The goal of this manuscript is to demonstrate a straightforward method for the preparation of ynones from acyl chloride and potassium alkynyltrifluoroborate salt starting materials. The one-pot reaction proceeds rapidly in the presence of boron trichloride without exclusion of air and moisture.
Ynones are a valuable functional group and building block in organic synthesis. Ynones serve as a precursor to many important organic functional groups and scaffolds. Traditional methods for the preparation of ynones are associated with drawbacks including harsh conditions, multiple purification steps, and the presence of unwanted byproducts. An alternative method for the straightforward preparation of ynones from acyl chlorides and potassium alkynyltrifluoroborate salts is described herein. The adoption of organotrifluoroborate salts as an alternative to organometallic reagents for the formation of new carbon-carbon bonds has a number of advantages. Potassium organotrifluoroborate salts are shelf stable, have good functional group tolerance, low toxicity, and a wide variety are straightforward to prepare. The title reaction proceeds rapidly at ambient temperature in the presence of a Lewis acid without the exclusion of air and moisture. Fair to excellent yields may be obtained via reaction of various aryl and alkyl acid chlorides with alkynyltrifluoroborate salts in the presence of boron trichloride.
The intention of this video is to demonstrate a straightforward approach for the preparation of compounds containing an ynone functional group from convenient starting materials. Ynones are valuable building blocks in organic chemistry that have been shown to have biomedical and material significance. Ynones are precursors to valuable organic functional groups including pyrimidines,1,2 quinolones,3 furans,4 pyrazoles,5,6 flavones,7 oximes,8 and chiral propargylic alcohols.9-11 A more convenient method for the preparation of ynones has been sought as a result of the drawbacks of traditional methods including poor functional group tolerance and tedious synthetic routes.
The reaction of metal12,13 and metalloid14 acetylides with acyl chlorides is one common route for the preparation of ynones. Alternatively, the synthesis of ynones from acyl chloride can be achieved via two-step procedures using Weinreb amides and organolithium or Grignard reagents.15 Another prevalent approach includes the addition of organolithium or Grignard reagents to an aldehyde, which is followed by the oxidation of a secondary alcohol to the corresponding ketone.16-19 Poor functional group tolerance of metal acetylides and the need to purify synthetic intermediates after each step are main deficiencies of the aforementioned methods. Transition-metal-catalyzed carbonylative couplings have recently emerged as an alternative approach for the preparation of ynones.20-22 Unfortunately, in addition to cost and toxicity associated with transition metals, metal-catalyzed carbonylative reactions often require elevated CO pressures and suffer from the presence of an undesired Sonogashira coupling byproduct. Given their utility in organic synthesis as well as the drawbacks associated with traditional synthetic methods, the development of a more straightforward method for the preparation of ynones is appealing.
Potassium organotrifluoroborate salts have recently emerged as versatile reagents in organic synthesis. Advantages including ease of preparation,23 inherent stability, low toxicity, and good functional group tolerance have made organotrifluoroborate salts attractive synthetic reagents.24-27 Organotrifluoroborate salts have been used primarily as a bench-stable equivalent of boronic acids for palladium-catalyzed Suzuki-Miyaura coupling.26 Recently, following a seminal work by Matteson and co-workers,28 Bode, Molander and others have highlighted the utility of organotrifluoroborates as reagents in non-metal catalyzed reactions.29-33 The field of transition-metal-free reactions of trifluoroborates is still in its infancy stage. Given the great potential for use of organotrifluoroborate salts in non-metal catalyzed organic synthesis, we sought to develop a novel method for the preparation of ynones from acyl chlorides and alkynyltrifluoroborate salts.
Tabell 1 illustrerer trinnene som tas for å optimalisere betingelsene for reaksjonen av fenylacetylen trifluoroborate med benzoylklorid for å danne det tilsvarende ynone produktet. Initialt ble katalysatorer som er kjent for å omdanne organotrifluoroborates til organodifluoroboranes testet. Dessverre silikagel, 35 silisiumtetraklorid, 36 og bortrifluorid 31,32 ikke fremme dannelsen av den ønskede ynone (Tabell 1, oppføringer 1-3). Anvendelsen av klorerte Lewis-syrekatalysatorer viste seg å være mer vellykkede. Et lavt utbytte av det ønskede ynone 1a ble oppnådd i nærvær av en jern (III) klorid-katalysator (tabell 1, oppføring 4). Deretter ble aluminium (III) klorid undersøkt som et resultat av den veletablerte evne til å fremme oxocarbenium ion dannelse i Friedel-Crafts-acyleringer. 37 til 39 Det ønskede produkt ble erholdt i 62% utbytte ved en aluminium (III) klorid-katalysator var employed.
Ytterligere optimalisering avslørte at luft og fuktighet har liten virkning på utbyttet av reaksjonen (tabell 1, oppføringer 5-7). Som et resultat, ble det påfølgende reaksjonene utføres i ikke-tørket glass i nærvær av luft. Forsøk for å optimalisere oppløsningsmiddel avslørte at diklormethan (DCM) er spesielt godt egnet til reaksjonen (tabell 1, oppføringer 8 til 12). Inkonsistenser i resultatene av reaksjoner katalysert av aluminium (III) klorid støtet til undersøkelse av alternative katalysatorer. Kommersielt tilgjengelig aluminium (III) klorid-heksahydrat var fullstendig inaktive under de reaksjonsbetingelser (tabell 1, oppføring 13). Dette er en god indikator på at dannelsen av aluminium (III) klorid-hydrat hemmer reaksjonen. Bortriklorid ble funnet å produsere tilsvarende avlinger med bedre konsistens (tabell 1, inngang 14).
Ved samvirke mellom kalium alkynyltrifluoroborate med bortriklorid, er en mer reaktiv organodichloroborane arter dannet. 40 Dette første trinnet er kritisk for reaksjonen med acylkloridet og dannelsen av ynone å fortsette. Siden organotrifluoroborate salter er ikke oppløselig i DCM, skjer reaksjonen som en heterogen blanding. Etter tilsetning av bortriklorid, løsningen ble ultralydbehandlet for å lette dannelsen av de reaktive dichloroborane arter ved å øke overflatearealet av trifluoroborate salt tilgjengelig for å reagere. Anvendelse av ultralydbølger til reaksjonsblandingen fører til mekaniske effekter gjennom generering av kavitasjon bobler. Under ultralydbehandling, kollaps av kavitasjon bobler i væske resulterer i lokaliserte områder med høye temperaturer og trykk. 41 Sjokkbølger blir produsert som skaper mikroskopiske turbulens resulterer i en økning i kinetisk energi av de faste trifluoroborate salter. Økningen i energi av systemet under ultralyd promotes fragmentering av trifluoroborate salt resulterende økte overflateareal tilgjengelig for å samhandle med bortriklorid. Ultralydbehandling av reaksjonsblandingen før tilsetning av acylkloridet utgangsmaterialet sikrer effektiv dannelse av de reaktive alkynyldichloroborane arter uten behov for flere tvinger tilstander eller lengre reaksjonstider.
Figur 2 illustrerer resultatene oppnådd når fenylacetylen trifluoroborate omsatt med en rekke acylklorider etter de optimale reaksjonsbetingelser. Nøytral aromatiske (1b, 1c) og alifatiske (1j-l) acylklorider innrede de tilsvarende ynones i syntetisk nyttige avkastning. De acylklorider bærer elektron donere grupper (1d-g) gir gode avlinger mens elektron uttak grupper resultere i relativt beskjedne gir (1t, 1i, 1m). Interestingly, når den elektrontiltrekkende gruppe er lokalisert i orto-stilling (1i, 59%), en betydelig økning utbytte observert i forhold til den som er analog para substituert acylklorid (1 H, 30%). Den steriske interaksjoner av substituenten i orto- posisjonen kan tvinge karbonyl funksjonelle gruppe ut av planet, for derved å utligne elektron-tiltrekkende karakter av den aromatiske ring. Det er verdt å merke seg at 4-brombutyrylklorid omsatt, hvilket ga det ønskede produkt 1m utbytte på 39%. Så vidt vi vet, er dette den første protokoll for syntese av ynones å tolerere et alkylbromid funksjonell gruppe. Av og til, når acylklorid utgangsmaterialet er nøytral eller elektronmangelfull, alifatiske urenheter vises på proton-NMR. Dette kan nødvendiggjøre en pentan vaske for ytterligere å rense produkt. Mens det er mulig, er det ikke økonomisk å utføre vaske pentan under den første rensetrinn sInce pentan er kostbart i forhold til heksan. Fullføre den sekundære rensing separat på en mindre skala slik som en Pasteur pipette kolonne reduserer mengden av pentan som kreves.
Figur 3 illustrerer effekten av identiteten til den alkynyltrifluoroborate salt på utbyttet av reaksjonen. Generelt er derivater av fenylacetylen trifluoroborate salt bærende elektron-donerende substituenter på den aromatiske ringen omsettes med aromatiske og alifatiske acylklorider for å frembringe de ønskede ynones i gode til utmerkede utbytter (2A-C, 3A-C). Alifatiske alkynyltrifluoroborate alter seg å være mindre reaktiv substrater. Beskjedent utbytte er oppnådd når hexynyl- og cyclopentylethynyltrifluoroborate salter ble reagert med elektron-rik benzoylklorid derivater (4a, 5a).
Som konklusjon, en ny fremgangsmåte for fremstilling of ynones fra acylklorider og kalium alkynyltrifluoroborate salter har blitt utviklet. De utbytter som oppnås for syntese av ynones ved denne metode varierer fra moderat til godt avhengig av arten av acylkloridet og trifluoroborate utgangsmaterialer. Generelt er de utgangsmaterialer som bærer elektrondonerende substituenter gjennomgå reaksjon lettere enn utgangsmaterialer som bærer nøytrale og elektrontiltrekkende funksjonelle grupper. Verdien av denne tilnærmingen ligger i den operative enkelhet og funksjonell gruppe toleranse av fremgangsmåten. Denne enkle, én-pot reaksjonen forløper hurtig ved omgivelsestemperatur i nærvær av bor-triklorid uten at utelukkelse av luft og fuktighet. Denne praktiske metoden kan benyttes i utarbeidelsen av ynones i beskjeden til gode avlinger fra en rekke acylklorider og alkynyltrifluoroborate salter.
The authors have nothing to disclose.
This work was supported by the UOIT start-up fund. We thank Mr. Matthew Baxter (UOIT) for his assistance in the laboratory.
Name of Material/ Equipment | Company | Catalog Number | Comments/Description |
Sonicator | VGT | 1860QT | Ultrasonic cleaner. Similar sonication devices may be used. |
Dichloromethane | Sigma | 270997 | Anhydrous |
Boron trichloride solution | Sigma | 178934 | 1M solution in DCM |
Acyl chloride | Sigma | Various | Acyl chlorides from other suppliers such as Alfa Aesar may be used. Caution – refer to MSDS for safety information. |
Potassium alkynyltrifluoroborate salt | N/A | N/A | Synthesized23 from terminal alkyne |
Ethyl acetate | ACP | E-2000 | ACS grade |
Hexanes | ACP | H-3500 | ACS grade |
Pentane | Sigma | 236705 | Anhydrous |
Magnesium sulfate | Sigma | M7506 | |
Filter paper | Whatman | 1093 126 | Student grade. This speceific variety is not necessary. |
Silica Gel 60 | EMD | 1.11567.9026 | Particle size 0.040-0.063 |