The goal of this manuscript is to demonstrate a straightforward method for the preparation of ynones from acyl chloride and potassium alkynyltrifluoroborate salt starting materials. The one-pot reaction proceeds rapidly in the presence of boron trichloride without exclusion of air and moisture.
Ynones are a valuable functional group and building block in organic synthesis. Ynones serve as a precursor to many important organic functional groups and scaffolds. Traditional methods for the preparation of ynones are associated with drawbacks including harsh conditions, multiple purification steps, and the presence of unwanted byproducts. An alternative method for the straightforward preparation of ynones from acyl chlorides and potassium alkynyltrifluoroborate salts is described herein. The adoption of organotrifluoroborate salts as an alternative to organometallic reagents for the formation of new carbon-carbon bonds has a number of advantages. Potassium organotrifluoroborate salts are shelf stable, have good functional group tolerance, low toxicity, and a wide variety are straightforward to prepare. The title reaction proceeds rapidly at ambient temperature in the presence of a Lewis acid without the exclusion of air and moisture. Fair to excellent yields may be obtained via reaction of various aryl and alkyl acid chlorides with alkynyltrifluoroborate salts in the presence of boron trichloride.
The intention of this video is to demonstrate a straightforward approach for the preparation of compounds containing an ynone functional group from convenient starting materials. Ynones are valuable building blocks in organic chemistry that have been shown to have biomedical and material significance. Ynones are precursors to valuable organic functional groups including pyrimidines,1,2 quinolones,3 furans,4 pyrazoles,5,6 flavones,7 oximes,8 and chiral propargylic alcohols.9-11 A more convenient method for the preparation of ynones has been sought as a result of the drawbacks of traditional methods including poor functional group tolerance and tedious synthetic routes.
The reaction of metal12,13 and metalloid14 acetylides with acyl chlorides is one common route for the preparation of ynones. Alternatively, the synthesis of ynones from acyl chloride can be achieved via two-step procedures using Weinreb amides and organolithium or Grignard reagents.15 Another prevalent approach includes the addition of organolithium or Grignard reagents to an aldehyde, which is followed by the oxidation of a secondary alcohol to the corresponding ketone.16-19 Poor functional group tolerance of metal acetylides and the need to purify synthetic intermediates after each step are main deficiencies of the aforementioned methods. Transition-metal-catalyzed carbonylative couplings have recently emerged as an alternative approach for the preparation of ynones.20-22 Unfortunately, in addition to cost and toxicity associated with transition metals, metal-catalyzed carbonylative reactions often require elevated CO pressures and suffer from the presence of an undesired Sonogashira coupling byproduct. Given their utility in organic synthesis as well as the drawbacks associated with traditional synthetic methods, the development of a more straightforward method for the preparation of ynones is appealing.
Potassium organotrifluoroborate salts have recently emerged as versatile reagents in organic synthesis. Advantages including ease of preparation,23 inherent stability, low toxicity, and good functional group tolerance have made organotrifluoroborate salts attractive synthetic reagents.24-27 Organotrifluoroborate salts have been used primarily as a bench-stable equivalent of boronic acids for palladium-catalyzed Suzuki-Miyaura coupling.26 Recently, following a seminal work by Matteson and co-workers,28 Bode, Molander and others have highlighted the utility of organotrifluoroborates as reagents in non-metal catalyzed reactions.29-33 The field of transition-metal-free reactions of trifluoroborates is still in its infancy stage. Given the great potential for use of organotrifluoroborate salts in non-metal catalyzed organic synthesis, we sought to develop a novel method for the preparation of ynones from acyl chlorides and alkynyltrifluoroborate salts.
Tabell 1 illustrerar de steg som vidtas för att optimera betingelserna för reaktionen för fenylacetylen trifluoroborate med bensoylklorid för att bilda motsvarande ynone produkten. Inledningsvis var katalysatorer kända för att omvandla organotrifluoroborates till organodifluoroboranes testade. Olyckligtvis Kiselgel, 35 kiseltetraklorid, 36 och bortrifluorid 31,32 inte främja bildandet av det önskade ynone (tabell 1, posterna 1-3). Användningen av klorerade Lewis-syrakatalysatorer har visat sig vara mer framgångsrika. Ett lågt utbyte av den önskade ynone 1a erhölls i närvaro av en järn (III) klorid-katalysator (tabell 1, post 4). Därefter tillsattes aluminium (III) klorid undersökts som ett resultat av dess väletablerade förmåga att främja oxocarbenium jonbildning i Friedel-Crafts acyleringar. 37-39 Den önskade produkten erhölls i 62% utbyte när ett aluminium (III) klorid-katalysator var employed.
Ytterligare optimering avslöjade att luft och fukt har liten effekt på utbytet av reaktionen (tabell 1, posterna 5-7). Som ett resultat, var efterföljande reaktioner utförs i icke-torkade glasvaror i närvaro av luft. Försök att optimera lösningsmedlet avslöjade att diklormetan (DCM) är särskilt väl lämpad för reaktionen (tabell 1, posterna 8-12). Inkonsekvenser i resultaten av reaktioner katalyserade av aluminium (III) klorid uppmanas utforskandet av alternativa katalysatorer. Kommersiellt tillgängligt aluminium (III) klorid-hexahydrat var fullständigt inaktiv under de reaktionsbetingelser (tabell 1, post 13). Detta är en bra indikator på att bildningen av aluminium (III) klorid-hydrat inhiberar reaktionen. Bortriklorid befanns producera liknande utbyten med bättre konsistens (Tabell 1, post 14).
Vid interaktion av kalium alkynyltrifluoroborate med bortriklorid, är en mer reaktiv organodichloroborane arter bildas. 40 Detta inledande steg är kritiskt för reaktionen med acylkloriden och bildandet av ynone att fortsätta. Eftersom organotrifluoroborate salter är inte lösliga i DCM, sker reaktionen som en heterogen blandning. Efter tillsats av bortriklorid, lösningen sonikerades för att underlätta bildningen av de reaktiva dichloroborane arter genom att öka ytarean hos trifluoroborate saltet tillgängliga för reaktion. Tillämpning av ultraljudvågor till reaktionsblandningen orsakar mekaniska effekter genom generering av kavitationsbubblor. Under sonikering, kollaps av kavitationsbubblor i vätske resultaten i lokaliserade områden av höga temperaturer och tryck. 41 Chockvågor produceras som skapar mikroskopiska turbulens resulterar i en ökning av den kinetiska energin av de fasta trifluoroborate salter. Ökningen i energi av systemet under sonikering promotes fragmentering av den trifluoroborate saltet resulte ökad yta finns att interagera med bortriklorid. Sonikering av reaktionsblandningen före tillsats av acylkloriden utgångsmaterialet säkerställer effektiv bildning av de reaktiva alkynyldichloroborane arter utan behov av fler tvingar villkor eller längre reaktionstider.
Figur 2 illustrerar de resultat som erhölls när fenylacetylen trifluoroborate omsattes med en variation av acylklorider enligt de optimerade reaktionsbetingelserna. Neutral aromatisk (1b, 1c) och alifatiska (1j-l) acylklorider möblera motsvarande ynones i syntetiskt användbara utbyten. Dessa acylklorider bär elektrondonerande grupper (1d-g) ger utmärkt avkastning medan elektrondragande grupper leder till jämförelsevis blygsamma avkastning (1h, 1i, 1m). Interestingly, när elektrondragande grupp är belägen i orto-positionen (1i, 59%), är en betydande utbytesökning observerades i jämförelse med den analoga parasubstituerad acylklorid (1h, 30%). Den steriska interaktionen av substituenten i orto- positionen kan tvinga karbonyl funktionella gruppen ut ur planet, vilket uppväger elektrondragande karaktär av den aromatiska ringen. Det är värt att notera att 4-brombutyrylklorid reagerade till bildning av den önskade produkten 1m i 39% utbyte. Såvitt vi vet är detta det första protokollet för syntes av ynones att tolerera en alkylbromid funktionell grupp. Ibland när acylkloriden utgångsmaterialet är neutral eller elektronfattig, alifatiska föroreningar visas på proton-NMR. Detta kan nödvändiggöra en pentan tvätt i syfte att ytterligare rena produkten. Medan möjligt, är det inte ekonomiskt att utföra pentan tvätta under det första reningssteget sedan pentan är dyrt i jämförelse med hexan. Slutföra sekundära reningen separat mindre skala såsom en pasteurpipett kolonn minskar avsevärt mängden pentan krävs.
Figur 3 illustrerar effekten av identiteten på den alkynyltrifluoroborate salt på utbytet av reaktionen. I allmänhet derivat av fenylacetylen trifluoroborate saltbärande elektrondonerande substituenter på den aromatiska ringen omsätts med aromatiska och alifatiska acylklorider att producera de önskade ynones i goda till utmärkta utbyten (2a-c, 3a-c). Alifatiska alkynyltrifluoroborate salter visat sig vara mindre reaktiva substrat. Modest utbyten har erhållits då hexynyl- och cyclopentylethynyltrifluoroborate salter omsattes med elektronrika bensoyl kloridderivat (4a, 5a).
Sammanfattningsvis, ett nytt förfarande för framställning of ynones från acylklorider och kalium alkynyltrifluoroborate salter har utvecklats. De erhållna för syntes av ynones genom detta förfarande sträcker sig från blygsam till utmärkt beroende på naturen av acylkloriden utbyten och trifluoroborate utgångsmaterial. I allmänhet sådana utgångsmaterial som bär elektrondone substituenter genomgår reaktionen lättare än utgångsmaterial som bär neutrala och elektron återkallande funktionella grupper. Värdet av denna strategi är att man operativa enkelhet och funktionell grupp tolerans av metoden. Denna okomplicerade, enkärlsreaktion förlöper snabbt vid omgivande temperatur i närvaro av bortriklorid utan uteslutande av luft och fukt. Denna bekväm metod kan användas vid framställning av ynones i blygsam till utmärkta utbyten från en mängd olika acylklorider och alkynyltrifluoroborate salter.
The authors have nothing to disclose.
This work was supported by the UOIT start-up fund. We thank Mr. Matthew Baxter (UOIT) for his assistance in the laboratory.
Name of Material/ Equipment | Company | Catalog Number | Comments/Description |
Sonicator | VGT | 1860QT | Ultrasonic cleaner. Similar sonication devices may be used. |
Dichloromethane | Sigma | 270997 | Anhydrous |
Boron trichloride solution | Sigma | 178934 | 1M solution in DCM |
Acyl chloride | Sigma | Various | Acyl chlorides from other suppliers such as Alfa Aesar may be used. Caution – refer to MSDS for safety information. |
Potassium alkynyltrifluoroborate salt | N/A | N/A | Synthesized23 from terminal alkyne |
Ethyl acetate | ACP | E-2000 | ACS grade |
Hexanes | ACP | H-3500 | ACS grade |
Pentane | Sigma | 236705 | Anhydrous |
Magnesium sulfate | Sigma | M7506 | |
Filter paper | Whatman | 1093 126 | Student grade. This speceific variety is not necessary. |
Silica Gel 60 | EMD | 1.11567.9026 | Particle size 0.040-0.063 |