶段或减少生殖健身有一个强烈反对负选择表型,如杀伤力的基因突变,不会被发送到多个家庭成员,并因此不会被检测联动基因图谱或协会研究。同卵双胞胎中的一致性非常高的观察和非常低的异卵双胞胎的一致性也强烈支持这一假设,相当一部分的情况下,可能会导致从新的基因突变。疾病,如自闭症和精神分裂症的情况下是这样。其次,尽管降低生殖健身1和一个变数极大的环境因素,对一些疾病的发病率是全世界保持在一个相对较高的恒定速率。这是孤独症和精神分裂症的情况下,与全世界的发病率约为1%。突变负荷可以被认为是一个新生突变的有害突变和其生产或反对之间选择平衡。繁殖率较低,构成了一个消极的选择,应减少在人群中的突变的等位基因的数量,最终导致疾病的患病率下降的因素。这些选择性的压力往往是在不同的环境不同强度。然而,这些严重的精神疾患,一直保持在一个恒定在跨文化和国家的广泛的全球人口的患病率相对较高,尽管一个强烈反对他们2负选择。这是不是什么人会预测在降低生殖健身疾病,除非有新的突变率。最后,父亲年龄的影响:有是一个疾病的风险显着增加,随着父亲年龄的增加,这可能导致从年龄增加从头在父亲的基因突变有关。这是自闭症和精神分裂症3。突变率的男性与女性的比例估计约为4-6:1,大概是由于岁男性的生殖细胞分裂。因此,人会预测, 从头突变会更频繁的男性,尤其是老年男性4。一个新的基因突变率很高,可能部分解释遗传研究为什么迄今未能确定诱发复合物疾病的基因,如自闭症和精神分裂症有关的许多基因,以及为什么疾病已经确定人类基因组中只有3%的基因。鉴定从头突变引起的一种疾病,需要有针对性的分子的方法,其中包括学习的父母和受影响的学科。确定某种疾病的遗传基础,可能会导致部分从头突变和分子的方法来建立这个链接将作为例子说明,使用自闭症和精神分裂症的过程。
这里列出的程序的目的是确定具体的常见疾病,可能导致部分,从诺突变,并证明这一假说。从头突变的一些疾病,例如遗传性癌症综合征发展为建立良好的机制,但一直不佳,常见疾病的探讨。这从头突变,这就需要大量的DNA,它只有测序鉴定所涉及的技术挑战的一部分结果最近成为新一代测序的到来有效的成本。此外, 重新在人类的突变率,直到最近,只是一个估计。只是最近,有报道直接确定在人类的突变率。这些测量前,这是很难预测这类研究所需的样本大小,以确定所观察到的新生突变率大于基准率。全基因组测序与候选基因?由于大多数疾病突变错义/无义突变和剪接位点突变(根据HGMD网站)我们的筛选策略将确定已知的突变超过68%。也有一个氨基酸替换的严重性和可能性的临床表型之间的明确关系。一个保守的氨基酸替换相比,废话变化是9.0倍,可能目前临床上7。因此,在这个时候候选基因测序是最具成本效益的策略。
概述过程的成功取决于几个关键步骤,这是中详细概述,并举例说明了使用了两个例子,自闭症和精神分裂症。有很多陷阱需要避免,如选择何种疾病,患者到屏幕上,源DNA,和如何有效地识别诺突变的详细信息,。我们提供最有效的方法,确定任何疾病,这种自发突变的结果的情况下的一小部分。
The authors have nothing to disclose.
我们感谢我们的资金来源加拿大基因组和基因组魁北克和蒙特利尔大学以及资金从加拿大创新基金会资助我们的“突触病”(S2D)项目。